变态反应性支气管肺曲菌病的发病机制和诊治研究进展
黄阳
变态反应性支气符肺曲菌病（ＡＢＰＡ）是由熏烟色曲菌（Ａｆ）在特应征个体中引起的呼吸道变态反应性疾病，以发作性喘息为主要症状，伴发热、咳嗽、呼吸困难，痰中常含有棕褐色痰栓，且该病原为肺部少见。近年来，随着人们健康意识的增强及医疗技术水平的提高等原因，本病逐渐为大家所认识，其发率也有增高趋势。现将近年来关于ＡＢＰＡ的发病机制及其诊治研究进展作一综述。。
１病因与发病机制
１．１遗传凶素对本病的易感性危险因子包括特应征和特定的主要组织相容性复合物（ＭＣＨ）限制性等位基因，目前ＭＨＣ—１１限制性ＣＤ。吼：克隆已自ＡＢＰＡ患者中获得。业已证实，ＣＤ４Ｃｒｈ：细胞在ＡＢＰＡ的发病机制中具有关键性作用，而ＨＬＡ和Ｔ细胞受体则是影响这砦反应特异性的相关基因。ＨＬＡ—ＤＲ２／５与ＡＢＰＡ的易感性之间有密切的联系，ＨＩ．Ａ—ＤＱ基因则可发挥保护作用。Ｃｈａｎｈａｎ等曾研究发现，抗原性细胞ｖＢ。，基凶在ＡＢＰＡ的易感中起着重要作用，而Ｔ细胞ＶＢ，基因在抵抗ＡＢＰＡ中发挥作用。Ｓｘｅｎａ等…最近研究发现，ＳＰ—Ａ２胶原区内的多态性ＳＰ—Ａ２Ｇ１６４９Ｃ和ＳＰ—Ａ２Ａ１６６０Ｇ可能为ＡＢＰＡ的易患基因，同时也可作为反映本病病情严重程度的临床指标。
１．２免疫因素ＡＢＰＡ的发病机制可能涉及体液免疫、细胞免疫等多方面。当大量Ａｆ孢子被机体一次性吸入后，可粘附于气道内过多的黏液中，通过形成菌丝体ｍ芽繁殖，并不断产生曲菌毒素和Ａｆ抗原。前者可抑制肺内吞噬细胞的活性，阻止其对Ａｆ的吞噬，并可使纤毛清除功能减弱，使Ａｆ得以在呼吸道内长期定植；而后者则可在对Ａｆ敏感的机体中引发强烈的多克降抗体反应，同ｆｌ寸Ｔ淋巴细胞与Ａｆ抗原接触后被激活，可增强对ＩＬ一４、ＩＬ一５等基凶表达，ＩＬ一４可增加Ｂ淋巴细胞对ＩｇＥ的合成，而ＩＬ一５则町促进嗜酸细胞的分化，共同引起ｍ
作者单位：３２５００５温州市第二人民医院呼吸内科清总ＩｇＥ、Ａｆ特异性抗体（ＩｇＥ—Ａｆ、ＩｇＧ—Ａｆ、ｌｇＡ—Ａｆ）的浓度升高和局部嗜酸细胞、单核细胞的大量浸润，从Ｉ而导致气道壁及周吲肺组织发生炎症反应，并出现支气管痉挛、支气管上皮细胞及腺体分泌增多，与大量繁殖的Ａｆ形成黏液栓，局部肺不张和支气管扩张，继而引发喘息、大量咳痰、痰栓等临床表现。另外，嗜酸细胞在肺组织长期浸润还可产生多种致纤维化的细胞因子，如转移牛长因子Ｂ（ＴＧＦ—ｐ）、血小板衍生因子（ＰＤＧＦ）等，从而最终形成肺间质纤维化Ｉ刎。
１．３获得性因素曲菌存在于室内空气和尘埃中，曲霉菌是引起ＡＢＰＡ的主要病原菌，尤以烟曲霉最为多见，此外还有黄曲霉、黑曲霉、构巢曲霉等；其他真菌如白色念珠菌、青霉菌、弯孢菌、长蠕孢菌等也可以引起ＡＢＰＡ；另外，在特殊环境下与病原体频繁接触尚可诱发曲霉菌感染，冈此被称之为变应性支气管肺真菌病【４】。本病在日本是冈广泛应用于豆酱、酱油和洒类生产中的酵母菌中
的稻曲菌引起的，而在美国则好发于农民，属于职业性变应性疾病范畴１５ｔ。本病易感冈素有营养不良；使用激素、细胞毒制剂、长期使用广谱抗生素；特殊情况下与病原菌的频繁接触等。
２诊断标准
ＡＢＰＡ的主要诊断标准为：（１）哮喘；（２）中心性支气管扩张；（３）皮试曲菌抗原呈阳性速发反应；（４）血清总ｌｇＥ升高（＞１０００ｎｇ／Ｌ）；（５）现在或既往存在肺浸润；（６）外周嗜酸阵粒细胞增多；（７）血清有抗曲菌抗原的沉淀抗体。本病的次要诊断标准为：（１）痰中有烟曲菌；（２）有排棕色痰栓的病史；（３）皮试曲菌抗原呈迟发反应。
