网络出版时间：２０２０－１２－１５１７：１９ 网络出版地址：ｈｔｔｐｓ：／／ｋｎｓ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｋｃｍｓ／ｄｅｔａｉｌ／３４．１０８６．Ｒ．２０２０１２１５．１１２０．０１０．ｈｔｍｌ
棕色脂肪白色化研究进展
吴 倩，王 静，于亮宇，于丽秀，邓亚卉，黎维勇
（华中科技大学同济医学院附属协和医院药学部，湖北武汉 ４３００００）
收稿日期：２０２０－０８－２０，修回日期：２０２０－１０－１６基金项目：国家自然科学基金资助项目（Ｎｏ８１５７３５０９）
作者简介：吴 倩（
１９９６－），女，硕士生，研究方向：长期服用奥氮平诱导的胰岛素抵抗机制和通路，Ｅ ｍａｉｌ：１０１５０２９７０４＠ｑｑ．ｃｏｍ
；黎维勇（１９６６－），男，主任药师，博士生导师，研究方向：抗精神分裂症药物副作用及临床药物的药动学、新药研发，通讯作者，Ｅ ｍａｉｌ：２６２１２３９８６８＠ｑｑ．ｃｏｍ
ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－１９７８．２０２１．０１．００５
文献标志码：Ａ文章编号：１００１－１９７８（２０２１）０１－００２２－０５中国图书分类号：Ｒ３１８ ０２；Ｒ３２９；Ｒ５８９；Ｒ５８９ ２
摘要：棕色脂肪组织可以通过产生热量来消耗储存的化学能。棕色脂肪白色化会损害它的产热功能造成肥胖和代谢紊乱相关的疾病，减缓或抑制棕色脂肪白色化进程具有重要意义。该文综述了棕色脂肪白色化的诱导因素及关键调控因子，以期为肥胖及代谢紊乱相关疾病的预防和治疗提供新思路。
关键词：棕色脂肪组织；白色脂肪组织；棕色脂肪白色化；诱导因素；调控因子；代谢紊乱
脂肪组织在调节能量平衡和葡萄糖稳态中起着至关重
要的作用［
１］
。白色脂肪组织（ｗｈｉｔｅａｄｉｐｏｓｅｔｉｓｓｕｅｓ，ＷＡＴ）由包含单个大脂质滴的ＷＡＴ细胞组成，主要位于身体的皮下
和腹部区域，以甘油三酸酯的形式存储多余的能量［１］
。棕色
脂肪组织（ｂｒｏｗｎａｄｉｐｏｓｅｔｉｓｓｕｅｓ，ＢＡＴ）由富含大量线粒体的ＢＡＴ细胞组成，主要位于啮齿动物的肩胛间区域，与ＷＡＴ相
比，ＢＡＴ专门消耗能量来产生热量［２］。
脂肪器官的可塑性不仅通过干细胞的增殖和分化而发生，而且还可以通过成熟脂肪细胞的直接转化而发生，成熟脂肪细胞在适当的刺激下通过重编程基因组，改变表型和功
能而发生变化，如棕色脂肪组织的白色化［３］
。肥胖中的棕色
脂肪细胞功能异常，获得白色脂肪细胞的特征，如扩大的脂滴等，热发生受到损害，定义为棕色脂肪在细胞中的白色化
美国人的一日三餐［４］
。透射电镜下观察，白色化的ＢＡＴ细胞含有扩大的内
质网、胆固醇晶体和一些退化的线粒体，并被越来越多的胶
原纤维包围［４］
。
随着年龄的增长，人体内的ＢＡＴ逐渐白色化减少［５］
。
棕色脂肪组织中含有丰富的解偶联蛋白１
（ｕｎｃｏｕｐｌｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ１，ＵＣＰ１），其介导的线粒体的解偶联通常与ＢＡＴ的适应性
产热有密切关系。但老化的Ｂ
ＡＴ细胞丧失了对响应冷刺激的增殖能力和ＵＣＰ１表达能力［６］
。肥胖和衰老过程中ＢＡＴ
的白色化和丢失促进了代谢紊乱和相关疾病的发生，减缓ＢＡＴ的白色化可能是对抗肥胖及代谢紊乱的另一个重要途径。
１ 棕色脂肪组织白色化诱导因素
１．１ 高脂饮食 高脂饮食引起的肥胖会导致毛细血管稀疏和Ｂsubject怎么读
ＡＴ中的功能性缺氧，从而导致线粒体功能障碍和脂质滴积聚引起的ＢＡＴ白色化［７］。小鼠在高脂饮食１７周后，出
现了Ｂ
ＡＴ白色化，其特征是脂肪细胞的单室化和葡萄糖不耐受平行的热原标记减少［８］。另有研究表明，野生型小鼠高
脂饮食１ｄ即可在ＢＡＴ中诱发白色化和胰岛素抵抗的最初
征兆，减少葡萄糖和甘油三酸酯衍生脂肪酸的摄取［
９］
。
而且，高脂饮食和高脂高蔗糖混合饮食而不是单纯的高果糖饮食影响脂肪细胞形态和促进皮下脂肪细胞的白色化。此外，这种白色化还具有性别依赖性，雌性小鼠的代谢表型不如雄
性小鼠明显［
wherever you will go
８］
