PPARγ2对骨代谢作用的研究进展
Tianjin Med J熏Jun2010熏Vol38No6
最近，有关噻唑烷二酮类药物（TZDs）的使用又出现了争议，美国食品和药品监督管理局（FDA）甚至要求医生少用或不用该类药物。临床研究显示，TZDs使用可增加绝经后糖尿病老年女性发生骨折的风险[1]。目前研究表明，过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）γ2在调节糖脂代谢，机体抗感染等方面发挥重要的作用[2]。因此，全方位了解TZDs作用对于更好地防治糖尿病、骨质疏松等疾病具有重要的现实意义。关于PPARγ2对骨代谢的影响近年来报道不一[3]。就此笔者做一综述。
1PPAR超家族的结构与功能
PPAR是一组参与调节糖脂代谢、脂肪储存基因表达的核转录因子。1990年Isslman与Green发现PPAR。两栖类、啮齿类及人类PPAR由于启动子和拼接方式不同分成3个亚型，即PPARα、PPARβ（亦称PPARδ，NUC-1）及PPARγ。PPARα有468个氨基酸残基，基因定位于22q12-13.1,主要在肝脏、心脏、骨组织、血管的内皮细胞及平滑肌细胞表达，是炎症
产生的标志，同时调节影响脂蛋白代谢及脂肪酸氧化与利用，贝特类是PPARα的激动剂；PPARβ有441个氨基酸残基，基因定位于6p21.1-21.2，广泛地在各种组织中表达，在皮肤、大脑及脂肪组织表达水平最高，但目前对其具体功能还不太了解；PPARγ主要表达于脂肪组织，在胰岛β细胞、血管内皮细胞及巨噬细胞也有表达，已被公认在调控脂肪细胞分化与糖、脂肪及能量等多种代谢中起重要作用，其基因位于3p25，可转录翻译为3个亚型，PPARγ1、PPARγ2和PPARγ3。PPARγ1存在于多种组织，PPARγ3高表达于巨噬细胞、脂肪细胞及结肠上皮细胞，而PPARγ2较特异地表达于脂肪组织。所有的PPAR亚型均在成骨细胞及破骨细胞中表达[4]。
PPAR通过转录激活与反向抑制2种不同机制调节基因转录。转录激活中，PPARγ与维甲酸类X受体（retinoid X receptor,RXR）形成异源二聚体及特异的DNA反应元件（PPRE），PPRE在靶基因的启动子区激活PPARγ靶基因转录；反向抑制中，PPARs通过抑制其他信号转导途径抑制基因转录，如抑制核因子（NF）κB信号途径[5]。PPARγ配体包括激动剂及拮抗剂，其激动剂分为天然配体和人工合成配体。T Z Ds包括环格列酮及其改造药物吡格列酮和罗格列酮，均属于人工合成配体。
2PPAR酌2及其配体与骨代谢
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2.1PPARγ2及其配体对成骨细胞的影响
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2.1.1对成骨细胞分化的影响骨形成与造血形成有相似的调节机制。骨髓间充质细胞（MSCs）具有多向分化潜能，不仅可分化为脂肪细胞、肌细胞及成纤维细胞，还可分化为骨细胞及软骨细胞等。MSCs向某一细胞系发展依赖于激活相应的转录因子并抑制另一些因子转录。目前多项研究结果提示，PPARγ2作为一种核受体，可调节MSCs由骨细胞向脂肪细胞转化，从而抑制骨形成，增强骨髓脂肪生成，这可能是活化的PPARγ2导致机体骨量减少的重要机制[6]。Lecka-Czernik等[3]以罗格列酮[20mg/（kg·d）]干预C57BL/6J（B6）鼠体内实验显示，活化的PPARγ2可刺激脂肪细胞分化晚期的重要标志脂肪酸结合蛋白（ap2）mRNA的表达，抑制成骨细胞分化的主要调节因子Runt相关转录因子-2（Runx2）mRNA的表达，同时抑制成骨细胞分化的其他分子标志如α1(Ⅰ)胶原、碱性磷酸酶（ALP）、骨钙素（OC）、成骨转录基因Dlx5、osterix及骨桥蛋白的mRNA表达，从而抑制成骨细胞生成。