３治疗研究进展
３．１治疗目的控制急性发作的症状，抑制机体对舭抗原的变态反应，尽量清除气道内寄殖的Ａｆ，防止支气管及肺组织出现不可逆的损害。ＡＢＰＡ临床上可分为５期（详见表１），同时目前推荐将ＡＢＰＡ分为两种类型，即血清ｌｇＥ增高型和中心支气管扩张型，不伴中心型支
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北京雅思家教气管扩张的ＡＢＰＡ可能为疾病的早期或侵袭性较弱的～种形式瓯１０ｌ。另外近年来多项研究发现，ＡＢＰＡ的治疗目的和方案与患者的分期和分型相关。
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表１ＡＢＰＡ的临床分期
坌塑堕叠墅堡里塑壁：皇璺堕堕Ｉ乒！！！堕
Ｉ（急件期）上叶或中叶浸润
１１（缓解期）无浸润，患者停用激素时间＞６个月Ⅲ（恶化期）上叶或巾叶
ＩＶ（激素依赖哮喘期）常无浸润，但可有间歇惟肺浸润Ｖ（终末期）肺纤维化，肺大疱．或空洞形成
急剧升高升高或正常急剧升高升高或正常可正常
３．２治疗方法
３．２．１糖皮质激素目前本病的主要治疗药物为糖皮质激素。对于有肺浸润的Ｉ期和Ｉｌｌ期患者对糖皮质激素有效，对于发作期患者需予强的松片（０．５ｒｎ－ｇ／ｋｇ／ａ）１：１服２周（有时需更长的疗程方町完全消除肺部浸润影），后可改为同样剂量隔日口服，持续３个月，此后强的松片逐渐减量至停药，减避过程应至少在３个月以上；ＩＩ期患者经治疗后病情町稳定数月至数年，但期间常会复发，此时需予短程糖皮质激素疗法；ＩＶ期患者需长期应用中等剂量的糖皮质激素隔日疗
法控制哮喘；Ｖ期患者的肺浸润町能与铜绿假单孢菌或金黄色葡萄球菌肺炎有关，对糖皮质激素疗效较差闭，本期的治疗原则应为控制感染与对症支持。因此，早期诊断对于避免病情进入Ｖ期至关重要。另外曾有研究发现，吸人中至大剂量糖皮质激素在治疗ＡＢＰＡ中可能具有一定疗效，但尚需经大规模临床研究证实１２１。
３．２．２抗真菌药近年来多项研究发现，伊曲康唑作为一种新型高度脂溶性的口服抗真菌药物，在体内、外对曲霉菌均有显著的杀菌作用，而相对于其他抗真菌药物，其毒副作用较低；在ＡＢＰＡ患者中应用伊曲康唑６个月以上多可起到减少口服糖皮质激素用量、降低血清总ＩｇＥ水平继而改善肺功能的疗效，且治疗期间患者肺功能町显著改善，血液嗜酸Ｉ生粒细胞、血清抗烟曲菌凝集素抗体显著降低，同时尚未引起各种临床不良反应和肝功能异常，但Ａｆ＿ＩｇＥ水平则无明显改变ｍ＇９．１，１。三唑类新抗真菌药物伏立康唑主要用于侵袭性肺曲霉病的治疗，而目前在ＡＢＰＡ的治疗中则研究较少，但与伊曲康哗相比，伏立康畔口服治疗具有更高的生物利用度，且其吸收程度不受胃酸影响，Ｈｉｌｌｉａｒｄ等研究结果提示，伏立康唑可作为ＡＢＰＡ的另一种治疗选择，特别在患者无法继续接受口服激素治疗的情况下（如长期使用激素的副作用使患者不愿继续Ｖｌ服激素治疗），但鉴于现相关研究报道尚较少，伏立康唑作为二线抗真菌药在ＡＢＰＡ治疗中的疗效与安全眭等尚需经进一步临床验证冈。３．２．３红霉素曾有文献报道，１例拒绝使用激素的日本ＡＢＰＡ妇女，病情急性恶化时经红霉素治疗后症状缓解，后在继续使用红霉素基础上口服伊曲康唑，共１６个月，痰培养转阴，且随访７年无复发【９ｌ。
