⼉童⽩⾎病的前沿进展概述
作者：S.Yiunknow是什么意思
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⽩⾎病是发病率最⾼的⼉童肿瘤，约占所有⼉童恶性肿瘤的30%。在20世纪50-60年代，⽩⾎病的治愈率⾮常低，是让⼈闻风丧胆的”⾎癌“，近⼏年随着诊断、分型⽔平的提⾼和治疗⽅案的改进，治愈率有了很⼤的提⾼。但是⼀旦患⼉对相关治疗药物产⽣耐药，就易导致患⼉⽩⾎病复发，死亡率随即⼤⼤升⾼，因此，研究更能抑制⽩⾎病细胞并控制疾病进程的药物⾄关重要。
吉祥物英文图1 ⼉童恶性肿瘤发病率（图源⽹络）
在⼉童⽩⾎病中，最常见的是急性淋巴细胞⽩⾎病（ALL），约占⼉童⽩⾎病的70~85%，根据淋巴细胞
的类型⼜可被分为B系急性淋巴细胞⽩⾎病（B-ALL）或T系急性淋巴细胞⽩⾎病（T-ALL）。此外，⼉童期特别难治的还有婴⼉期⽩⾎病，⼀经确诊，对患⼉和家属来说都是毁灭性的打击。
Blincyto改善B-ALL⾼危⾸次复发患⼉的⽆事件⽣存率
急性B淋巴细胞⽩⾎病（B-ALL）是⼉童最常见的急性淋巴细胞⽩⾎病，有近20％的患者会复发并死于疾病。复发的B-ALL患⼉预后不良，即使接受强化化疗或⼲细胞移植治疗，总⽣存率仍为35%~40%。微⼩残留病灶（MRD，⽩⾎病患者⾎液或⾻髓中的微量肿瘤细胞）是引发肿瘤耐药和复发的重要因素，针对性治疗MRD阳性患⼉可提⾼⽩⾎病治愈率。
一句简短的英文暖心话送老师Blincyto已于2020年12⽉获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，⽤于治疗成⼈复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞⽩⾎病，⽽且是全球⾸个且唯⼀获批治疗微⼩残留病灶阳性的
急性淋巴细胞⽩⾎病（ALL）免疫治疗药物。但是Blincyto⽤于治疗⼉童B-ALL的效果还亟待报道。
图2 Blincyto的作⽤机制（图源⽹络）
图2 Blincyto的作⽤机制（图源⽹络）
Blincyto的独特之处在于，作为⾸个双特异性单克隆抗体，可以通过在内源性T细胞和⽩⾎病CD19+ B细胞之间提供⼀个物理连接，从⽽有效地激活静⽌的效应T细胞，介导CD19+ 的ALL肿瘤细胞的裂解，
从⽽达到治疗B-ALL的⽬的。
图3 doi: 10.1001/jama.2021.0987
2021年3⽉，JAMA评估了B-ALL⾼危⾸次复发的⼉童在异基因造⾎⼲细胞移植（HSCT）前接受Blincyto或巩固化疗的第三个巩固疗程后的⽆事件⽣存期。在这项3期临床试验中，患者纳⼊标准为：年龄⼤于28天且⼩于18岁且具有形态学完全缓解（M1 ⾻髓，<5% 原始细胞）或 M2 ⾻髓（原始细胞≥5% 和 <25%）的⾼危⾸次复发 B-ALL。患者随机接受1个周期的Blincyto（n = 54；15 µg/m2/d 持续 4 周，持续静脉输注）或化疗（n = 54）进⾏第三次巩固。结果显⽰在B-ALL⾼危⾸次复发的⼉童中，与HSCT前的标准强化多药化疗相⽐，1个周期的Blincyto治疗可提⾼22.4个⽉的⽆事件⽣存率[1]。思思老师
