文章编号：1001-8689(2021)01-0001-10专论
后疫情时代抗感染药物的发展
刘昌孝1,2王玉丽1,3伊秀林1,2
(1 天津药物研究院释药技术与药代动力学国家重点实验室，天津 300301；
2 天津滨海食品药品监管科学研究中心，天津 300301；
3 天津大学化工学院天津 300350)
摘要：21世纪已产生三次冠状病毒事件，分别是2003年SARS、2015年MERS和2020年新型冠状病毒暴发性流行而危及世界，疫情形势让我们看到抗感染药物和疫苗研发的重要。本文从全球抗感染药物研发和产业现状入手，看到近年来全球抗感染药物呈现以下特征：虽然抗病毒药物销路猛增，但目前尚无对冠状病毒感染有效药物，疫苗进展可待。而抗生素发展缓慢和细菌耐药形势严峻，世界关注创新抗感染药物的发展。新型冠状病毒防控成为世界问题，结核病防控形势严峻和艾滋病防控任务繁重。我们需要分析新时代带来药物研发的机遇与挑战，做好医药创新研究开发。为此，我们需要构建促进生物医药发展新格局、进行大数据时代药物研发，重视创新研发的科学性，以研发安全有效的新产品来共筑传染性公共卫生体系。
关键词：抗感染药物；创新发展；安全性；有效性；挑战；新型冠状病毒病
中图分类号：R978.1文献标志码：A
Development of anti-infective drugs in post-epidemic era of COVID-19
Liu Chang-xiao1,2, Wang Yu-li1,3 and Yi Xiu-lin1,2
(1 State Key Laboratory of Drug Delivery Technology and Pharmacokinetics, Tianjin Institute of Pharmaceutical Rearch,
Tianjin 300301; 2 Tianjin Binhai Center for Food and Drug Regulatory Science, Tianjin;
3 Institute of Chemical Engineering, Tianjin University, Tianjin 300350)
Abstract There have been three coronavirus incidents in the new century. SARS in 2003, MERS in 2015, and novel coronavirus in 2020 have exploded and threatened the world. The epidemic situation shows us the importance of rearch and development (R&D) of anti-infective drugs and vaccines. In this paper, starting from the current R&D situation of anti-infective drugs in the industry, we can e that in recent years, the global anti-infective drugs have the following characteristics: the
market of antiviral drugs has soared, and there is no effective drug and vaccine to be developed especially for coronavirus infection, while the development of antibiotics is slow and the drug resistance situation is grim. The world pays attention to the innovation and development of new drugs for anti-infective drugs, and the prevention and control of novel coronavirus is a world problem today. The world pays attention to the situation of tuberculosis prevention and control and the arduous task of AIDS prevention and control. We need to analyze the opportunities and challenges of drug R&D. Therefore, it is necessary to construct a new pattern to promote the development of biology and medicine, encourage drug rearch and development in the big-data era, arou attention to the scientific nature of innovation and R&D, and build a public health system against infectious dias with safe and effective new products.