Dickkopf-1（DKK1）是WnT-β-catenin通路的抑制因子。WnT-β-catenin是细胞生长发育的关键途径。Gustafson 等[7]研究发现，用罗格列酮干预11例糖尿病患者3个月，患者血清D
七年级下册英语教案KK1水平增加，体外培养前脂肪细胞加入罗格列酮后DKK1及分泌均迅速增加，提示PPARγ2激活能够抑制
gianniversace
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（2009-09-23收稿2010-01-11修回）
美少女的谎言第五季（本文编辑魏杰）作者单位：300052天津医科大学总医院内分泌科*审校者
PPARγ2对骨代谢作用的研究进展
邸倩邱明才*
关键词过氧化物酶体增殖物激活受体骨骼代谢噻唑烷二酮类药物临床应用综述538
天津医药2010年6月第38卷第6期
WnT-β-catenin通路。PPARγ2激活有可能通过抑制WnT-β-catenin通路促进脂肪生成从而抑制了骨生成。
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Lecka-Czernik等[8]在体外实验以罗格列酮（1μmol/L）作用于骨髓细胞（UAMS-33），发现其能降低胰岛素样生长因子（IGF）-Ⅰ、IGF-Ⅱ、IGF结合蛋白（IGF-BP4）及IGF-Ⅰ受体、IGF-Ⅱ受体的表达；体内实验以罗格列酮20mg/（kg·d）作用于B6鼠，发现其抑制了骨及肝脏IGF-Ⅰ水平，IGF-Ⅰ可刺激前成骨细胞的增殖与分化，在MSCs中罗格列酮使IGF-Ⅰ表达下调，从而影响了前成骨细胞转化。
Shockley等[9]发现，PPARγ2表达增加能够强有力调节干细胞相关的基因表达，从而影响
特异干细胞表现型，包括白细胞抑制因子（leukemia inhibitory factor，LIF)及LIF受体，干细胞因子或相应配体（stem cell factor or kit ligand，SCF/Kitl)，间质衍生因子/CXC-趋化因子配体-12（stromal-derived factor/CXC-chemokine ligand12，SDF-1/CXCL12)等，不仅如此，罗格列酮还能够特异影响干细胞原始基因，包括ATP结合盒（ATP-binding castte g2，Abcg2）、表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，Egfr）及细胞表面抗原CD44等，从而控制MSCs由骨细胞向脂肪细胞转化，也影响特定骨髓微环境的形成。
有研究认为，PPARγ2调节MSCs由骨细胞向脂肪细胞转化可能的机制为：（1）直接抑制前成骨细胞分化基因，如Run x2、Dl x5及osteri x。（2）抑制WnT-β-catenin细胞通路。（3）在MSCs中罗格列酮使IGF-Ⅰ表达下调，从而影响前成骨细胞的命运[8]。
2.1.2对成骨细胞凋亡的影响成骨细胞及骨细胞数量与活性下降，Bcl-2表达增加，进而骨形成、骨小梁的体积及BMD减少。但关于TZDs对于成骨细胞凋亡的影响还需进一步研究。
2.2PPARγ2及其配体对破骨细胞的影响破骨细胞生成增加，骨吸收增加是骨质疏松的重要发病机制之一。破骨细胞来源于骨髓造血干细胞（HSCs）。破骨细胞分化是由骨髓基质
细胞及成骨细胞产生的RANK配体（RANKL）与护骨素（OPG）等细胞因子的共同协调、合成及作用的结果。在骨髓微环境中，成骨细胞/MSCs膜表面RANKL和破骨细胞前体细胞膜表面NFκB活化受体（RANK）结合并启动破骨细胞的活化过程,而OPG竞争性地与RANK结合,抑制破骨细胞形成和骨吸收。