然⽽，另⼀项同期刊同时段发表的临床试验则显⽰，与化疗相⽐，使⽤Blincyto进⾏再诱导后化疗，然后进⾏造⾎⼲细胞移植，并未导致B-ALL⾼风险和中风险⾸次复发的⼉童、青少年和年轻成⼈的⽆病⽣存期的统计学显著差异[2]。这两项研究结果的不同可能与这项研究有患者提前终⽌相关。
六年级英语下册5-氮杂胞苷靶向TET2潜在治疗复发性⼉童T-ALL
在《⼉童急性淋巴细胞⽩⾎病诊疗规范（2018 年版）》中明确规定，免疫表型为T-ALL是⼉童ALL预后不良确切相关的危险因素，这说明T-ALL相⽐于B-ALL预后差，⽽且复发性T-ALL的存活率更低，只有10%~25%，因此开发靶向治疗T-ALL以防⽌复发是改善预后的关键。
5-氮杂胞苷是⼀种DNA去甲基化药物，已被批准治疗乳腺癌、⿊⾊素瘤、结肠癌等。由于T-ALL的DNA甲基化存在⼴泛改变，因此，有临床研究验证了5-氮杂胞苷在T-ALL中的治疗效果，结果显⽰：5-氮杂胞苷联合⽅案在难治性或复发性T-ALL患者中显⽰出临床显著的抗肿瘤活性和可接受的毒性，使⼤多数患者实现完全缓解并进⾏异基因造⾎⼲细胞移植，⽽不会影响患者的健康[3]。
图4 doi: 10.1073/pnas.2110758118.
2021年8⽉，PANS上报道了5-氮杂胞苷在⼉童T-ALL中的潜在治疗效果。TET2在多个造⾎系统恶性肿瘤中发⽣突变导致功能缺失，其可将5-甲基胞嘧啶（5-mC）转化为5-羟甲基胞嘧啶 (5hmC) 来启动DNA去甲基化。此研究观察到TET2突变在⼉童T-ALL中⼗分少见，但在包含262名T-ALL患⼉的独⽴队列的⽩⾎病原始细胞RNA-q数据中显⽰TET2表达丧失，说明TET2的功能可能在⼉童⽩⾎病中以不同的⽅式受到影响。随后证明，TET2 在⼉童T-ALL中经常被沉默，这与TET2启动⼦的异常⾼甲基化有关[4]。
因此，研究者采⽤5-氮杂胞苷⼲预沉默表达TET2的 T-ALL细胞。当在T-ALL⽩⾎病细胞中添加5-氮杂胞苷后，沉默表达的TET2被挽救，即⼜恢复了表达，TET2的辅因⼦维⽣素C也可协同作⽤改变转录组表达，造成T-ALL⽩⾎病细胞死亡增加。这说明T-ALL细胞的存活增殖与TET2的沉默表达密切相关，5-氮杂胞苷作为去甲基化药物可以恢复TET2启动⼦的异常⾼甲基化，从⽽使TET2表达正常，促进⽩⾎病细胞死亡。
此项PANS的研究表明：现有药物5-氮杂胞苷可作为TET2表达沉默的⼉童T-ALL的潜在靶向疗法，这为治疗⼉童⽩⾎病开辟了新的可能性。
FLT3抑制剂联合化疗治疗KMT2A重排的婴⼉ALL
婴⼉⽩⾎病是⼀种特别难治的疾病，主要是因为其患病⼈数少，以及它对常规化疗⽅法的反应很差，并且缺乏新的治疗⽅法。在⽣物学和临床上分为 2 种亚型：1 种具有KMT2A ( MLL ) 基因重排 (KMT2A-r) ，占病例的 80%，1 种具有种系KMT2A基因(KMT2A -g)。
KMT2A-r 的ALL婴⼉结局特别差，⽆事件⽣存率低于50%，且通过HSCT不能很好的改善KMT2A-r ALL 婴⼉预后。其特征在于独特的基因表达谱，典型的像FLT3过度表达。FLT3蛋⽩过度表达并且FLT3信号被组成性激活，使得KMT2A -r 婴⼉ALL的预后特别差，FLT3抑制剂 (FLT3i)可在体内外选择性杀死KMT2A-r 的⽩⾎病细胞，并且化疗可与其协同发挥作⽤[5]。
图5 doi: 10.1038/s41375-021-01177-6.
