文章编号：1673-8640（2021）03-0292-04 中图分类号：R552 文献标志码：A DOI：10.3969/j.issn.1673-8640.2021.3.012急性早幼粒细胞白血病预后生存模型的建立
沈晓雅1，娄引军2，王文娟1
九年级上册英语作业本答案浙教版（1.浙江大学医学院附属第一医院检验科，浙江杭州 310000；
2.浙江大学医学院附属第一医院血液科，浙江杭州 310000）
摘要：目的分析影响急性早幼粒细胞白血病（APL）预后的危险因素，并以多参数指标建立APL患者的预后生存模型。方法选取2013年7月—2017年7月浙江大学医学院附属第一医院218例APL患者作为研究对象，将患者分为早期死亡组（18例）和非早期死亡组（200例），分析影响APL预后的危险因素，并建立预后生存模型。结果年龄>60岁、白细胞（WBC）计数>10×109/L、纤维蛋白原（Fib）≤1.4 g/L、血清肌酐（SCr）> 105 μmol/L、血清乳酸脱氢酶（LDH）>250 U/L、早幼粒细胞白血病-维甲酸受体α（PML-RARa）融合基因SG阳性与APL患者早期死亡密切相关（P<0.05）；多因素Logistic回归分析发现，年龄[比值比（OR）=1.049，95%可信区间（CI）为1.003～1.098，P=0.038]和WBC计数（OR=1.030，95%CI为1.007～1.054，P=0.012）为APL患者预后的独立危险因素；预后生存模型根据初诊时APL患者年龄、WBC计数、Fib、LDH、SCr、PML-RARa融合基因亚型6项指标建立，其受试者工作特征（ROC）曲线的曲线下面积（AUC）为0.797，敏感性为71.4%，特异性为92.6%。结论年龄、
WBC计数为APL预后的独立危险因素，所建立的预后生存模型对预测患者生存状态有重要意义。
关键词：急性早幼粒细胞白血病；早期死亡；预后生存模型
Establishment of survival model for predicting prognosis of patients with acute promyelocytic leukemia SHEN Xiaoya1，LOU Yinjun2，WANG Wenjuan1.（1. Department of Clinical Laboratory，the First Affiliated Hospital of Medical College of Zhejiang University，Hangzhou 310000，Zhejiang，China；2. Department of Hematology，the First Affiliated Hospital of Medical College of Zhejiang University，Hangzhou 310000，Zhejiang，China）Abstract：Objective To analyze the risk factors for the prognosis of acute promyelocytic leukemia（APL），and to establish the survival model of APL with multiple parameters. Methods A total of 218 patients with APL treated in our hospital from July 2013 to July 2017 were enrolled. The patients were divided into early death group （18 cas）and non-early death group（200 cas）. The risk factors for the prognosis of APL were analyzed，and the survival model was established. Results Patient's age >60 years old，white blood cell（WBC） count>10×109/ L，fibrinogen（Fib）≤1.4 g/L，rum creatinine（SCr）>105 μmol/L，lactate dehydrogena（LDH）>250 U/ L，positive PML-RARα fusion gene SG were cloly related to early death（P<0.05）. Multivariate Logistic analysis showed that age [odds ratio（OR）=1.049，95% confidence interval（CI） 1.003-1.098，P=0.038] and WB
C count （OR=1.030，95%CI 1.007-1.054，P=0.012） were independent risk factors for APL prognosis. The model for predicting the patient's survival was established by the indicators of age，WBC count，Fib，LDH，SCr，and PML-RARα fusion gene subtype at initial diagnosis，and evaluated by receiver operating characteristic（ROC）curve. The area under curve（AUC） was 0.797，the nsitivity was 71.4%，and the specificity was 92.6%. Conclusions Age and WBC count are independent risk factors for APL prognosis. The established model can be explored in predicting the survival status of patients.