Key words Anti-infective drugs; Innovation and development; Safety; Effectiveness; Challenge; COVID-19
收稿日期：2021-01-01
作者简介：刘昌孝，男，生于1942年，研究员，中国工程院院士，E-mail:********************
2020年是世界不幸的一年，新型冠状病毒在全世界各地暴发，对世界人民的生命和经济造成巨大影响。
中国政府重视疫情防控，“人民至上，生命第一”使得生产生活秩序快速正常。但全球疫情蔓延态势严重，呈现全球化的暴发的特征。截止2020年12月10日，根据世界新冠病毒疫情形势图[1]，全球总确诊数超过7000万人，死亡数超过150万人。
21世纪已产生3次冠状病毒事件：2003年SARS、2015年MERS以及还在危害世界的2020年新型冠状病毒大暴发。3种冠状病毒都有很强的传染性，SARS致死率为10%，MERS接近30%，新冠病毒均值大概在1%~2%。对于此次疫情防控，我国实施"四早”(早发现、早隔离、早确诊、早治疗)和发挥中西结合处置优势，很快控制住疫情蔓延。至今世界极少有特效药物获得批准用于治疗，有效防控的疫苗，有的处于临床试验阶段，有的以“有条件”批准用于预防。正如时代周刊将2020年认为是从未有过的最糟糕的一年。在2020年，随着新冠病毒疾病(COVID-19)疫情蔓延，对有关国家的政治生态、社会经济发展造成明显冲击，在短期内带来的影响不可忽视。新冠肺炎疫情已在全球扩散。世界卫生组织(WHO)总干事谭德赛表示，COVID-19疫情是一场全球性危机，需要全球各国做出积极应对。谭德赛在新闻发布会上说：“该病毒已蔓延到如此多的国家，大流行的威胁已变得非常现实”，需要国际合作共同控制疫情流行。
受新冠肺炎疫情影响，全球经济受到重创，而且COVID-19疫情对全球经济造成的破坏和损失尚未结束。据《经济日报》报道，国际货币基金组织(IMF)2020年4月14日发布的最新世界经济展望报告显示，估计此次疫情在2020—2021年对全球GDP的累计损失达到9万亿美元[2]。2020年新冠疫情开始席
卷全球，疫情改变人们的生活和交往方式，仿佛停止键在按下与启动之间交替，伴随世界人民的生活，成为一种常态。然而即使面对疫情，中国积极抗疫同时并没有减缓发展的脚步，继续彰显大国与强国的实力，GDP引领亚洲、出口逆势增长、国内外资企业持续加大投资。
本文将就后疫情时代的抗感染药物的发展问题予以讨论。2020年12月9日，WHO发布了《2019年全球卫生估计报告》，从中可以看到抗感染药物的需求并未解决。因此，在此讨论一些读者关注的抗感染药物发展现状和机遇与挑战问题。
1 传染性疾病仍然是低收入和中等收入国家的一大挑战
早在2003年SARS暴发之前，2002年WHO就曾发布过“全球十大健康威胁”，包括体重不足、不安全性行为、高血压、烟瘾、酗酒等不健康的行为习惯和方式占据了主要地位。时隔17年的现在，WHO再次公布了2019年全球十大健康威胁是流感、细菌耐药、埃博拉、登革热、艾滋病、疫苗等，和感染密切相关的多种疾病和行为，以绝对优势占据了前10位中的6个。与2002年相比，变化可谓“天翻地覆”，彻底颠覆和逆转了大家对以往健康威胁的认知。面对艾滋病病毒感染的现实，世界卫生组织将与各国合作，以使更多的艾滋病病毒感染者了解自己的状况并接受治疗。2018年12月宣布新的防控指南，由世卫组织和国际劳工组织支持各公司和组织在工作场所进行艾滋病毒防控行动。
2020年12月9日WHO发布《2019年全球卫生估计报告》，公布2000—2019年全球十大死因。虽然全
球传染病死亡总人数下降，但传染性疾病仍然是低收入和中等收入国家的一大挑战[3]。