因此，⼉童肿瘤学组 (COG) AALL0631临床试验检验了以下假设：在诱导后化疗中加⼊来他替尼（是⼀种FLT3抑制剂）将改善KMT2A -r ALL婴⼉的⽆事件⽣存率[6]。
所有患者均接受相同的诱导化疗后，根据婴⼉ALL亚型和诊断年龄将患者分为三个风险组：标准风险(SR)：KMT2A -g；中度风险(IR)：KMT2A -r和年龄 90-365天；⾼风险(HR)：KMT2A-r和年龄<90天。接受的治疗如图6所⽰。
图6 患者从⼊组到治疗分配的流程英语字母书写格式
offtour lady peace虽然，结果表明接受化疗加上来他替尼治疗的患者与仅接受化疗的患者的3年⽆事件⽣存率没有差异。然⽽，对于使⽤来他替尼治疗的患者，其⾎浆药效学和体外敏感性与⽆事件⽣存率显著相关。对于来他替尼治疗患者的⾎浆药效学来
说，抑制/未抑制的⽆事件⽣存率分别为 59 ± 10%/28 ± 7% ( p = 0.009)，对于来他替尼治疗患者的体外敏感性来说，敏感/耐药的⽆事件⽣存率为52 ± 8%/5 ± 5% ( p < 0.001)。17例患者既受抑制⼜敏感，⽆事件⽣存率则为 88 ± 8%。
所以，在此项研究中，虽然添加来他替尼总体上并未改善患⼉⽆事件⽣存率，但对于可被FLT3抑制的患者和体外⽩⾎病母细胞对FLT3抑制敏感的的患者来说，确实受益于添加来他替尼。
总的来说，婴⼉⽩⾎病相对于⼉童期⽩⾎病很少见，但是其临床症状更加凶险，预后也⽐⼉童期⽩⾎病差，除了常规治疗外，FLT3抑制剂是逐渐进⼊⼈们视线的新疗法，还需更多研究探讨其疗效。
参考资料
[1] Franco Locatelli, et al. Effect of Blinatumomab vs Chemotherapy on Event-Free Survival Among Children With High-risk First-Relap B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia. JAMA. 2021 Mar 2;325
(9):843-854.
2012年英语四级[2] Patrick A Brown, et al. Effect of Postreinduction Therapy Consolidation With Blinatumomab vs Chemotherapy on Dia-Free Survival in Children, Adolescents, and Young Adults With First Relap of B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia. JAMA. 2021 Mar 2;325(9):833-842.
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[3] Tongyan Meng, et al. Salvage therapy with decitabine in combination with granulocyte colony-stimulating factor, low-do cytarabine, and aclarubicin in patients with refractory or relapd early T-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Hematol Oncol. 2020 Dec;38(5):834-837.
[4] Maike Bensberg, et al. TET2 as a tumor suppressor and therapeutic target in T-cell acute lymphoblastic leukemia. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021 Aug 24;118(34):e2110758118.
[5] Brown P, et al. Combinations of the FLT3 inhibitor CEP-701 and chemotherapy synergistically kill infant and childhood MLL-rearranged ALL cells in a quence-dependent manner. Leukemia. 2006;20:1368–76.
[6] Patrick A Brown, et al. FLT3 inhibitor lestaurtinib plus chemotherapy for newly diagnod KMT2A-rearranged infant acute lymphoblastic leukemia: Children’s Oncology Group trial AALL0631. Leukemia. 2021 May;35(5):1279-1290.
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