珍藏版综述FrontiersofMedicine：王福俤闵军霞教授深度解读铁死亡与人类疾病
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王福俤&闵军霞团队| 供稿、编辑、排版
铁死亡Club编委会| 审校
新成果
珍藏版 · 综述
近日，王福俤/闵军霞教授团队struck在国际学术期刊《Frontiers of Medicine》（Q1，影响因子9.927）发表了题为“Zooming in and out of ferroptosis in human dia”的综述论文【1】。
nasa world windbenchmark什么意思该综述系统描述了铁死亡的代谢调控机制及其在多种疾病中的最新进展，全面总结了各类疾病中铁死亡相关靶点，为探索疾病有效防治策略打下坚实的理论基础，并展望了领域未来的发展方向。
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/fmd/EN/10.1007/s11684-023-0992-z
DOI: 10.1007/s11684-023-0992-z
铁死亡（Ferroptosis）是2012年才被正式揭示与命名的一种铁依赖的程序性细胞死亡方式，其在细胞形态学、遗传学以及生物化学等方面与已知的其他细胞死亡方式均有明显的不同，涉及一系列复杂的生化反应、基因表达和信号传导【2,3】。它的出现不但更新了我们对细胞死亡的认识，而且给一系列重大疾病的防治带来了新的希望。王福俤/闵军霞教授团队在铁死亡领域潜心研究多年，对铁死亡具有深刻的认识以及独特的理解。在Zooming in and out of ferroptosis in human dia综述中，全面系统地总结了调控铁死亡的复杂而精细的网络，以及其在肿瘤、神经退行性疾病、肺部疾病、心脏疾病、肝脏疾病和内分泌代谢疾病等一系列重要疾病发生发展中的作用。
第一部分：铁死亡的代谢调控网络
该综述第一部分以脂代谢、抗氧化系统和铁代谢三条通路为基石，重点论述了铁死亡代谢调控网络现有研究进展。在脂代谢部分总结了引起铁死亡的特异性脂质和脂代谢基因，并
说明了内质网和细胞膜上的脂质过氧化对铁死亡发生的重要性。另一方面，依赖于GPX4和不依赖于GPX4的能产生还原型辅酶Q10（CoQ10）或其类似物的抗氧化系统在保护细胞免于铁死亡发生中起着重要作用。
铁死亡机制模式图
（Front.Med. Figure 2）
此外，铁离子介导是铁死亡根本特征。文章总结了调控胞内自由铁含量的铁调基因对铁死亡的影响，其中包括王福俤/闵军霞教授团队率先发现的转铁蛋白Transferrin（TF）和铁转运蛋白SLC39A14【4】、铁储存蛋白Ferritin（FTH）【5】、泵铁蛋白Ferroportin（FPN）【6】及Hmox1通路【7】。还重点强调了细胞器包括溶酶体、高尔基体和线粒体调控铁稳态对铁死亡的重要意义。
线粒体铁代谢在铁死亡中的作用
（Front.Med. Figure 3）
第二部分：铁死亡在疾病发生发展中的作用
作者们系统总结了铁死亡在肿瘤、神经退行性疾病、心脏疾病、肺脏疾病、肝脏疾病、肾脏疾病、内分泌代谢疾病、铁过载疾病、骨疾病和自身免疫疾病发生发展中的重要作用。
铁死亡在各类疾病中的作用
（Front.Med. Figure 1）
第三部分：靶向铁死亡攻克重大疾病
最后，作者们系统总结了这些疾病发展中铁死亡相关靶点(见表1)，有理有据地提出了靶向铁死亡防治各种疾病的临床诊疗新策略；并深入讨论了该领域当下的机遇与面临的挑战。从基础研究的角度，最大的问题是铁死亡的执行机制究竟是什么还是未解之谜；从临床应用方面，还缺乏铁死亡诊断的标志物以及应用铁死亡激活剂和抑制剂的方案。后续转化应用应以已建立的表型为基础，包括病理标志物等观察性结果，通过多组学深度分析及功能筛选，全面探讨铁死亡在疾病不同阶段的潜在作用以及多种细胞的分子相互作用和机制，这有利于探索新型治疗靶点及药物开发等。
该综述论文第一作者是王雪博士（现为浙江大学博士后）及周晔住院医师（宁波第一医院）
；通讯作者为浙江大学闵军霞和王福俤教授。相关研究工作受到国家自然科学基金、科技部国家重点研发计划和中国博士后自然科学基金的资助。
finishdoing论文作者合影
（左）王雪博士后；（中）王福俤教授；
（右）闵军霞教授
王福俤/闵军霞教授团队
铁死亡研究领域代表作
Science & Technology
王福俤/闵军霞团队首次利用多种铁过载性基因敲除小鼠模型发现并阐明铁死亡是铁过载诱发血色病消暑肝脏损伤的重要致病机制。成果以封面论文形式发表在Hepatology；论文题目为：“Characterization of ferroptosis in murine models of hemochromatosis”（高被引论文）【8】。
王福俤/闵军霞团队bec商务英语考试首次揭示铁死亡在心脏疾病发生发展中的重要作用、调控机制以及疾病靶点的重大意义。成果发表在著名学术期刊Proceedings of The National Academy Of Sciences USA；论文题目为：“Ferroptosis as a target for protection against cardiomyopathy”（热点论文）【7】。
gislle王福俤/闵军霞团队系统阐明了铁过载状态下铁蛋白（Ferritin）抑制心脏铁死亡的生理效应并首次揭示了铁死亡关键调控蛋白Slc7a11在心脏疾病中的重要作用和转化潜力。成果发表在著名学术期刊Circulation Rearch。论文题目为“Loss of cardiac Ferritin H facilitates cardiomyopathy via Slc7a11-mediated ferroptosis” (高被引论文)【5】。
