第八讲 再生障碍性贫血的诊断与治疗
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再生障碍性贫血（aplastic anemia，AA）简称再障，系以外周血全血细胞减少和骨髓低增生为特征的免疫介导的骨髓造血衰竭综合征。其年发病率在我国为0.74/10万人口，可发生于各年龄组，老年人发病率较高，男、女发病率无明显差异。AA分为先天性和获得性两大类，以获得性AA居大多数，先天性AA甚罕见。按临床表现分型，又可分为重型再障（SAA）和非重型再障（NSAA）。目前认为T淋巴细胞异常活化、功能亢进造成骨髓损伤、造血细胞凋亡和造血功能衰竭在原发性获得性AA发病机制中占主要地位，新近研究显示遗传背景在AA发病及进展中也可能发挥一定作用，如端粒酶基因突变，也有部分病例发现体细胞突变。
1 AA 的诊断
1.1 AA的临床表现
法律英语（一）重型再生障碍性贫血 起病急，进展迅速，病情重。病初贫血常不明显，但随着病初发展呈进行性进展。常以出血和感染/发热为首起和主要表现。一般无肝、脾、淋巴结肿大。 大多数病人有发热，系感染所致，以呼吸道感染最常见。几乎具有出血倾向，主要表现为消
man in the mirror 歌词化道出血、血尿、眼底出血和颅内出血。感染和出血互为因果，病情日益恶化。
（二）重型再生障碍性贫血 起病和进展较缓慢，病情较重型轻。以贫血为首起和主要表现；感染相对易控制；出血倾向较轻，多限于皮肤粘膜。
1.2 AA的实验室检查
血常规检查示全血细胞减少，网织红细胞比例＜l％，淋巴细胞比例增高。至少符合以下三项中两项：Hb＜100g/L；Plt＜50×109/L；中性粒细胞（ANC）＜1.5×109/L。
多部位骨髓穿刺：至少包括两处髂骨，必要时做胸骨。提示增生减低或重度减低；小粒空虚，非造血细胞（淋巴细胞、网状细胞、浆细胞、肥大细胞等）比例增高；巨核细胞明显减少或缺如；红系、粒系细胞均明显减少。
骨髓活检：至少取2cm骨髓组织（髂骨）标本用以评估骨髓增生程度、各系细胞比例、造血组织分布情况，以及是否存在骨髓浸润、骨髓纤维化等。全切片增生减低，造血组织减少，脂肪组织和（或）非造血细胞增多，网硬蛋白不增加，无异常细胞。
除外检查：必须除外先天性和其他获得性、继发性BMF。
1.3 AA的诊断标准
（一）重型AA诊断标准（Camitta 标准）
alphabetically骨髓细胞增生程度＜正常的25％；如≥正常的25％但＜50％，则残存的造血细胞应＜30％。血常规：需具备下列三项中的两项：ANC＜0.5×109/L；网织红细胞＜1％或绝对值＜20×109/L；Plt＜20×109/L。若ANC＜0.2×109/L为极重型。
（二）非重型AA诊断标准：未达到重型标准的AA。
1.4 AA的鉴别诊断
AA应与其他引起全血细胞减少的疾病相鉴别。AA属于BMF。BMF可以分为先
天性和获得性两种，而获得BMF又分为原发性和继发性。
1.原发性BMF：原发性BMF主要包括：（1）源于造血干细胞质量异常的BMF，如PNH和骨髓增生异常综合征（MDS）；（2）自身免疫介导的BMF，其中又包括细胞免疫介导的B
MF（如AA）和自身抗体介导的BMF；（3）意义未明的血细胞减少（ICUS）［包括非克隆性ICUS、意义未明克隆性血细胞减少（CCUS）］这些情况可以是某特定疾病的过渡阶段，可发展为MDS或其他血液病，也可能是尚未认知的某疾病。