。１．２ 高环境温度 瘦小鼠的ＢＡＴ细胞保持在２８℃，温度接近啮齿动物的热中性时，获得白色的单室脂肪细胞表
型［
１０］
。在正常（２３℃）温度下载脂蛋白Ｅ基因和ＵＣＰ１双敲除（ＤＫＯ）小鼠高脂饮食观察到ＢＡＴ变大，腹股沟ＷＡＴ（ｉＷＡＴ）呈棕褐色。而ＤＫＯ小鼠在３０℃时，ＢＡＴ白色化，
ｉＷＡＴ褐变消失，失去了有利的表型变化［１１］
。温度升高后，
ya
米色脂肪和棕色脂肪细胞均表现出形态上的白色化，但使用体内的细胞类型特异性分析后发现米色（但不是棕色）脂肪细胞与温度相关的表观基因组可塑性的独特范式，并从棕色
转化为白色染色质状态［１２］。
１．３ 糖皮质激素 有研究发现，地塞米松诱导以脂滴积累为特征的ＢＡＴ白色化，这种白色化可能与地塞米松诱导ＢＡＴ中自噬和自噬相关蛋白７（ａｕｔｏｐｈａｇｙｒｅｌａｔｅｄ７，ＡＴＧ７）的
表达有关［１３］
。由糖皮质激素引起的ＢＡＴ的白色化在缺乏
脂肪细胞糖皮质激素受体的小鼠中会减弱，但糖皮质激素受
体对高脂饮食引起的白色化没有影响［
１４］
。另有研究发现，糖皮质激素对ＢＡＴ的功能调节具有物种特异性差异。糖皮质激素可通过增加ＵＣＰ １急性提高健康人体内和体外ＢＡＴ，
却会降低小鼠米色／棕色脂肪细胞中的ＵＣＰ １［１５］
。
２ 棕色脂肪白色化调控因子
ＢＡＴ的白色化是由多个调控因子影响的，不同的调控因子从不同的方向影响ＢＡＴ的白色化进程，见Ｔａｂ１。２．１ 影响线粒体功能的调控因子 ＶＥＧＦＡ：血管内皮生长因子Ａ（ａｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒＡ，ＶＥＧＦＡ）是一种
·
２２·中国药理学通报 ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ ２０２１Ｊａｎ；３７（１）：２２～６
高度特异性的促血管内皮细胞生长因子。非肥胖小鼠脂肪组织中ＶＥＧＦＡ的靶向消融可观察到ＢＡＴ白色化。将ＶＥＧ ＦＡ特异性地引入肥胖小鼠的ＢＡＴ后，又可恢复血管分布，改善ＢＡＴ细胞功能障碍。肥胖或ＶＥＧＦＡ消融引起的ＢＡＴ毛细血管稀薄，减少β 肾上腺素能信号，增加线粒体活性氧产生，并促进线粒体自噬造成ＢＡＴ缺氧［７］。反之，ＢＡＴ缺氧导致β肾上腺素能信号进一步受损，ＶＥＧＦＡ表达更大的丧失，ＢＡＴ功能障碍进一步增加［１６］。
ＳＩＲＴ家族：酵母沉默信息调节子２（ｓｉｌｅｎｔｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｒｅｇｕｙｌａｔｏｒ２，Ｓｉｒ２）相关酶类（Ｓｉｒ２ ｒｅｌａｔｅｄｅｎｚｙｍｅｓ，Ｓｉｒｔｕｉｎ）家族是组蛋白去乙酰化的重要酶类，其中ＳＩＲＴ１参与调节细胞能量稳态和线粒体生物。白藜芦醇通过促进ＳＩＲＴ１ 过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子１α（ｐｅｒｏｘｌｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆ ｅｒａｔｏｒ ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒ γｃｏａｃｔｌｖａｔｏｒ １α，ＰＧＣ １α）信号抑制ＢＡＴ的白色化，导致能量消耗增加，小鼠ＢＡＴ的线粒体大小和线粒体ＤＮＡ含量，并可能有助于抑制饮食肥胖时的体重增加［１７］。ＳＩＲＴ３是一种关键的线粒体脱乙酰酶，辣椒素对高脂饮食诱导的肥胖和ＢＡＴ的白色化的抑制作用依赖于ＳＩＲＴ３的参与。ＳＩＲＴ３介导了辣椒素对缓解高脂饮食诱导的活性氧生成、提高线粒体活性和限制线粒体钙超载的有益作用。ＳＩＲＴ３以ＡＭＰ依赖的蛋白激酶（ａｄｅｎｏｓｉｎｅ５’ ｍｏｎｏｐｈｏｓ ｐｈａｔｅ（ＡＭＰ） ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ，ＡＭＰＫ）的方式降低ＭＣＵ启动子上的ｈ３ｋ２７ａｃ水平，抑制线粒体钙超载。此外，辣椒素可逆转高脂饮食对ＡＭＰＫ活性的抑制作用，逆转ＳＩＲＴ３的表达，抑制衰老诱导的ＢＡＴ的白色化［１８］。ＳＩＲＴ６的缺失会损害ＢＡＴ细胞的生热功能，导致ＢＡＴ白色化，减少
Ｔａｂ１ ＫｅｙｒｅｇｕｌａｔｏｒｓｏｆＢＡＴｗｈｉｔｅｎｉｎｇ