Key words：Acute promyelocytic leukemia；Early death；Survival model
作者简介：沈晓雅，女，1997年生，学士，技师，主要从事医学检验工作。
通信作者：王文娟，E-mail：。
急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia，APL）是一种异常早幼粒细胞恶性增生，并具有重现性细胞遗传学异常t（15；17）（q22；q12）和早幼粒细胞白血病-维甲酸受体α（promyelocytic leukemia-retinoic acid receptor α，PML-RARa）融合基因的急性髓系白血病，根据法美英分型系统（French-American-British classification system，FAB）分型标准，发现其形态学特征为M3型。APL起病急，病程凶险，出血为APL患者早期死亡的主要因素，其中以颅内出血、肺出血
为主。APL最常见的并发症为弥散性血管内凝血（disminated intravascular coagulation，DIC），其次为分化综合征（d i f fe r e n t i a t i o n syndrome，DS）和感染[1]。目前，临床应用全反式维甲酸和三氧化二砷联合诱导治疗APL，使其成为可以被治愈的肿瘤[2-3]，但是患者的早期死亡仍不可避免，在NØRGAARD等[4]的研究中，早期死亡率甚至高达18%。本研究所建立的模型以预测APL患者早期死亡为目的，当预测死亡风险较大时，提示临床应积极采取措施加以预防。
1 材料和方法
1.1 研究对象新东方雅思班
选取2013年7月—2017年7月浙江大学医学院附属第一医院血液科确诊的218例APL患者作为研究对象，其中男113例、女105例，年龄（43.6±15.3）岁。入选标准：所有患者均为初次诊断，APL诊断标准符合《急性早幼粒细胞白血病中国诊疗指南（2011年版）》[5]。排除标准：入院时已有严重出血现象（颅内出血或肺出血等）。剔除标准：失访或中途放弃治疗者。将确诊后30 d内死亡的18例患者作为早期死亡组，将存活的200例患者作为非早期死亡组。
幻觉英文1.2 仪器与试剂
XE-2100全自动血液分析仪和配套试剂（日本Sysmex公司）；HITACHI 7600全自动生化分析仪及配
套试剂（日本日立公司）；CS5100全自动血凝仪及配套试剂（日本Sysmex公司）；瑞氏染料（珠海贝索生物技术有限公司）。1.3 方法
收集所有研究对象的性别、年龄等一般资料以及患者初诊时检测结果。采用促凝管以真空采血法抽取患者空腹12 h静脉血3 mL，室温下4 000×g离心8 min后分离血清，进行生化项目检测。采用CS5100全自动血凝仪及配套试剂检测凝血指标；采用XE-2100全自动血液分析仪和配套试剂检测血常规指标。临床医师对患者进行无菌骨髓穿刺手术，抽取骨髓分别进行融合基因检测和骨髓细胞形态学检测。
1.4 统计学方法
采用SPSS 20.0软件进行统计分析。绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析单一指标预测APL预后的性能，采用GraphPad Prism 5.0统计软件处理数据；计数资料比较采用χ2检验，多因素分析采用二元Logistic 回归。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 2组患者临床特征比较
APL早期死亡率为8.3%，主要原因为颅内出血及肺出血，占55.5%；其次为感染和DS，分别占27.8%
和16.7%。年龄>60岁、白细胞（white blood cell，WBC）计数>10×109/L、纤维蛋白原（fibrinogen，Fib）≤1.4 g/L、血清肌酐（rum creatinine，SCr）>105 μmol/L、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogena，LDH）>250 U/L、PML-RARa融合基因SG阳性与患者早期死亡密切相关（P<0.05），性别、血小板（platelet，PLT）计数是否≤30×109/L、D-二聚体（D-dimer，DD）是否>20 000 μg/L、骨髓原始+早幼粒细胞比例是否>70%，2组间差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。
2.2 单一指标评估APL预后性能
由于性别和PML-RARa融合基因亚型是分类指标，因此未绘制ROC曲线。采用ROC曲线分别评价年龄、WBC计数、LDH、Fib、PLT计数、SCr、DD、骨髓原始+早幼粒细胞比例8项参数评估APL预后的性能，结果显示LDH的曲线下面积（area under curve，AUC）为0.704，评估APL预后的性能较好。见图1。
2.3 预后模型的建立