2.继发性BMF：造成继发性BMF的因素较多，主要包括：（1）造血系统肿瘤，如毛细胞白血病（HCL）、T细胞型大颗粒淋巴细胞白血病（T-LGLL）、多发性骨髓瘤（MM）等；（2）其他系统肿瘤浸润骨髓；（3）骨髓纤维化；（4）严重营养性贫血；（5）急性造血功能停滞；（6）肿瘤性疾病因放化疗所致骨髓抑制等。
2 AA的治疗
2.1 AA的支持疗法
2.1.1成分血输注
输红细胞指征一般为 Hb＜60g/L。老年（≥60岁）、代偿反应能力低（如伴有心、肺疾患）、需氧量增加（如感染、发热、疼痛等）、缺氧加重（如失血、肺炎等）时可放宽至Hb≤80g/L。
输血小板指征一般为＜10×10冬季汽车保养9/L。存在血小板消耗危险因素者（感染、出血、使用 ATG）或重型AA者可放宽至＜20×109/L。发生严重出血者则不受上述标准限制。
因产生抗血小板抗体而导致无效输注者应输注HLA配型相合的血小板。拟行异基因造血干细胞移植者应输注辐照或过滤后的红细胞和血小板悬液。
粒细胞缺乏伴不能控制的细菌和真菌感染，广谱抗生素及抗真菌药物治疗无效可以考虑粒细胞输注治疗，建议连续输注3d以上。
2.1.2 其他保护措施
重型患者应适当隔离或入住层流病房；避免外伤及剧烈活动；杜绝接触危险因素，包括对骨髓有损伤作用的药物；必要的心理护理；需注意饮食卫生，可预防性应用抗真菌药物。
感染的治疗：AA患者发热应按“中性粒细胞减少伴发热”的治疗原则来处理。抗细菌治疗无效或最初有效而再次发热者应给予抗真菌治疗。
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祛铁治疗：长期输血导致血清铁蛋白水平超过1000ug/L时可祛铁治疗。
疫苗接种：已有一些报道提示接种疫苗可导致BMF或AA复发，除非绝对需要否则不主张接种疫苗。
2.2 本病治疗
AA一旦确诊，应明确严重程度，尽早治疗。重型AA的标准疗法是对年龄＞40岁或年龄虽＜40岁，但无HLA相合同胞供者的患者首选抗人胸腺球蛋白（ATG）和环孢素（CsA）的免疫抑制治疗；对年龄＜40岁且有HLA相合同胞供者的重型AA患者，如无活动性感染和出血，可首选HLA相合同胞供者行干细胞移植。HLA相合无关供者干细胞移植仅用于ATG和CsA治疗无效的年轻重型AA患者。
2.2.1 药物治疗
ATG：兔源ATG（法国产）剂量为3-5 mg/kg.d，连用5d，每日静脉输注12-18h。注意预防急性期不良反应包括超敏反应、发热、僵直、皮疹、高血压或低血压及液体潴留及血清病反应（关节痛、肌痛、皮疹、轻度蛋白尿和血小板减少）。第1次ATG 治疗无效或复发
患者推荐第2次ATG治疗。两次间隔4-6个月，第2个疗程的ATG，选择另一动物种属来源ATG，以减少发生过敏反应和严重血清病风险。
CsA：CsA联合ATG用于重型AA时，CsA每日口服3-5mg/kg，可以与ATG同时应用，或在停用糖皮质激素后，即ATG开始后4周始用。CsA亦可单独或联合雄激素用于非重型AA的治疗。维持血药浓度（谷浓度）为成人150-250ug/L。鉴于肾毒性和高血压的风险，建议老年患者的CsA血药浓度在100-150ug/L。CsA减量过快会增加复发风险，一般推荐疗效达平台期后持续服药至少12个月。服用CsA期间应定期检测血压、肝肾功能。
随访：接受ATG和CsA治疗的患者应密切随访，定期检查以便及时评价疗效和不良反应（包括演变为克隆性疾病，如PNH、IMDS和AML等）。建议随访观察点为ATG/ALG用药后3个月、6个月、9个月、1年、1.5年、2年、2.5年、3年、3.5年、4年、5年、10年。