Ｋｅｙ
ｒｅｇｕｌａｔｏｒ
ＴｙｐｅＭｏｄｅｌｓｙｓｔｅｍ ＥｆｆｅｃｔＲｅｆｅｒｅｎｃｅｓ
Ａｆｆｅｃｔｉｎｇ
ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｆｕｎｃｔｉｏｎＶＥＧＦＡＶａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ
ｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ
ＶＥＧＦＡ ＫＯ
ｍｉｃｅ
ＶＥＧＦＡａｂｌａｔｉｏｎｄｉｍｉｎｉｓｈｅｓβ ａｄｒｅｎｅｇｉｃｓｉｇｎａｌｉｎｇ，ｉｎ
ｃｒｅａｓｉｎｇｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌＲＯＳｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎａｎｄｐｒｏｍｏｔｉｎｇ
ｍｉｔｏｐｈａｇｙ．
［１６］
（ＳＩＲＴ１／ＳＩＲＴ３／
ＳＩＲＴ６）
Ｓｉｒ２ ｒｅｌａｔｅｄ
ｅｎｚｙｍｅｓ
ＳＩＲＴ ＫＯｍｉｃｅＡｌｌｅｖｉａｔｅｓｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，ｅｌｅｖａｔｉｎｇ
deepｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌａｃｔｉｖｉｔｙ，ａｎｄｒｅｓｔｒｉｃｔｉｎｇｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｃａｌ
ｃｉｕｍｏｖｅｒｌｏａｄ
［１７］［１８］
［１９］
ＧＡＢＡγ ａｍｉｎｏｂｕｔｙｒｉｃａｃｉｄＯｂｅｓｅｍｉｃｅＥｌｅｖａｔｅｓｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｃａｌｃｉｕｍｌｅｖｅｌ，ｐｒｏｍｏｔｉｎｇｔｈｅ
ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｏｆｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓ（ＲＯＳ），ａｎｄｉｎ
ｈｉｂｉｔｉｎｇｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｒｅｓｐｉｒａｔｉｏｎ
blanch［２０］
Ｌｓｄ１Ｌｙｓｉｎｅ ｓｐｅｃｉｆｉｃ
ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ１
Ｌｓｄ１ ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ
ｍｉｃｅＢｒｏｗｎ
ａｄｉｐｏｃｙｔｅ
ＡｃｔｉｖａｔｅｓｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＢＡＴ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｇｅｎｅｓａｎｄｒｅ
ｐｒｅｓｓｅｓＷＡＴ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｇｅｎｅｓ．ＴｈｅｌａｃｋｏｆＬｓｄ１ｃａｕｓｅｓ
ｓｅｖｅｒｅｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｒｅｌａｔｅｄｔｏｏｘｉｄａｔｉｖｅ
ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ
［２１］
ＰｒｏｍｏｔｉｎｇｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎＦｒａｃｔａｌｋｉｎｅＣｈｅｍｏｋｉｎｅｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｚｅｄｂｙａｄｉｐｏｃｙｔｅｓ
Ｆｒａｃｔａｌｋｉｎｅ
ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ
