I’l血病•淋巴瘤 2021 ’十•4 /]第 30 卷第4 期 Journal of Leukemia I.vmphoma. April 2021. \ o l.30. No. 4•239-
•短篇论著•
成年人戈谢病伴骨髓戈谢细胞及尼曼匹克细胞样泡沫细胞
一例并文献复习
董欣1张贝克2张莹楠2杨朋1张茂功'
1河南科技大学附属三门峡黄河医院血液科，河南三门峡472000;2河南科技大学第一
附属医院新区医院外科学系，河南洛阳471000
通信作者：张茂功，Email:
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【摘要】目的探讨骨髓中同时出现戈谢细胞及尼曼匹克细胞样泡沫细胞的诊断意义，提高对戈
royal mail谢病诊断治疗的认知方法回顾性分析2019年12月河南科技大学附属三门峡黄河医院收治的1例
成年戈谢病患者临床病理资料，并复习相关文献结果该患者骨髓涂片见大量戈谢细胞，同时存在少
数尼曼匹克细胞样泡沫细胞，并可见后者胞质形态及空泡由戈谢细胞演变成典型泡沫细胞的过程。外
周血干血斑法检测P-葡萄糖苻酶(GBA)活性正常，壳三糖苷酶显著升高，高通量二代测序外显子基因分
析患者GBA基因有一处杂合突变，与戈谢病I型关联。结论戈谢病临床少见，骨髓中特征性戈谢细
汽车音响改装知识
胞作为临床疑似诊断的重要依据。骨髓细胞形态学检查见戈谢细胞及尼曼匹克细胞样泡沫细胞罕见，
可能由戈谢细胞渐转变而来仅泡沫细胞不能作为尼曼匹克病确诊依据，
【关键词】戈谢病；戈谢细胞；尼曼-匹克细胞
DOI：10.3760/l15356-20200810-00202
Bone marrow Gaucher cells and Niemann-Pick cell-like foam cells in adult Gaucher dia ：report of
one ca and review of literature
Dong Xin\Zhang Beike2.Zhang Yingnan2,Yang Peng',Zhang Maogong'
'Department of Hematology,Henan University of Science and Technology Affiliated of the Yellow River Hospital,
Sanmenxia472000,China; Department of Surgery,Xinqu Hospital,the First Affiliated Hospital of Henan
University o f Science and Technology,Luoyang 471000,China
Corresponding author: Zhang Maogong,Email:
DOI：10.3760/l15356-20200810-00202
戈谢病为常染色体隐性遗传溶酶体f’：积病:，是由于p-葡萄搪苷酶(GBA)基因突变，导致机体GBA活性缺乏，使葡糖脑 苷脂在肝、脾、肺、骨骼和中枢神经系统的单核巨噬细胞内沉 积而致大量萄糖脑苷脂在单核巨噬细胞溶酶体中IT：积.形 成典型戈谢细胞戈谢病临床少见，特征性戈谢细胞作为临 床初步诊断的主要依据，具有一定特异性我们诊断1例成年 人戈谢病（丨型，非神经病变型）患者伴典型戈谢细胞和尼曼 匹克细胞样泡沫细胞，现报道如下：
1病例资料
患者，男性,41岁因上腹部胀满1年余，发现肝大并疑占 位1周，于2019年12月人住河南科技大学附属=门峡黄河医 院：1年前开始感上腹部胀满、食欲减退.无恶心、呕吐=住院 前1周门诊行上腹部CT平扫及增强检查示：肝脏体积增大，肝左叶小片状异常密度灶，脾大，疑肝继发肿瘤，淋巴瘤待排；门静脉高压既往体健，无肝病史，有溴接触史；非近亲结婚：家族史：父母、兄弟姐味及1个儿子均健康，否认家族遗传病 史，查体：发育无异常，皮肤黏膜无黄染、出血点、肝掌及蜘蛛痣，浅表淋巴结不大。心肺查体未见明显异常。肝大，右侧肋 缘下6 cm，质地中等硬，无压痛。睥脏于肋缘下未触及，腹部 移动性浊音阴性。神经系统检查正常。血常规：血红蛋白 (Hl，>128 g/L，红细胞计数（RBC)4.15x l(V V L.