３．２．４一般治疗支气管扩张剂、祛痰剂、抗变态反应类药物和其它口服或吸入型药物及体位引流对清除支气管分泌物也有效；另外，支气管灌洗治疗可清除痰栓。３．２．５免疫治疗因曲霉抗原的种类繁多，且尚有其它抗原可参与ＡＢＰＡ的发病，导致传统的注射过敏原启动主动免疫的脱敏治疗方法在ＡＢＰＡ的应用中受到限制。目前在ＡＢＰＡ的动物模型研究中发现，免疫治疗可使患者的Ｔｈ２型免疫应答转向Ｔｈｌ型，继而阻止ＡＢＰＡ的发生，这种转向主要通过以下途径：应用免疫激活的序列（ＣｐＧ—ＯＤＮ）可直接激活与Ｔｈｌ型免疫相关的抗原递呈细胞，降低外周血及肺部嗜酸性粒细胞浸润，减轻肺部炎症；筛选抗原的特异性表位，加以改造形成修饰的肽配体，并与Ｔ细胞结合诱导Ｔｈｌ刊免疫；注射抗原质粒ＤＮＡ为基础的疫苗等。然而，上述研究结果仅在动物模型中得到了证明，进入人体研究尚早ｉ１，３１。
４观察指标
血清总ＩｇＥ水平、胸部ｘ线和肺功能检查为监测ＡＢＰＡ病情变化的３项重要指标。（１）血清总ｌｇＥ水平通常在接受糖皮质激素治疗后下降，在ＡＢＰＡ缓解期仍可高于正常，ｆ日在复发前或复发时则明显升高，凶此规律监测血清总ＩｇＥ水平，可使临床医生了解不同患者特异的血清总ＩｇＥ底线水平，从而相应调整糖皮质激素用量，且治疗开始时每月复查ＩｆｆＬ清总ＩｇＥｌ次，通常血清总ＩｇＥ水平在治疗２个月后至少下降３５％，在治疗６个月后可达平台期（血清总ＩｇＥ明显升高多提示疾病复发，即使无症状也应加用口服糖皮质激素），如连续观察２年，无复发证据时可改为
golden time每２个月复查１次Ｉ２１。（２）定期行胸部ｘ线检查：在影像学检查证实肺部浸润影已被清除后，需每３个月复查ｘ线胸片１次，随诊２年后可改为每６个月复查１次，后继续随诊２年，若无复发，则可改为每年复合１次。（３）当病变进入终末期时，ＡＢＰＡ患者已存在不可逆的通气和弥散功能障碍，因此需每年复查肺功能１次，对于预测ＡＢＰＡ病变是否向终末期进展有重要意义。
５预防
曲霉广泛分布于自然界，存在于有机坏死物、发霉
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（收稿日期：２００８－１２－２９）
（本文编辑：欧阳卿）
（上接第１７８１页）
的谷物、酿造食品、水、土壤、衣服、空气、动物皮毛中，尽可能脱离过敏原，避免接触曲霉污染的环境；若不能脱离，则呵采取各种防护措施如通风、防尘、戴防护口罩等，以减少直接接触。
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（收稿Ｅｌ期：２００８—０６—２０）
（本文编辑：李航）
（上接第１７８４页）ｒｅｄｕｃｅｓｕｒｉｎａｒｙｐｏｄｏｃｙｔｅｅｘｃｒｅｔｉｏｎｉｎｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｐａｔｉｅｎｔｓｔｈｅｕｎｉｎｅｐｈｒｅｃｌｏｍｉｓｅｄ—ｄｅｓ
英语译中文ｏｘｙｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｎｅｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅｒａｔｗｉｔｈｍｉｃｒｏａｌｂｕｍｉｎｕｒＩａ［Ｊ】．Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２００１，５０：１１９３—１１９６．【Ｊ】．ＶｉｒｃｈｏｗｓＡｒｃｈ，１９９４．４２５：１８１—１９３．【２５】ＨａｒａＭ。ＹａｎａｇｉｈａｒａＴ，ＴａｋａｄａＴ，ｅｔａ１．