ｍｉｃｅ
Ｆｒａｃｔａｌｋｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙｐｒｅｖｅｎｔｓａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎｏｆ
ｔｉｓｓｕｅｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ，ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙａｔｔｅｎｕａｔｉｎｇｔｈｅｅｘｐｒｅｓ
ｓｉｏｎｐｒｏ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｍｅｄｉａｔｏｒｓ
［２２］
ＡＴＧＬＡｄｉｐｏｓｅｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ
Ｌｉｐａｓｅ
ＡＴＧＬ ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ
ｍｉｃｅ
ＡＴＧＬ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙｉｎｄｕｃｅｓｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＮＬＲＰ３
apartheidｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅｍａｒｋｅｒｓ
［２３］
Ｂｌｎｃ１ＬｎｃＲＮＡｒｅｇｕｌａｔｏｒ
ｏｆｂｒｏｗｎａｎｄｂｅｉｇｅａ
ｄｉｐｏｃｙｔｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａ
ｔｉｏｎ
Ｆａｔ ｓｐｅｃｉｆｉｃＢｌｎｃ１
ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃａｎｄ
ｃｏｎｄｉｔｉｏｎａｌ
ｋｎｏｃｋｏｕｔ
ｍｏｕｓｅｓｔｒａｉｎｓ
Ｂｌｎｃ１ｃｅｌｌ ａｕｔｏｎｏｍｏｕｓｌｙａｔｔｅｎｕａｔｅｓｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｃｙ
ｔｏｋｉｎｅｓｉｇｎａｌｉｎｇａｎｄｐｒｏｍｏｔｅｓｆｕｅｌｓｔｏｒａｇｅｉｎａｄｉｐｏｃｙｔｅｓ
ｔｈｒｏｕｇｈｉｔｓｐｒｏｔｅｉｎｐａｒｔｎｅｒＺｂｔｂ７ｂ．
［２４］
ＲｅｌａｔｅｄｔｏｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃｎｅｒｖｅｓＴｓｕｋｕｓｈｉＬｉｖｅｒ ｅｎｒｉｃｈｅｄ
ｓｅｃｒｅｔｅｄｆａｃｔｏｒ称呼英文
ＴＳＫ ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ
ｍｉｃｅ
ＴＳＫｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙｉｎｃｒｅａｓｅｓｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃｉｎｎｅｒｖａｔｉｏｎａｎｄ
ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅｒｅｌｅａｓｅｉｎａｄｉｐｏｓｅｔｉｓｓｕｅ
［２５］
ＴＡＳＫ１Ｋ＋ｃｈａｎｎｅｌＴＡＳＫ１ ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ
ｍｉｃｅ
Ｔａｓｋ１ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙｉｍｐａｉｒｅｓβ３ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃｒｅｃｅｐｔｏｒｒｅ
ｓｐｏｎｓｅ
［２６］
ＨａｖｉｎｇｇｅｎｄｅｒｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓＳｉａｈ２Ｕｂｉｑｕｉｔｉｎｌｉｇａｓｅ
Ｓｉａｈ２