通过筛选将年龄、WBC计数、SCr、Fib、LDH、PML-RARa融合基因亚型这6项指标进行多因素Logistic回归分析，发现年龄[比值比（odds ratio，OR）=1.049，95%可信区间（confidence interval，CI）为1.003～1.098，
P =0.038]和WBC 计数（OR =1.030，95%CI 为1.007～1.054，P =0.012）为影响APL 预后的独立危险因素，预后生存模型为Y =0.048×年龄/ 岁+0.029×WBC 计数/（×109/L ）-0.715×Fib/（g/L ）-0.001×LDH/（U/L ）+0.01×SCr/ （μmol/L ）+0.973×（PML -RARa 融合基因SG 阳性为1，LG 阳性为0）-5.013。采用ROC 曲线评估模型，结果显示其AUC 为0.797，敏感性为71.4%，特异性为92.6%，当Y >-1.505（最佳临界值）时，提示患者死亡风险高，临床需积极预防APL 患者早期死亡的发生。
3 讨论
目前，国内外关于影响APL 患者预后因素的报道很多，但以影响因素建立预后生存模型的研究相对较少。SANZ 等[6]建立了风险评估模型，将患者分为低危（WBC 计数<10×109/L ，PLT 计数>40×109/L ）、中危（WBC 计数<10×109/L ，PLT 计数≤40×109/L ）、高危（WBC 计数>10×109/L ）3个组，对临床诊断和治疗具有重要意义。预后生存模型的建立至关重要，当预测出死亡风险较大时，提示临床应积极采取措施，预防患者早期死亡的发生。
早期死亡是APL 最主要的治疗失败[7]，其次是患者缓解后复发。方力维等[8]指出，患者有无复发是APL 预后的独立危险因素。本研究中，APL 患者复发率为2.8%，其中骨髓复发4例，分子学复发2例，患者复发后治疗失败1例。由于复发患者仅6例，因此未对其展开分析，但复发对APL 预后的影响和引起复发的不良因素的研究值得被关注。
本研究多因素回归分析结果显示，WBC 计数和年龄为APL 预后的独立危险因素。ONO 等[9]及WU 等[10]表示，对于APL 患者而言，初始WBC 计数较高应被视为不利的预后因素。LENGFELDER 等[11]指出，年龄为APL 患者预
表1 2个组之间临床特征比较 例
韩国语初级入门组别例数
性别
年龄WBC 计数
PLT 计数
男
女≤60岁
>60岁≤10×109/L
送礼给领导>10×109/L
≤30×109/L
>30×109/L
非早期死亡组200100100176241485211189早期死亡组 18
13
5 10
8 9
9
14
sarah butler4
χ2
值 3.266 13.880
4.720 3.351P 值
0.071
prince是什么意思<0.01
0.030
0.067组别例数Fib
LDH
DD
≤1.4 g/L >1.4 g/L 缺失≤250 U/L >250 U/L 缺失
≤20 000 μg/L >20 000 μg/L 缺失
非早期死亡组2001049427211018149501早期死亡组 18
14
40
2
13 3
12
6
hen的音标
χ2值 4.245 4.0640.581P 值
0.0390.044
0.446
组别例数SCr
骨髓原始+早幼粒细胞比例
PML -RARa 融合基因亚型≤105 μmol/L
>105 μmol/L
how do you do是什么意思≤70%>70%缺失SG 阳性LG 阳性缺失非早期死亡组20019462313839741206早期死亡组 18
13
5
1
17 0
11
52
χ2值 21.160 1.063 5.747P 值
<0.01
0.303
0.017
注：年龄；WBC 计数；LDH ；Fib ；PLT 计数；SCr ；DD ；骨髓原始+早幼粒细
胞比例。
图1 单一指标预测APL 预后ROC 曲线
100-特异性/%
敏感性/%
100806040200
0 20 40 60 80 100
后危险因素，可能与老年人脏器功能不佳，对化疗耐受差，易死于感染和出血有关。MONTESINOS等[12]指出，SCr水平异常是发生DS的独立危险因素，与本研究的结果一致。而PARK等[13]提出，PLT计数为APL预后的危险因素，但在本研究中，PLT计数对APL预后的影响却并不显著，可能是不同医院的治疗经验存在差异所致，治疗水平的提高改善了低PLT计数患者的预后。
本研究建立的可预测初诊APL患者早期生存状况的模型以初诊时患者年龄、WBC计数、Fib、LDH、SCr、PML-RARa融合基因亚型这6项指标为基础，当Y>-1.505时，临床需积极预防早期死亡的发生。
本研究仍存在局限性：仅对患者的基本情况和实验室指标展开了研究，且存在部分患者数据缺失的情况；该模型是在统计学的基础上建立的，仍需通过临床验证，不断调整各指标的权重，以提高敏感性；本研究以单中心队列建模，仍需要多中心队列对已建立的模型进行验证。
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（收稿日期：2019-09-18）
（本文编辑：伍潇怡）
