suitITT分析、PP分析、TTF：临床试验中的这些概念到底是啥意思？
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致谢：感谢罗⽒统计师黄智悦博⼠在⽂章撰写时进⾏的有益讨论。
outgoing前⾔：临床研究中有很多⽐较重要的概念，这些概念的主要⽬的是为了对分析⼈群及主要研究终点进⾏准确定义，从⽽更加前⾔：
全⾯和客观的反应药物的疗效及安全性，让研究者对研究的药物有全⾯的判断，但是，有时候，形形⾊⾊的定义把⼈搞得晕头涨脑。2019年6⽉，国家⾷品药品监督管理局(NMPA)发布了《晚期⾮⼩细胞肺癌临床试验终点技术指导原则》，对常见研究
若您需要原jason bateman
终点的优点、缺点及定义进⾏了指导。本期推送，⼩张将结合本原则及，对临床试验中的常见概念进⾏总结。若您需要原⽂，欢迎留⾔，⼩张下班后给您发送。
⼀、主要研究终点的定义
总⽣存(overall survival，OS)：定义为从随机化到任何因素导致患者死亡的时间，这个地⽅的死亡指的是全因死亡。OS易于测量且精确。但随访时间较长，通常需较⼤样本；易受交叉和后续治疗影响；且包括⾮肿瘤死亡。临床研究中，OS的差异⼤于多少才能算有临床意义呢？《意见》也给出了⼤概的指导：在转移性肺鳞癌中，2.5个⽉以上OS获益被认为具有显著的临床价值，⾮鳞癌中3.25个⽉以上的OS获益被认为具有显著的临床价值，⽬标HR的点估计值通常不⾼于0.80。笔者认为，这点也要具体问题具体分析，如在ALK阳性的患者，中位OS在已经超过5年，3个⽉左右的提⾼很难具有说服⼒，⽽在驱动突变阴性的患者，3个⽉左右的提⾼可能更具有临床意义。
客观缓解率(objective respon rate，ORR)和疾病控制率(diacontrol rate，DCR)：定义为完全缓解（completerespon，CR）与部分缓解（partialrespon，PR）的⽐例之和，ORR不包括疾病稳定
尝试的意思>公务员考试复习资料（stabledia，SD），排除了疾病⾃然病程的影响，相⽐疾病控制率（DCR），ORR可更可靠反映药物的抗肿瘤活性，是单臂的II期临床试验常⽤替代终点。
响应持续时间(duration of respon，DOR)：定义为肿瘤第⼀次评估为客观缓解⾄第⼀次评估为PD或PD前任何原因死亡的时间，反映了ORR的持续时间。因此，DOR包括两类终点事件，即进展及死亡。
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⽆进展⽣存(progression freesurvival，PFS)：定义为从随机化⾄出现肿瘤客观进展或全因死亡的时间，是OS的替代终点。基于PFS计算的样本含量通常更⼩，此外，PFS包括了任何原因导致的死亡，与OS相关性更⾼，且不受后续治疗影响，是随机对照设计临床试验最常⽤的替代终点。但是，PFS的获益不总能转化为总⽣存获益，且PFS的测量基于RECIST标准，往往带有⼀定的主观因素，为⾮精确测量，评价可存偏倚，特别是在开放标签试验中(因此，在⾮盲法评估的临床试验中，采⽤独⽴评审委员会评估的PFS应当更加合理)；不同试验可有不同的评估间隔，结果受评估间隔影响，需频繁影像学评估。
⾄疾病进展时间(timeto progression，TTP)：定义为从随机化⾄出现肿瘤客观进展的时间，不包括死亡。TTP能精确反映治疗带来的近期⽣存获益，由于排除了死亡，TTP对治疗临床获益的相关性差于PFS和TTF。TTP较PFS能更加客观体现药物的抗肿瘤作⽤。
⾄治疗失败时间(timeto failure，TTF)：定义为从随机化⾄治疗失败或退出试验的时间，退出试验的原因可为患者要求、疾病进展、死亡或不良事件等。与PFS相⽐，TTF覆盖了⾮疾病进展导致的退出，并可包括疾病进展后的继续治疗，是综合的临床终点。因TTF不能充分将药物的疗效和耐受性等因素区分，当前，不常⽤于抗肿瘤药物确证性研究的主要研究终点。TTP、PFS和TTF结果的判定均受访视间隔设计和试验质量的影响，如由失访或在研究期间未观察到终点事件⽽产⽣的删失和截尾值过多，