近年来关于PPARγ活化与破骨细胞的相关性研究结论不一。最近丹麦Syvern等[10]给予未去除卵巢的完整雌鼠（Fischer-344）吡格列酮35mg/（kg·d）治疗4个月后发现大鼠骨小梁体积减小，髓腔面积明显增加，骨脆性增加，大鼠血清OPG明显减低，ALP、OC等无明显变化。该实验中细胞培养也未能显示任何与罗格列酮类似的影响前成骨细胞分化的作用，提示PPARγ激动剂可能主要对骨吸收起作用，但此实验仅有组织形态学证据支持。
TZDs药物可增加去卵巢大鼠及年老的大鼠骨吸收作
用。Sottile等[11]报道以罗格列酮干预去卵巢大鼠后，大鼠有骨丢失，骨吸收增加，对于正常雌鼠却没有骨丢失，提示罗格列酮与雌激素之间存在相互作用。Lazarenko等[12]比较了罗格列酮用于年幼鼠、成年鼠及老年鼠的作用，结果显示年幼鼠与成年鼠骨形成降低而老年鼠骨吸收增加。也有一些研究显示不同的结果。最近的一项研究显示，TZDs可通过下调
激活T 细胞核因子（NFATC1）表达以抑制肿瘤坏死因子-α（TNF-α）介导的破骨细胞分化[13]，提示TZDs对骨有保护作用。一项研究将取自ddY鼠胫骨与股骨的骨髓细胞体外培养，加入曲格列酮、吡格列酮及BRL49653，结果显示，TZDs减少了1，25（OH）2D3及甲状旁腺素（PTH）引起的破骨样细胞的数量[14]，提示TZDs是体外骨吸收的潜在抑制因子。Okazaki等[15]给予
33例糖尿病患者曲格列酮（400mg/d）短期治疗（4周）后，骨吸收标志骨源性ALP（BALP）及ALP明显减低而OC无变化。TZDs降低了骨转换，但TZDs减少骨吸收标志发生在血糖改善之前，提示TZDs可能通过血糖及骨代谢双重作用影响骨量。因此，PPARγ2及其配体对于骨代谢的作用比较复杂，可能是多种机制综合作用的结果。
3临床研究
尽管体外实验及动物实验显示罗格列酮与吡格列酮均引起骨丢失，但对于人体内作用却知之甚少。最近的几项大规模的临床试验显示，服用罗格列酮或吡格列酮的糖尿病女性患者发生骨折风险增加。ADOPT研究选取平均年龄为57岁诊断糖尿病不足3年的患者，单用罗格列酮治疗，随访4年发现，绝经后女性较绝经前女性骨折发生率明显增高[16]；绝经后女
性中，雌激素替代治疗组较未使用雌激素组骨折发生率并无差异。Takeda[22]对于单用吡格列酮干预的糖尿病患者经3.5年的随访得出与上述单用罗格列酮相似的结论，女性糖尿病患者服用吡格列酮有更高的骨折风险[17]。一些短期的临床试验提示这种骨丢失的可能机制是骨形成减少。Grey 等[18]用罗格列酮8mg/d干预50例不伴糖尿病及骨质疏松、平均年龄为67岁的绝经后女性14周，发现骨形成指标减少，Ⅰ型N端肽减少了13%，OC减少了10%；骨吸收指标C 末端螺旋型交联肽（S-CTX）不变。另一项试验以罗格列酮4 mg/d干预新诊断2型糖尿病的绝经后女性12周发现，与单纯饮食治疗组相比，罗格列酮组骨形成指标BALP、OC均降低；骨吸收指标尿胶原脱氧吡啶啉（deoxypyridinoline,DPD）无变化。用吡格列酮30mg/（kg·d）干预30例绝经前多囊卵巢综合症（PCOS）的女性16周后发现，脊柱、股骨BMD均降低，骨形成指标ALP减低而OC无变化，骨吸收指标S-CTX 也不变[19]。最近一项研究显示，TZDs增加了老年2型糖尿病患者的骨折风险，20964例2型糖尿病患者中，680例（3.3%）骨折发生于TZDs干预约10个月内[20]。一项国内回顾性研究显示，TZDs长期使用可能增加2型糖尿病女性绝经后骨量减少的风险[21]。
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