血小板计数 (Plt)85x l〇V L，白细胞计数（WBC)4.7〇x l〇9/L，嗜中性粒细 胞0.768，淋巴细胞0.172，单核细胞0.046，嗜酸性粒细胞0.009，嗜碱性粒细胞0.005肝功能：总胆红素42.50 pmol/ L，直接胆红素12.88 pm ol/L，间接胆红素29.62 (xmol/L，余项 目正常。病毒性肝炎相关免疫指标均阴性，甲胎蛋白、癌胚抗 原、糖类抗原CA125X A199均阴性：CT平扫及增强检查示：第3腰椎棘突、第1 ~ 3骶椎体骨质破坏，下颌骨骨质多发膨胀 性囊性骨质破坏，髓腔可见多发软组织密度肿块，考虑骨髓肿 瘤可能肝、睥大，静脉期强化不均。骨髓涂片：可见大量戈 谢细胞及少数尼曼-匹克细胞样泡沫细胞，并可见后者胞质形 态及空泡由戈谢细胞演变成典型泡沫细胞的过程，考虑戈谢 病（图 1)。GBA 7.4 pm。卜punch—i.h—_，壳三糖苷酶（ChT) 293.5 pmol•punch 1-h1：干血斑法GBA活性正常，ChT显著升 高，警惕戈谢病高通量测序外显子基因分析患者（
先证者）
•240.广1血病•淋巴瘤 2021 年 4 j j第 30 往第 4 期 Journal & Lvmphonm. April 2021.\ 〇1. 30，N(>.4
(;BA在('1226A>G：染色体位置:(.h r l:155205634 发现一处可
能致病杂合突变，该基因相关联疾病为戈谢病I型等。患者 儿子GBA及基因检测均正常
图11例ff•骨髓戈谢细胞及尼曼匹克细胞样泡沫细胞的成年戈谢病患荇骨髓涂片病理形态结果瑞特-吉姆萨1A：骨髓粒、红、巨
•：系增生，可见大量戈谢细胞X400；丨li:h了见大量典型戈谢细
胞，其胞体大，细胞核小，胞质M纤维状或皱纹纸样xl 〇〇();
1C：戈谢细胞及尼曼匹克病细胞样细胞x| 〇〇〇;1D：后者胞体
丨•：大，核小，单核或多核，胞质M t•富，充满空泡，呈泡沫细胞x
1 〇()();1E：泡沫细胞中n j■见残留有似戈谢细胞样纤维状、皱纹
纸样胞质xl 〇〇〇;1F：典增泡沫细胞xl ()〇()
2讨论
反省的意思
戈谢病根据神经系统是否受累，分为非神经病变型 (I型，成年人型）、神经病变型（丨丨塑，急性神经病变型，婴儿 铟）及慢性或亚急性神经病变型（丨丨丨铟，幼年型）。丨型为最常 见亚型，各年龄段均可发病.约2/3患者在儿童期发病。脏器表现主要为肝、睥大，尤以睥大显著，常伴脾功能亢进，血细 胞减少也可出现骨痛、溶骨性病变、骨折等骨骼受侵表现 戈谢病患者肝、睥大，血细胞减少，骨质损害，被认为与肝.脾、骨髓相应组织器官中戈谢细胞浸润冇关1本例患者根据肝、脾大，血细胞减少，骨质破坏，骨髓检查有大ffi典型戈谢细胞，初步疑似戈谢病诊断：检测GBA活性正常，但ChT显著升高，高通量二代测序外显子基因分析：(;BA基因发现一处与戈谢 病丨型关联的可能致病突变临床排除慢性粒细胞n血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤等，无神经系统累及症状，诊断成年人 沏戈谢
病此患者为杂合子，基因表型与戈谢病I型较相符 戈谢病为常染色体隐性遗传,GBA基因位于丨q21.理论上患荇 单杂合突变为携带者，应不致病该患者临床怀疑此病，不排除另一条染色体上有内含子等非编砰区存在致病突变的可能 性
戈谢病尤其需与尼曼匹克病（N PD)鉴别，两者均为常染色 体隐性遗传溶酶体!T：积病，临床皆可出现肝脾大.血细胞减 少、骨质破坏等_骨髓涂片检查发现特征性戈谢细胞与尼曼 匹克细胞对各自疑似诊断具有一定特异性，通常尼曼匹克细 胞形态学呈典型泡沫细胞，而戈谢细胞胞质呈洋葱皮样或纤 维状，像皱纹纸，两者易于识别和区分李素华等：用透射电 子显微镜观察1例患者尼曼卩克细胞超微结构，细胞内可见许 多嗜锇板层小体，呈平行或数十层同心圆状排列.是尼曼匹克 细胞特有标忐.可参考鉴别两者相关酶学检测及基因突变 检查可确诊并可资鉴别NPI)为神经鞘磷脂酶缺失或活性下 降，引起神经鞘磷脂沉积NPD-A沏和NPD-B型均为SMPD1基因突变，而NPD-C型是由于NP-C1或NP-C2基因突变所致
戈谢病基因突变可作为戈谢病分子水平的进一步确诊并明确 对杂合子的诊断M赵艳辉等5曾报告1例戈谢病骨髓中同 时发现戈谢细胞及尼曼卩克细胞本例患者骨髓涂片中同时 4见典型戈谢细胞和尼曼叫克细胞样泡沫细胞，十分罕见