大剂量环磷酰胺：由于大剂量环磷酰胺（45mg·kg-1·d-1×4 d）的高致死率和严重毒性，不推荐其用于不进行造血干细胞移植的初诊患者或ATG/ALG联合CsA治疗失败的AA患者。
四年级英语下册课本霉酚酸酯（MMF）：对于该药的研究主要集中于治疗难治性AA，但多个中心研究表明MMF对难治性AA无效。
普乐可复（FK506）：与CsA抑制T细胞活化的信号通路相同但作用更强、肾毒性更小，且无齿龈增生，因此被用来替换CsA用于AA的治疗，初步效果令人鼓舞，值得临床探索。
雷帕霉素：在抑制T细胞免疫方面与CsA有协同作用，但最新研究显示，在ATG/ALG联合CsA基础上加用雷帕霉素不能提高患者的治疗反应率。雷帕霉素联合CsA治疗难治、复发AA的临床研究正在进行。
三年级上册英语视频抗CD52单抗：已有部分学者应用CD52单抗治疗复发SAA，但仍缺乏大样本的临床研究来肯定该药物疗效，故目前仅推荐考虑作为二线方案，应用于治疗复发SAA。
促造血治疗：雄激素可以刺激骨髓红系造血，减轻女性患者月经期出血过多，是 AA治疗的基础促造血用药。与CsA配伍，治疗非重型AA有一定疗效。一般应用十一酸睾酮（80mg，bid），应定期复查肝功能。造血因子的疗程应根据患者血常规和骨髓反应而定。一般不宜过短，可每周3次连用1个月、每周2次连用1个月、每周1次连用1个月，总疗程一般不少于3个月。
2.2.2 干细胞移植
HLA相合同胞供者适用条件：年龄＜40岁、有HLA相合同胞供者的重型或极重
型AA患者，年龄超过40岁的重型AA，在ATG/ALG联合CsA治疗失败后，也可采用HLA相合同胞供者干细胞移植。
HLA相合的无关供者适用条件：有HLA完全相合供者；年龄＜50岁；重型或极重型AA患者；无HLA相合的同胞供者；至少一次ATG和CsA治疗失败；移植时无活动性感染和出血。
2.2.3 出现异常克隆AA患者的处理
少部分AA患者在诊断时存在细胞遗传学克隆异常，常见的有+8、+6、5q-和7号、13号染色体异常。一般异常克隆仅占总分裂象的很小部分，可能为一过性，可以自行消失。有异常核型的患者每隔 3-6个月进行骨髓细胞遗传学分析，异常分裂象增多提示疾病转化。
2.2.4 伴有明显PNH克隆的AA患者的处理
在AA患者可检测到少量PNH克隆，患者骨髓细胞减少但并不出现溶血。通常仅单核细胞和
中性粒细胞单独受累，并且仅占很小部分。推荐对这些患者的处理同无PNH克隆的AA患者。伴有明显PNH克隆（＞50％）的AA患者慎用ATG治疗，可暂按PNH处理。AA-PNH或PNH-AA综合征患者治疗以针对PNH为主，兼顾AA。
2.2.5 妊娠AA患者的处理
主要给予支持治疗，维持血小板计数在20×109/L以上。不推荐使用ATG，可予CsA治疗。严密监测孕情、血常规和重要脏器功能。
2.2.6 肝炎相关性AA的处理
分开旅行英文版region肝炎相关性AA大都在肝炎发生后的2~3个月内发病。如果发病前有黄疸史（通常为发病前的2~3个月）则提示可能为肝炎相关性AA。合并肝炎的AA病情一般较重，对治疗反应差，预后不良。
2.2.7 老年AA的治疗
免疫抑制治疗仍为首选，部分有同基因供者的患者可以考虑造血干细胞移植。尽管对于非
重型AA患者，ATG联合CsA比单用CsA疗效更好，但是，对于老年患者ATG治疗的相关毒副作用更大、风险更高，因此是否应用仍需谨慎。其他治疗包括单药CsA、雄激素及阿仑单抗。不耐受或拒绝IST的患者可给予中医中药等支持对症治疗。
3 AA 的疗效标准
基本治愈：贫血和出血症状消失，Hb男性达120g/L、女性达110g/L，WBC达4×109/L，PLT达100×109/L，随访1年以上未复发。