(1) 2019年，肺炎和其他下呼吸道感染是最致命的传染病，为第4大死因。与2000年相比其感染造成的死亡人数减少了近50万。这与全球传染病死亡百分比普遍下降趋势相一致。
(2)艾滋病是2000年第8大死因，到2019年，降至第19位。这是过去20年来对其预防、检测和治疗的结果。现在艾滋病还是非洲第四大死因之一，其死亡人数下降了一半以上，从2000年死亡人数100多万人降至2019年的43.5万人。
(3)结核病(TB)已不是全球前10大死因。从2000年第7位降到2019年的第13位，全球死亡人数减少了30%。但在非洲和东南亚区域还处在十大死因之列(非洲第8大死因、东南亚区域第5大死因)。dale
(4)新数据显示，传染病仍然是低收入国家的严重疾病，例如疟疾(第6位)、结核病(第8位)和艾滋病(第9位)。WHO多份报告显示，近年来艾滋病、结核病和疟疾等传染病防治总体进展缓慢。
2 全球抗感染药物研发产业现状
2.1抗生素
根据全球抗感染药物(/)市场现状分析，全球抗感染药物销售额约占药品总销
售额15%左右，占全球药品销售额第二位。其中，抗生素的市场份额最大；抗病毒药第二位；抗真菌药第三位；之后则为疫苗和抗原生动物药等[4]。
近年来抗感染药物的全球市场呈以下5个特征：
(1)抗病毒药物销路大增；(2)抗耐药菌株抗生素市场有发展前景(特别是β-内酰胺酶抑制剂)；(3)抗真菌药物市场稳步发展；(4)近几年喹诺酮类和大环内酯类抗生素的销售额在上升，四环素和氨基糖苷类抗生素逐渐下降；(5)近年来，一些新产品或新产品配方不断进入市场，已对多重耐药性病原体感染治疗有效，值得重视[4]。这些市场特点也反应了治疗需求的变化。2.2抗病毒药物
gaterpillar现有抗病毒药物以治疗艾滋病和病毒性肝炎为主。根据病毒mRNA生成机制的不同，常用治疗艾滋病、病毒性肝炎、流感、疱疹等4类药物。COVID-19疫情对全球生活与社会运转产生重大影响。少数抗病毒药物(如瑞德西韦)对此病毒感染有一定疗效。而我国采用中药和中西结合疗法更具特点，并为世界公认。
近30年，抗病毒药物取得了多项重大突破性进展，特别是在对抗慢性病毒感染上，深刻地改变了广大患者的生活方式。近30年获批的抗病毒药物中，艾滋病药物数量最多，其次是丙型肝炎病毒(HCV)和乙型肝炎病毒(HBV)药物，另外还有治疗流感和巨细胞病毒(CMV)的药物获批(表1)治疗流感和呼吸道合胞病毒(RSV)等呼吸道感染疾病的相对较少，HCV已经有良好的治愈方案，在研药物数量已大幅降
负责英文
低。
表1近30年(1987—2017)研发的抗病毒新药Tab. 1 Antiviral drugs developed in recent 30 years (1987—2017)药物类型新药数目所占比例/%
艾滋病HIV4349
丙型肝炎HCV1719
CMV，HSV89
乙型肝炎HBV1112
英语四级时间安排流感Influenza45
其他56
近30年，抗病毒治疗药物有两个以上药物的组合物(复方)上市品种呈现两个高峰期，第一次是1996—1997年艾滋病鸡尾酒疗法药物的大量获批，第二次是2011—2017年治愈HCV的系列药物的获批。获批的药物中，小分子药物占绝对主导地位(90%)。用于治疗艾滋病、乙型和丙型肝炎的药物占90%，治疗急性病毒感染的药物仅5个(4个抗流感药物，1个抗RSV药物[5]。
2.3在研发抗病毒药物和免疫治疗产品情况