Ｐｏｄｏｃａｌｙｘｉｎｏｎｔｈｅ［２１ＪＫｒｉｚＷ，ＨａｈｎｅｌＢ，ＲｏｓｅｎｅｒＳ．ｅｔａ１．Ｌｏｎｇ—ｔｅｒｍｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｇｌｏｍｅｒｕｌａｒｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓｉｓｐｒｅｓｅｒｖｅｄｗｅｌｌｉｎｖａｒｉｏｕｓｒａｔｓｗｉｔｈＦＧＦ一２ｒｅｓｕｌｔｓｉｎｆｏｃａｌｓｅｇｍｅｎｔａｌｇＩｏｍｅｒｕｌｏｓｃＩｅｒｏｓ．ｓｇｌｏｍｅｒｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅｓ［Ｊ］．Ｎｅｐｈｒｏｎ．１９９４，６７：１２３—１２４．home for the holidays
【Ｊ】．ＫｉｄｎｅｙＩｎｔ，１９９５，４８：１４３５—１４５０．【２６】ＬｅｍｌｅｙＫＶ。ＬａｆａｙｅｔｔｅＲＡ．ＳａｆａｉＭ，ｅｔａ１．Ｐｏｄｏｃｙｔｏｐｅｎｉａａｎｄ［２２】ＨａｒａＭ，ｙａｎａｇｉｈａｒａＴ，ＫｉｈａｒａＩ．ＵｒｉｎａｒｙｐｏｄｏｃｙｔｅｓｉｎｐｒｉｍａｒｙｄｉｓｅａｓｅｓｅｖｅｒｉｔｙｉｎＩｇＡｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ【Ｊ】ＫｉｄｎｅｙＩｎｔ，２００２，６１：ｆｏｃａｌｓｅｇｍｅｎｔａｌｇｌｏｍｅｒｕｌｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ【Ｊ】．Ｎｅｐｈｒｏｎ．２００１。８９：１４７５—１４８５．
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１．Ｐｏｄｏｃｙｔｅｉｎｊｕｒｙｐｒｅｄｉｃｔｓ【２３】ＮａｋａｍｕｒａＴ，ＵｓｈｉｙａｍａＣ．ＳｕｚｕｋｉＳ．ｅｔａ１．Ｔｈｅｕｒｉｎａｒｙｐｒｏｇｎｏｓｉｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｉｇａｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙｕｓｉｎｇａｓｍａｌｌｐｏｄｏｃｙｔｅａｓａｍａｒｋｅｒｆｏｒｔｈｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆａｍｏｕｎｔｏｆｒｅｎａｌｂｉｏｐｓｙｔｉｓｓｕｅ［Ｊ】．ＫｉｄｎｅｙＢｌｏｏｄＰｒｅｓｓＲｅｓ，ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃｆｏｃａｌｇＩＯｍｅｒｕＩｏｓｃｌｅｒＯｓｉｓａｎｄｍｉｎｉｍａ｜＿ｃｈａｎｇｅ２００１．２４：９９—１０４．
ｎｅｐｈｒｏｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ［Ｊ］．ＡｍＪＮｅｐｈｒｏｌ，２０００．２０：１７５—１７９．（收稿日期：２００８－１０—２０）ｆ２４］ＮａｋａｒｎｕｒａＴ，ＵｓｈｉｙａｍａＣ，ＯｓａｄａＳ．ｅｔａ１．Ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ（本文编辑：李航）
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