Ｓｉａｈ２ ＫＯｍｉｃｅＳｉａｈ２ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙｒｅｄｕｃｅｓＷＡＴｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎｏｂｅｓｅ
ｍａｌｅｍｉｃｅａｎｄｉｍｐｒｏｖｅｓｇｌｕｃｏｓｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ
［２７］
ＮｏｇｇｉｎＩｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆｂｏｎｅ
ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ
ｐｒｏｔｅｉｎ
dernierＡｄｉｐｏｓｅ ｄｅｒｉｖｅｄ
ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｃｅｌｌｓ
ａｎｄａｍｏｕｓｅ
ｍｏｄｅｌｗｉｔｈａｄｉｐｏ
ｃｙｔｅ ｓｐｅｃｉｆｉｃＮｏｇ
ｇｉｎｄｅｌｅｔｉｏｎ
ＮｏｇｇｉｎｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙｒｅｄｕｃｅｓｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＢＡＴｍａｒｋ
ｅｒｓａｎｄｔｈｅｒｍｏｇｅｎｉｃｇｅｎｅｓｉｎｆｅｍａｌｅｓ
［２８］
·
３
２
·中国药理学通报 ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ ２０２１Ｊａｎ；３７（１）
氧气消耗，并降低核心体温和降低对寒冷的敏感性［１９］。
ＧＡＢＡ：ＢＡＴ中的外周γ 氨基丁酸（γ ａｍｉｎｏｂｕｔｙｒｉｃａｃｉｄ，ＧＡＢＡ）信号诱导肥胖症的代谢功能障碍。交感神经系统激活中枢神经系统中的ＧＡＢＡ信号抗肥胖。饮食肥胖模型
的ＢＡＴ中ＧＡＢＡ水平显着增加。在饮用水中添加ＧＡＢＡ可以诱导ＢＡＴ白色化，降低耐寒性试验的生热反应，并导致肥胖小鼠的全身代谢功能障碍。钙超载会抑制线粒体功能，用ＧＡＢＡ处理ＢＡＴ细胞可显着增加线粒体钙水平，促进活性氧（ＲＯＳ）的产生，并抑制线粒体呼吸［２０］。
Ｌｓｄ１：赖氨酸特异性脱甲基酶１（ｌｙｓｉｎｅ ｓｐｅｃｉｆｉｃｄｅｍｅｔｈｙ ｌａｓｅ１，Ｌｓｄ１）的丢失诱导棕色到白色的脂肪细胞转化和氧化代谢到糖酵解代谢的转变。这种转变与ＢＡＴ特异性下调和ＷＡＴ选择性基因表达上调相关。与对照组小鼠相比，Ｌｓｄ１敲除小鼠的ＷＡＴ选择性基因（９５％）在ＢＡＴ中上调，而ＢＡＴ选择性基因（６７％）显示降低。Ｌｓｄ１与ＣｏＲＥＳＴ复合体成员，特别是Ｒｃｏｒ１和Ｒｃｏｒ３的协同作用，抑制了ＷＡＴ选择性基因的表达。此外，ＢＡＴ中Ｌｓｄ１的缺乏会导致与氧化磷酸化相关基因的转录水平降低相关的严重的线粒体功能障碍［２１］。２．２ 促进炎症反应的调控因子 Ｆｒａｃｔａｌｋｉｎｅ是由脂肪细胞合成的趋化因子，脂肪细胞将表达Ｆｒａｃｔａｌｋｉｎｅ受体（ＣＸ３ＣＲ１）的白细胞募集到脂肪组织中。与ＣＸ３ＣＲ１缺陷的动物相比，Ｆｒａｃｔａｌｋｉｎｅ信号保持完整的动物在富脂（ＦａｔＥＤ）饮食期间体重增加。Ｆｒａｃｔａｌｋｉｎｅ导致巨噬细胞在ＢＡＴ中积累，并增加了促炎性介质的表达。局部ＢＡＴ炎症伴随着脂肪酶表达的增加，并导致棕脂的白色化。相比之下，Ｆｒａｃｔａ ｌｋｉｎｅ受体缺乏阻止了巨噬细胞的积累，选择性减弱促炎介质的表达，增加脂解酶的ＢＡＴ表达，并且上调热发生基因［２２］。脂肪甘油三酯脂肪酶（ａｄｉｐｏｓｅｔｒｉｇｌｙｃｅ