抗病毒药物的基础科研对其研发至关重要。基础科研为抗病毒药物研发提供了理论基础和创新药研发的动力。X射线晶体衍射对病毒蛋白结构的解析，为基于结构的药物靶点的发现提供了大量有价值的证据。HIV整合酶结合子的晶体结构研究引导了新型变构抑制剂的发现。HCV体外复制系统的开发也充分反映了基础研究的重要性，在HCV被分离和鉴定后的数十年间一直没能成功建立HCV体外复制系统，不适于筛选新药，其发展缓慢。直到发现JFH1病毒株，成功使HCV能在体外正常复制，形成为药物筛选和系统研究的研究平台。随着病毒学和免疫学以及细胞信号通路研究的不断深入研究，大量相关的靶点被发现，为新药开发奠定了基础。衣壳抑制剂是在研HBV药物的主要类别之一，衣壳抑制剂能加速HBV核衣壳蛋白的组装，导致无基因组空衣壳的产生，并降低cccDNA的量。目前有10个该类药物在进行临床试验。我国研发抑制cccDNA的新药Y101也处于临床II期之中。目前处于在研发的产品见表2。
表2在研发的抗新冠病毒等6类病毒的药物品种
Tab. 2 The investigated drugs against 6 kinds of virus
儿童英语迈格森抗病毒类型数目占比%
抗乙肝病毒HBV靶向药物2516
翻译
免疫治疗药物3020
抑制cccDNA 107
抗丙肝病毒HCV53
抗艾滋病毒HIV1611
伊波拉病毒(Ebola)21
流感及呼吸道病毒149
新冠病毒SARS-Cov25133
总计148100
抗新冠病毒药物和疫苗研发更是全世界关注的热点，截至2020年12月，全球在研疫苗共有214个。其中51个已进入临床研究(中国14个)，进入Ⅲ期临床的有14个(中国6个，其中4个为灭活疫苗)。由于灭活疫苗与天然病毒结构最接近，应用以后产生较强免疫应答效应、安全性高的优势。具有生物学稳定性，方便在2~8℃冷链运输。
failed是什么意思
3 药物新组合物研究
3.1抗病毒药物组合治疗研究
自1997年第一个联用药物获批以来，联用药物获批的比例越来越高，组合物研究(鸡尾酒疗法)也是提高疗效和降低或延缓耐药性的有力措施。联合疗法占比越来越高，现有药物的联用组合已成为抗病毒药物临床创新的重要方式。有利于调整药物的给药频次、增加患者用药依从性。通过延长药物半衰期，改变制
剂和降低副作用等。
新型抗病毒疗法逐渐兴起。除了传统的聚合酶和蛋白酶抑制剂，核酸药物，细胞进入抑制剂，核衣壳抑制剂和靶向宿主细胞的药物也越来越多地出现在各大制药企业的研发管线中。通过不同机制的药物共同抵抗病毒，将更容易达到清除病毒感染的终极目标。
Dovato[9](多替拉韦/拉米夫定片)是葛兰素史克开发的一种艾滋病鸡尾酒疗法，已于2019年在美国和欧盟获批上市。2015年在中国获批联合其它抗逆转录病毒药物治疗人类HIV感染的成人和年满12岁的儿童患者。该药在美国获批的适应症为无逆转录病毒治疗史且对Dovato中任一组分均无已知耐药性的HIV-1成人感染者，这是FDA批准的首个完整的一日一次一片的方案。多拉韦林片(doravirine[10])是由默沙东(MSD)公司开发的一种每日一次的口服创新非核苷逆转录酶抑制剂。
依非韦伦(efavirenz[11])与拉米夫定(lamivudine)/替诺福韦(tenofovir disoproxil fumarate)组合物片是迈兰制药公司开发的一种三联组合疗法品种，主要用于艾滋病的治疗，美国FDA已批准该三联组合疗法的两个治疗方案获批上市，一为SymfiLo[12](依非韦伦/拉米夫定/富马酸替诺福韦二吡呋酯分别为400，300和300mg)的片剂，获批治疗体重至少35kg的成人和儿童HIV-1感染者；另一为每日一次单片剂方案Symfi[13](依非韦伦片，含拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯各300mg)，用于治疗体重至少40kg的成人和儿童HIV-1感染者。
3.2抗生素组合治疗研究