王福俤/闵军霞团队发现药物金诺芬通过抑制硫氧还蛋白还原酶TXNRD导致细胞膜脂质过氧化累积，并最终引发铁死亡。该成果首次将TXNRD蛋白引入到铁死亡调控网络。这也是全球建立的第一个铁死亡肝损伤模型——金诺芬诱导模型。成果发表在著名学术期刊Signal Transduction and Targeted Therapy。论文题目为“Auranofin mitigates systemic iron overload and induces ferroptosis via distinct mechanisms” （高被引论文） 【9】。
王福俤/闵军霞团队财政学就业方向首次揭示并阐明转铁蛋白通过调控铁死亡抑制肝脏纤维化发生的分子机
制；并首次利用动物模型展示肝脏的金属离子转运蛋白Slc39a14通过吸收非转铁蛋白结合铁而诱发肝实质细胞铁死亡，进而导致肝脏纤维化的发生，有望成为肝脏纤维化防止的新靶点。成果以封面论文形式发表在著名学术期刊Blood。论文题目为 “Hepatic transferrin plays a role in systemic iron homeostasis and liver ferroptosis”（封面论文/高被引论文）【4】。
王福俤/闵军霞团队国际权威学术期刊Blood发表题为“RNF217 regulates iron homeostasis through its E3 ubiquitin liga activity by modulating ferroportin degradation”的封面研究论文【10】。首次阐明了铁泵蛋白（Ferroportin，FPN）在体内外被降解的调控机制。同期配发亮点评述。
王福俤团队联合苏州大学罗承良团队，2020年11月在国际著名学术期刊Journal of Pineal Rearch（影响因子：14.528）在线合作发表题为“Deletion of ferritin H in neurons counteracts the protective effect of melatonin against traumatic brain injury-induced ferroptosis”的研究论文mmoa（高被引论文）【11】。该成果首先系统阐明了脑外伤后铁死亡相关蛋白表达与铁沉积的时程变化规律；首次在脑外伤动物模型上揭示了褪黑素是一种潜在
的铁死亡抑制剂，阐明了褪黑素在治疗脑外伤中的新机制，其抗铁死亡作用有望成为脑损伤治疗的新靶点。
王福俤团队联合暨南大学鞠振宇团队2021年7月在Cell Death & Dia杂志发表了题为GPX4 and vitamin E cooperatively protect hematopoietic stem and progenitor cells from lipid peroxidation and ferroptosis的研究论文【12】。该研究首次报道了干细胞的铁死亡，发现GPX4和维生素E共同保护造血干祖细胞，抑制脂质过氧化，防止铁死亡发生，维持造血系统稳定。
王福俤团队联合南方医科大学马强团队，2022年3月在Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle（JCSM，影响因子12.9）发表题为“ACSL4 contributes to ferroptosis-mediated rhabdomyolysis in exertional heat stroke”研究论文【13】。该成果揭示铁死亡是劳力型热射病横纹肌溶解症重要发病机制；ACSL4在促进骨骼肌细胞铁死亡过程中发挥关键作用；Hippo通路下游效应因子YAP/TEAD1/TEAD4调控ACSL4转录表达，进而诱导骨骼肌发生铁死亡。
王福俤/闵军霞团队联合广东省微生物研究所谢黎炜团队，2020年4月在国际著名学术期刊
Advanced Science发表题为“Transferrin Receptor 1 Regulates Thermogenic Capacity and Cell Fate in Brown/Beige Adipocytes”的研究论文（内封面论文）【14】，系统阐明Tfr1通过特异机制调控棕色/米色脂肪细胞产热和分化，即在米色脂肪细胞上，活化的缺氧诱导因子HIF1α通过转录调控Tfr1表达促进铁吸收从而维持线粒体功能；在棕色脂肪细胞上，Tfr1可能以铁依赖方式控制细胞产热，以非铁依赖方式调控细胞转分化。痉挛怎么读
王福俤/闵军霞团队在国际权威学术期刊Blood发表题为“RNF217 regulates iron homeostasis through its E3 ubiquitin liga activity by modulating ferroportin degradation”的封面研究论文【15】。首次阐明了铁泵蛋白（Ferroportin，FPN）在体内外被降解的调控机制。同期配发亮点评述。
王福俤团队联合厦门大学刘刚和毛景松团队，2021年12月在Science旗下子刊Science Advances在线发表研究成果“Repurposing ICG enables MR/PA imaging signal amplification and iron depletion for iron-overload disorders”【16】。该研究首次报道了临床常用肝功能检测及手术导航制剂吲哚菁绿（ICG）可作为磁共振对比剂和去铁剂用于铁过载疾病诊疗一体化新策略。