ｒｉｄｅｌｉｐａｓｅ，ＡＴＧＬ）缺乏的小鼠中，ＢＡＴ发生了从棕色到白色的转化。基因表达分析表明，ＡＴＧＬ缺陷小鼠的ＢＡＴ白色化与强烈的炎症反应和核苷酸结合寡聚化结构域样受体家族ｐｙｒｉｎ结构域蛋白３（ＮＯＤ ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓｆａｍｉｌｙ，ｐｙｒｉｎｄｏｍａｉｎｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ３，ＮＬＲＰ３）炎症小体激活有关。扭曲的ＢＡＴ细胞易死亡，它加重白色化了的ＢＡＴ的炎症，形成在肥胖中的典型的炎症状态［２３］。长的非编码ＲＮＡ（ｌｏｎｇｎｏｎ ｃｏｄｉｎｇＲＮＡ，ｌｎｃＲＮＡ）逐渐成为脂肪细胞分化和基因表达的强大调节剂。Ｂｌｎｃ１为棕色和米色脂肪细胞分化的保守ｌｎｃＲＮＡ调控因子。Ｂｌｎｃ１的脂肪特异性失活损害了冷诱导的产热和褐变，并加剧了肥胖相关的ＢＡＴ白色化。Ｂｌｎｃ１在脂肪组织中的转基因表达促进有益的代谢作用。从机制上讲，Ｂｌｎｃ１细胞通过其蛋白伴侣Ｚｂｔｂ７ｂ自动减弱促炎细胞因子信号传导并促进脂肪细胞中的燃料存储［２４］。
２．３ 与交感神经相关的调控因子 Ｔｓｕｋｕｓｈｉ（ＴＳＫ）是一种可诱导的肝因子，可响应增加的能量消耗。肥胖者肝ＴＳＫ表达和血浆ＴＳＫ水平升高。肥胖症中过多的ＴＳＫ会促进ＢＡＴ白色化，高脂饮食式的体重增加和代谢异常。在小鼠中，ＴＳＫ缺失可增加脂肪组织中的交感神经支配和去甲肾上腺素的释放，从而导致肾上腺素能信号传导和生热作用增强，几乎完全抑制ＢＡＴ白色化以及饮食引起的肥胖症［２５］。Ｋ＋通道ＴＡＳＫ１通过盐皮质激素受体途径调节ＢＡＴ中的β 肾上腺素反应。在肥胖和冷暴露的小鼠中，ＴＡＳＫ １与ＵＣＰ１表达高度相关。此外，与对照组相
比，敲除了Ｔａｓｋ１（－／－）的小鼠超重，主要是因为ＷＡＴ量增加和棕脂的白色化。Ｔａｓｋ１（－／－）小鼠ＢＡＴ细胞β３肾上腺素能受体反应受损，耗氧量、ＵＣＰ１表达和脂解减少。该表型被认为是由于盐皮质激素受体信号转导加剧所致，因为它模拟了皮质激素并被ＭＲ抑制剂逆转［２６］。
２．４ 有性别差异的调控因子 泛素连接酶Ｓｉａｈ２是雌激素的转录靶标，Ｓｉａｈ２的缺失促进了雄性ＢＡＴ的白色化，却抑制了高脂饮食引起的雌性ＢＡＴ的白色化。这可能是因为雌性中产热基因（Ｐｇｃ １α，Ｄｉｏ２，Ｕｃｐ １）和蛋白质（Ｐｇｃ１α，Ｕｃｐ １）的表达增加所致。并且，在ＨＦＤ喂养的雌性动物中，雌激素受体α（ｅｓｔｒｏｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒα，ＥＲα）和雌激素受体相关受体γ（ｅｓｔｒｏｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒ ｒｅｌａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒγ，ＥＲＲγ）的蛋白表达大大降低。这表明Ｓｉａｈ２可通过调节ＢＡＴ中的ＥＲα和ＥＲＲγ蛋白水平来抑制女性对慢性营养过剩的热反应［２７］。在食物摄入没有变化的情况下，体内脂肪细胞特定的骨形态发生蛋白抑制剂Ｎｏｇｇｉｎ缺失促进了雌性和雄性的年龄相关性肥胖。Ｎｏｇｇｉｎ的缺失促进ＷＡＴ肥大，以及ＢＡＴ白色化和功能受损，并存在明显的性别差异，受影响更大的是雌性。雌性的ＢＡＴ标志物和热基因的表达降低，包括Ｐｇｃ １α和Ｕｃｐ１以及与脂肪形成和脂质代谢相关的基因，而雄性在与脂肪形成和脂质代谢相关的基因上有早期变化［２８］。
２．５ 其他调控因子 敲除ＶＥＧＦＢ基因可诱导肥胖表型，包括ＷＡＴ的扩张，ＢＡＴ的白色化，
脂肪堆积的增加和能量消耗的减少。抑制ＶＥＧＦＢ使脂肪组织中的代谢过程发生了广泛变化。同时，ＷＡＴ相关基因的表达增加，而ＢＡＴ相关基因的表达减少［２９］。组蛋白Ｈ３Ｋ９特异的甲基化转移酶ＳＥＴＤＢ１，催化Ｈ３Ｋ９的三甲基化，通常起转录抑制作用。在ＢＡＴ上缺失ＳＥＴＤＢ１的小鼠其ＢＡＴ呈现ＷＡＴ的形态，其脂滴大小远远大于正常的ＢＡＴ细胞。ＳＥＴＤＢ１可能通过与过氧化物酶体增殖剂激活受体（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒｓ ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐ ｔｏｒｓ，ＰＰＡＲｓ）α／γ协同抑制白色相关基因，控制了细胞内的脂滴代谢的稳态，保证ＢＡＴ的形态结构功能正常［３０］。
３ 总结
人体内棕色脂肪的存在为解决日益增长的肥胖和代谢紊乱问题提供了可能的解决方式。棕色脂肪组织的白色化和丢失阻碍了这一进程，减缓或抑制白色化进程具有重要的临床意义。但目前的研究主要集中于动物水平和细胞水平且研究零散，还无法形成完整的调控机制。因此还需要深入研究归纳，并在人类身上进一步探索验证。