medium是什么意思甲苯磺酸奥玛环素(Nuzyra[14]，omadacycline)是一种新型四环素，其设计旨在克服四环素耐药性，并具有广谱抗菌活性，包括革兰阳性菌、革兰阴性菌、非典型病原体和多种耐药菌株。该药最初由再鼎医药的合作伙伴Paratek Pharmaceuticals进行开发，于2017年获得了该药在大中华地区(包括中国大陆、香港、澳门及台湾)的独家开发和商业推广许可。Nuzyra于2019年2月在美国上市，作为每日一次的口服和静脉注射抗生素用于治疗罹患社区获得性细菌性肺炎及急性细菌性皮肤和皮肤结构感染的成人。
3.3噬菌体与传统的抗生素组合物
大部份试验结果表明应用噬菌体的方法克服了单个噬菌体抗菌谱窄的缺点，并减少了耐药性的发生，
具有良好的应用价值。多年来由于传统抗生素的大量使用，近年来细菌耐药性已成为全球性的公共卫生问题。噬菌体(bacteriophage)是一类以细菌为寄主的病毒，在大多数的原核生物中都可以发现噬菌体的存在，目前已有近2900种/株噬菌体可通过电镜观察到，其中大肠埃希菌是最深入研究的一种寄主。噬菌体与传统的抗生素治疗方案相比，在临床治疗上具有更多潜在的优势与价值。
美国FDA的“两次批准”事件标志了世界最大医药市场开放噬菌体监管途径。基于噬菌体药物的特殊性和安全性。2017年FDA关于噬菌体疗法的研讨会的记录中提到，将考虑把噬菌体药物纳入类似于疫苗的监管方式，无需重新进行临床试验及申报。因此，噬菌体将比传统抗生素更具优势。FDA 多次提供了申请的绿色通道。
欧洲EMA鼓励鼓励药物开发，于2016年就监管制定硏发框架，支持进行的噬菌体试验和研究。由于宿主特异性是噬菌体治疗的优势，因此单一噬菌体的临床应用在很大程度上受到了限制。噬菌体具有与抗生素截然不同的杀菌机制，治疗范围较广，如用于系统性感染、皮肤感染和胃肠道感染等领域。抗生素与噬菌体的联合使用可产生协同作用，并降低耐药菌的存活率[15]。
4 关注创新新药发展
如何应聘4.1新型冠状病毒防控是当今世界问题
我国疫苗研发部门，根据各自优势，先后部署了灭活疫苗、重组蛋白疫苗、腺病毒载体疫苗、减毒流感病毒载体疫苗和核酸疫苗5条技术路线进行开发研究，组织团队联合攻关。在疫苗研发过程中，我国科技工作者始终坚持以人民为中心，始终坚持遵循科学规律，以安全第一位研发有效和可及的疫苗；始终坚持构建人类命运共同体，与阿联酋、巴西等16个国家合作，开展国际多中心Ⅲ期临床研究；始终坚持多方联动，产学研结合进行联合攻关，保证安全的前提下，加快疫苗研发进程。
2020年12月31日国家药监局发布消息对中国生物北京生物制品研究所新冠灭活疫苗有条件批准上市。该疫苗的保护率已经达到WHO和我国有关标准，后续还需要对其保护持久性需要继续观察。
2020年美国FDA已经批准上市的抗新冠病毒新药(含疫苗)品种(表3)。这些基本属于有条件批准的产品。因此，根据现有药物研究进展，坚持安全性放在第一位，坚持遵循科学发展规律，坚持安全、有效和可及的原则，开发新药和疫苗的任务相当艰巨。
表3 2020年世界已经批准上市的抗新冠病毒新药Tab. 3 The approved marketed new drugs for anti-COVID-19 in
the world in 2020
药物名称批准日期批准类型制造公司瑞德西韦2020-05-01紧急(EUA)批准吉利德
瑞德西韦2020-10-22正式批准吉利德
Bamlanivimab2020-11-09紧急(EUA)批准礼来
BaRICITINIB+瑞德
西韦
2020-11-19紧急(EUA)批准吉利德-礼来REGN-Cov22020-11-21紧急(EUA)批准再生元
BNT162b22020-12-11紧急(EUA)批准辉瑞-BioNtech mRNA-12732020-12-18紧急(EUA)批准Moderna
4.2世界艾滋病防控任务繁重
世界艾滋病日是WHO于1988年1月设立的世界节日，时间为每年的12月1日，号召世界各国和国际组织在这一天举办相关活动，宣传和普及预防艾滋病的知识，提高人们对艾滋病的认识。在今年第33个“世界艾滋病日”，中国的主题是“携手防疫抗艾、共担健康责任”。近年来，新型抗艾滋病药物不断出现，治疗方案不断优化，此传染病已经由一种致死性疾病变为有效可控的慢性病。