骨髓中异常细胞以戈谢细胞为主，尼曼匹.克细胞样细胞占少 数尼曼匹克细胞样细胞的胞质充满空泡，
部分细胞中仍可 见戈谢细胞样纤维状、皱纹纸样胞质残留痕迹从其皱纹纸 样胞质渐少和空泡愈多的形态演变过程看，我们推测由戈谢 细胞渐转变而来，表现为泡沫细胞反之，亦佐证仅戈谢细胞 及泡沫细胞不能作为戈谢病或NPI)确诊依据
(.;B A活性检测明显降低或缺乏是戈谢病诊断的金标准 外周血白细胞或培养的皮肤成纤维细胞GBA酶活性降低至 正常值的30%以下时，即可确诊戈谢病GBA干血纸片法(或 称干血斑法DBS)测定适用于戈谢病高危疑似患者及戈谢病 的新生儿酶学筛查GBA活性降低达不到诊断标准时,ChT活性明显升高有助于诊断ChT常被用作戈谢病患者酶替代治 疗观察的生化指标\研究显示，ChT活性受壳三糖苷酶等位 堪因（CHIT1>多态性表型影响M比较野生性纯合子和杂合 子，两者ChT均升高，前者增高更明显(P<0.()01).酶替代治疗 后均降低，比较无差异，与基因变异无关。认为治疗前ChT水平似乎主要取决于是否存在等位基因缺失.且治疗前C hT活性水平与临床症状严重程度尤关GBA基因突变分析可从分 子水平进一步确诊戈谢病：而目.戈谢病临床表型与基因窀间 的关系研究，可为患者疾病预后的评估、治疗方案的选择和遗 传咨询及产前诊断提供参考目前已报道的GBA基因突变共 400余种，包括点突变、剪接突变、小缺失小插入突变、大片段 缺失及插入突变、基因重排，其中以点突变最多见：我W戈谢 病基因突变类型以L444P为最常见，其次为F213I、N188S、V375I.和M416V突变类型戈谢病临床表型与基因铟间的关系尚未十分明确，但部分基因铟1J临床表型存在对应关系 冇研究发现N370S、N丨88S为轻刮突变，GB A酶活性轻度降 低，与1型戈谢病相关；L444P/RecN ciI突变与I I型相关;
西班牙与意大利I.444P纯合型突变常与111B型相关；丨)4〇9H/ L444P型与神经 铟戈谢病（II型或ffl型）有关；丨)409H突变与in,：型有关，常表
现为心脏受累-
广1血病•淋巴瘤 2021 年4 jj 第 30 卷第 4 期 Journal of Leukemia &Lymphoma, April 2021. Vol. 30, No. 4•241*
戈谢病特异性治疗有酶替代治疗（ERT)、底物减少疗法 (SRT)、分子伴侣疗法（PCT)。ERT和SRT已用于临床治疗，因难以透过血脑屏障，仅用于无及神经病变的I型戈谢病，没有 证据表明其有逆转、稳定或减缓神经损害的作用目前美国 食品药品管理局（FDA)批准上市有维拉昔酶(velaglucera)、伊米苷酶（imgluccrae)及他利苷酶（taliglucera)三种，用于 丨型戈谢病治疗8。基因重组注射用的伊米苷酶在我国已上 市使用，段彦龙等9用伊米苷酶治疗戈谢病患者72例，认为该 药纠正贫血及血小板减少，使肝脾体积回缩，体格发育，骨痛 缓解：改善戈谢病患者全身症状，提高生命质量3李红敏 等对接受伊米苷酶治疗的1型戈谢病患者生命质量调查，认为开始接受ERT年龄是影响患者长期生存的重要因素。SRT是通过降低其生成量来减少过量的底物葡糖脑苷脂沉积：美格鲁特(miglustat)是葡糖脑苷脂合成酶抑制剂，2003年7月由FDA批准上市，为治疗戈谢病有效口服药，适用于不能接受 ERT治疗的轻、中度I型戈谢病患者n。伊格鲁特(eliglustat)是一种新型SRT口服药，临床研究显示可使患者的Hb、P h、肝 脾增大、骨质疏松、骨髓浸润症状改善m•'分子伴侣疗法是 针对GBA突变酶，通过稳定错误折叠的蛋内质，提高突变酶的 溶酶体转运，提高甚至恢复细胞内突变的GBA酶活性。研究 发现分子伴侣药物因其分子小可以穿过血脑屏障，对神经系 统症状有改善作用，有望解决戈谢病神经组织
quite的意思病变问题。新 兴治疗方向，尚在研究中。
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
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(收稿日期：2020-08-10)
(本文编辑：王姝雅校对：胡睿）