参考文献：
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ａｔｕｒｅ，２００６，４４４（７１２１）：
８４７－５３．
·
４
２
·中国药理学通报 ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ ２０２１Ｊａｎ；３７（１）
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ＣｈｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌＢｕｌｌ，２０１９，３５（６）：８０２－９．
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ｂｅｔｗｅｅｎｈｉｇｈ ｆａｔａｎｄｈｉｇｈ ｆｒｕｃｔｏｓｅ ｆｅｄｍｉｃｅ［Ｊ］．Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，２０２０，
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·
５chink in the armor
２
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Ｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｎｗｈｉｔｅｎｉｎｇｏｆｂｒｏｗｎａｄｉｐｏｓｅｔｉｓｓｕｅｓ
ＷＵＱｉａｎ，ＷＡＮＧＪｉｎｇ，ＹＵＬｉａｎｇ ｙｕ，ＹＵＬｉ ｘｉｕ，ＤＥＮＧＹａ ｈｕｉ，ＬＩＷｅｉ ｙｏｎｇ
（ＤｅｐｔｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，ＵｎｉｏｎＨｏｓｐｉｔａｌ，ＴｏｎｇｊｉＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ，ＨｕａｚｈｏｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｗｕｈａｎ ４３００００，Ｃｈｉｎａ）
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｂｒｏｗｎａｄｉｐｏｓｅｔｉｓｓｕｅｓｃａｎｃｏｎｓｕｍｅｅｎｅｒｇｙ
ｂｙｇｅｎｅｒａ ｔｉｎｇｈｅａｔ．ＴｈｅｗｈｉｔｅｎｉｎｇｏｆＢＡＴｗｉｌｌｄａｍａｇｅｉｔｓｔｈｅｒｍｏｇｅｎｉｃｆｕｎｃｔｉｏｎａｎｄｃａｕｓｅｄｉｓｅａｓｅｓｒｅｌａｔｅｄｔｏｏｂｅｓｉｔｙａｎｄｍｅｔａｂｏｌｉｃｄｉｓ ｏｒｄｅｒｓ．ＩｔｉｓｏｆｇｒｅａｔｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｔｏｓｌｏｗｄｏｗｎｏｒｉｎｈｉｂｉｔｔｈｅｐｒｏｃｅｓｓｏｆＢＡＴｗｈｉｔｅｎｉｎｇ．Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｉｎｄｕｃｉｎｇｆａｃ ｔｏｒｓａｎｄｔｈｅｋｅｙｒｅｇｕｌａｔｏｒｓｏｆｂｒｏｗｎａｄｉｐｏｓｅｔｉｓｓｕｅｗｈｉｔｅｎｉｎｇ，ｈｏ ｐｉｎｇｔｏｐｒｏｖｉｄｅｓｏｍｅｉｄｅａｓｆｏｒｔｈｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｏ ｂｅｓｉｔｙａｎｄｍｅｔａｂｏｌｉｃｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｂｒｏｗｎａｄｉｐｏｓｅｔｉｓｓｕｅｓ；ｗｈｉｔｅａｄｉｐｏｓｅｔｉｓｓｕｅｓ；ｗｈｉｔ ｅｎｉｎｇｏｆｂｒｏｗｎａｄｉｐｏｓｅｔｉｓｓｕｅ；ｉｎｄｕｃｉｎｇｆａｃｔｏｒ；ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ；ｍｅｔａ ｂｏｌｉｃｄｉｓｏｒｄｅｒｓ