HIV是一种逆转录病毒，其基因组具有高复制、高变异和高重组性等特点，但是容易产生耐药性。当
前还有人在研发、试验阶段的新型抗HIV药物。其长效口服制剂、中和抗体和长效注射制剂，向着新型、高效、低毒、服用方便、低耐药的方向发展。治疗艾滋病患者最有效的办法是终身进行高效抗逆转录病毒疗法(HAART)，俗称的“鸡尾酒疗法”，同时用3种或3种以上药物的鸡尾酒疗法，在一定程度上减少耐药性，降低艾滋病的病死率。越早开始HAART，不仅有助于改善患者身体状况，而且能更早抑制病毒的复制，降低HIV传播的风险。感染者传播HIV的风险大大降低，也能降低性行为造成HIV传播的可能性。
“鸡尾酒疗法”被提出后，众多药物的出现也为HAART奠定了基础。HAART治疗方案中通常包括两种骨干药物和第三种药物来制定方案时，需要考虑药物的不良反应、相互作用和可及性，考虑患者的用药经过、病毒载量、经济能力和服药负担，病毒的耐药性等5个因素。
核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)是应用最早、最常用的一类药物，能够竞争性地与逆转录酶结合，阻止HIV双链DNA合成而抑制病毒增殖。但NRTI 类药物的不良反应较大，单独使用易产生耐药性。目前，丙酚替诺福韦(TAF)正逐渐代替替诺福韦酯(TDF)，成为骨干药物。这类药物能够直接结合逆转录酶活性位点。其半衰期较长吸收好，对耐药的HIV 毒株具有杀伤作用。
蛋白酶抑制剂(PI)类药物能够阻断HIV蛋白酶与底物结合，阻碍病毒装配所需的酶和蛋白质合成，阻止病毒增殖。此类药物容易造成脂肪代谢紊乱且价格较高，但是其耐药阈值较高，半衰期较长。目前克
立芝(洛匹那韦/利托那韦)在我国作为二线抗病毒药物使用。值得注意乙型肝炎及丙型肝炎患者应慎用此类药物，否则可能会出现严重的肝脏损害。
2018年西安杨森制药有限公司发布的新药(恩临和普泽力)。这两款药物要与其他抗HIV药物联合使用，用于治疗成年1型人类免疫缺陷病毒(HIV-1)感染。其中，恩临(25mg)是世界上体积最小的抗逆转录病毒药物，并具有疗效确切、安全性与耐受性良好的特点，成为唯一进入此次医保目录的非核苷类反转录酶抑制剂。普泽力是由HIV蛋白酶抑制剂达芦那韦和考比司他固定剂量组成(800mg:150mg)。成为在中国首批的蛋白酶抑制剂，而且能降低耐药发生风险。就抗艾滋病药物研究开发而言，当前的策略和未来发展的趋势，认为存在多种挑战[16-17]。
hunger game
重视基础研究：由于HIV的潜伏感染细胞静息记忆CD4+ T细胞)所构成的潜伏储库(Rervoir)的存在。处于潜伏状态的病毒多以原病毒cDNA的形式整合至宿主基因组中，难以受到病毒攻击所致的病变效应，也难以产生高效抗逆转录病毒治疗药物的作用。因此，认识激活潜伏感染的细胞储存库并联合高效抗逆转录病毒治疗药物进行杀灭是根治艾滋病极具挑战的关键。为此，建立HIV潜伏感染细胞与动物模型，用于各种药物或激活剂的筛选和检测是需要解决基础研究的难题。
耐药研究：由于HIV病毒遗传异质性和基因组的高度变异性，而极易产生药物耐药性，使临床应用受到限制。“鸡尾酒疗法”在一定程度上能增强持续抑制病毒复制的作用、缓解药物耐药性的产生。但是
复杂的药物体内过程和药物相互作用，还会由此带来的毒副作用与并发症。迫使需要研究者致力开发新型、高效、抗耐药性的艾滋病毒抑制剂，需要不断发现并确证药物设计新靶点，需要不断拓展抗艾滋病[17]。
药物设计新思路：以活性分子为先导化合物的开发，应该注意：(1)运用多靶点药物设计、双底物配体、抗体募集型分子设计技术、发现HIV抑制剂的