将影响以上终点结果的分析。TTP和PFS最⼤的不同是：是否包含死亡患者，⽽TTP与TTF的最⼤不同是：是否将因不良反应导致退出的患者纳⼊分析，即TTP仅仅包含疾病进展，是单⼀终点，⽽TTF相当于是复合终点。
⼆、主要分析集的定义
在进⾏数据的统计分析之前，需要对疗效及安全性的分析⼈群进⾏定义并在数据分析时按照这⼀定义进⾏数据的分析，常见的数据分析集如下：
意向性分析(intention-to-treat population，ITT)：即所谓的ITT分析，该分析集纳⼊了所有随机化后的患者。这⾥需要注意的是，如果某患者随机到了A组，那后续的ITT分析该患者必须⼀直在A组，哪怕他接受的是B组的治疗，或者没有接受任何治
疗。这看起来有点匪夷所思。其实，这样做最重要的⽬的就是保持两组之间的基线特点均衡可⽐，通过随机化，将除了研究因素以外的其他变量完全均衡和匹配掉，从⽽充分观察⼲预效果，⽽astreated 集则是根据患者实际接受的治疗进⾏数据分析。对于单臂研究，ITT的概念通常并不经常涉及，⼀般情况下是指所有⼊组的患者(⼀般以签署知情同意书为依据)。
学尔森官网>元音音素全分析集(full analysis t，FAS集)：是ITT集的⼦集，部分研究称为修订后ITT(modifiedITT，mITT)
分析，他是指对所有随机化受试者的数据做最少和公正的剔除之后所得到的数据集，保持原始数据集的完整性，减少偏倚，但是⽬前缺乏有关这⼀问题的共识。在ICHE9中，描述了只有在⼀些特定的原因下，可能导致受试者被排除在全分析集之外，包括(1)不满⾜主要⼊排标准；(2)没有⽤过⼀次药；(3)在进⾏随机化后没有任何数据。FAS可以作为主要分析集。
符合⽅案集分析(per- protocol analysis，PP集)：是FAS集的⼀个⼦集，指受试者在⼊排标准、接受治疗、主要指标测量等⽅⾯不存在严重⽅案违背，它只对依从了⼲预措施的研究对象进⾏分析。个⼈认为，FAS集与PP集不存在太⼤的差异，因此，很多研究将FAS分析或PP分析⼆选⼀，与ITT分析⼀起报道。
ITT分析与PP分析/FAS分析有何差异呢？我们知道，PP分析/FAS分析剔除了早期失访的患者，⽽这部分患者的疗效通常来说较差，即依从性差的研究对象往往有着较⾼的结局事件发⽣风险，因此ITT分析的结果⼀般偏于保守，⽽PP分析/FAS分析偏举个例⼦：如某患者A⼊组后，接受治疗药物15天后撤回知情同意书，退出试验，那么这例患者于乐观，为什么会这样呢？举个例⼦：
可以纳⼊ITT分析，⽽在FAS分析时则可能被排除，因为患者⽆任何可⽤的疗效数据，⽽退出的原因是什么呢？我们知道，如果⼀款药物能迅速改善患者症状且未出现严重不良反应，患者退出临床试验并不符合逻辑，通常，这部分患者退出临床试验的原因有⼆：其⼀是不良反应太⼤，难以继续坚持，其
⼆是短期内症状缓解不明显，患者丧失信⼼，前者有可能导致频繁给药中断、延期甚⾄永久性终⽌，后者则提⽰有可能缺乏早期客观响应，⽽这这些因素均可能影响后续的疗效，这就是为什么说依从性差的研究对象往往有着较⾼的结局事件发⽣风险的原因。因此，研究通常会将两者同时报道。⽽对于⼀项设计严谨、执⾏质量较⾼的临床试验来说，ITT分析和PP分析/FAS分析不会有太⼤的差异，因此，所得结论可以互相验证。如果两者之间差异较⼤，则需要仔细寻找原因。
robinson crusoe需要特别注意的是，如果将患者从某个分析集中剔除，⼀定要有充分的理由，⼀般是由研究者、申办⽅及统计师商议好共同决⼀定是在揭盲前，揭盲前，揭盲前(重要的事情说3遍)，因为揭盲后对数据的修改有操纵数据定，且对于盲法设计的研究，⼀定是在揭盲前，揭盲前，揭盲前
的嫌疑，⼀般会受到监管部门的质疑(NEJ-009研究惨痛的教训是不是还在眼前)。
总之，撰写系统的统计分析计划是临床试验不可缺少的重要部分，是客观评价药物疗效及安全性的前提，同时也是保证项⽬不“烂尾”的重要保障。如果没有提前制定的统计分析计划，那么我们可以通过修改主要研究终点、修改分析⼈群、改变统计分析⽅法等得到想要得到的任何结果，但显然，这样的结果并不可靠。
PS：⼩张作为临床医⽣，并⾮专业统计⼈员出⾝，⽂章也主要是⾯向临床医⽣的科普性⽂章，很多是⾃⼰粗浅的理解。如有纰漏，欢迎专业⼈⼠批评。