网络出版时间：２０２０－１２－１６９：４９ 网络出版地址：ｈｔｔｐｓ：／／ｋｎｓ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｋｃｍｓ／ｄｅｔａｉｌ／３４．１０８６．ｒ．２０２０１２１５．１１２０．０１２．ｈｔｍｌ
急性高原病的动物模型研究现状
霍 妍１，２，赵安鹏２，李 雪１，２，李加忠１，王 荣１，２
（１．兰州大学药学院，甘肃兰州 ７３００００；２．中国人民解放军联勤保障部队第９４０医院
全军高原医学重点实验室，甘肃兰州 ７３００５０）
ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－１９７８．２０２１．０１．００６
文献标志码：Ａ文章编号：１００１－１９７８（２０２１）０１－００２６－０５中国图书分类号：Ｒ３６３ ３３２；Ｒ３３９ ５４；Ｒ５９４ ３
摘要：急性高原病是指急进海拔高于２５００ｍ的低压低氧的高原地区后，机体在短期内产生的各种生理病理反应，主要有急性高原反应（ＡＭＳ）、高原肺水肿（ＨＡＰＥ）、高原脑水肿（ＨＡＣＥ），严重影响急进高原人群的健康水平，甚至危及生命。建立复现性好、评价体系健全的急性高原病动物模型是急性高原病的研究基础。急性高原病主要由高原低氧条件所致，因此，急性高原病动物模型可以在高原环境模拟舱或高原实地建立，采用单纯饲养或动物跑台辅助运动训练的方法来建立，指示模型建立成功的指标常用血气、炎症因子、组织含水量以及病理切片等。该文将从建模环境、建模方法和评价指标等方面综述近年来在相关研究中建立应用的急性高原病动物模型。
关键词：急性高原病；急性高原反应；高原肺水肿；高原脑水肿；低氧；动物模型。
收稿日期：２０２０－０６－２０，修回日期：２０２０－１０－１５
基金项目：国家自然科学基金资助项目（Ｎｏ８１６７３５０８）
作者简介：霍 妍（１９９５－），女，硕士生，研究方向：高原药物抗缺氧，Ｅ ｍａｉｌ：ｈｕｏｙａｎ１９９５＠１６３．ｃｏｍ；
王 荣（１９６９－），男，博士，教授，博士生导师，研究方向：
高原药代动力学等，通讯作者，Ｅ ｍａｉｌ：ｗａｎｇｒｏｎｇ ６９＠１６３．
ｃｏｍ；
李加忠（１９７９－），男，博士，副教授，硕士生导师，研究方
向：药物设计，通讯作者，Ｅ ｍａｉｌ：ｌｉｊｉａｚｈｏｎｇ＠ｌｚｕ．ｅｄｕ．ｃｎ开放科学（资源服务）标识码（ＯＳＩＤ）：
地理学所说的高原一般指海拔大于５００ｍ的地区，在医学上，把海拔大于２５００ｍ的地区称作高原。我国海拔大于２５００ｍ的地区超过国土面积的四分之一，是世界上高原面积最广的国家。与
平原相比，高原环境具有气压低、氧分压低、寒冷、紫外线强、气候干燥等特点。其中，低氧对机体的功能和代谢产生广泛的、非特异性的影响，是高原环境影响人体的最重要因素。
人体在短时间内由低海拔地区急进高海拔地区时，由于不适应高原环境所导致的各种病理生理反应称为急性高原病。急性高原病分为３种：急性高原反应（ａｃｕｔｅｍｏｕｎｔａｉｎｓｉｃｋｎｅｓｓ，ＡＭＳ）、高原肺水肿（ｈｉｇｈａｌｔｉｔｕｄｅｐｕｌｍｏｎａｒｙｅｄｅｍａ，ＨＡＰＥ）和高原脑水肿（ｈｉｇｈａｌｔｉｔｕｄｅｃｅｒｅｂｒａｌｅｄｅｍａ，ＨＡＣＥ）。ＡＭＳ是轻微的、自限性的急性高原病，在急进高原的人群中较为常见，症状一般在急进数天后减轻或消失［１］。ＨＡＰＥ和ＨＡＣＥ是严重的急性高原病，发病率低，致死率高，一般无法自愈。
随着西北经济的发展和“一带一路”建设，越来越多的旅游及高原作业人群从平原进入高原地区，急性高原病常常威胁着这些人的活动能力，甚至是生命健康。目前对于急性高原病的预防和治疗没有特效药物，常用药物也是疗效甚微，缓解急性高原病的方法依然是吸氧和降低海拔，但这并不能从根本上解决急进高原人群作业能力下降等问题。因此，开展急性高原病有效防治药物的研究非常必要。而这些研究的基础就是建立复现性好、评价体系健全的急性高原病动物模型。目前，常用的建模方法大多为采用一定的手段模
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２
·中国药理学通报 ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ ２０２１Ｊａｎ；３７（１）：２６～３０
