B型流感嗜血杆菌及其疫苗的研究进展
B型流感嗜血杆菌（Haemophilus influenzae type B，Hib）是引起小儿严重细菌感染的主要致病菌，可导致脑膜炎、肺炎、败血症、会厌炎、蜂窝组织炎、心包炎、脊髓炎等多种侵袭性疾病，其在小儿感染性疾病中所处的重要地位正在日益受到人们的广泛关注。
1Hib感染现状
侵袭性Hib感染在世界各地均有发生，WHO数据表明，全球每年约330万5岁以下儿童受到Hib感染，其中38万～50万儿童死于Hib感染性疾病，存活儿童中30％～40％出现严重的并发症与残疾[1]。中国拥有世界1／5的人口，0～14岁儿童约2．9亿，其中相当数量的儿童受到Hib 感染性疾病的危害。
1．1Hib脑膜炎
Hib曾是欧美国家导致细菌性脑膜炎的首位病原菌，20世纪90年代以前，瑞典占61．2％，美国占49．3％；5岁以下儿童Hib脑膜炎年发病率为0．006％～0．008％，病死率高达5％，且存活儿童中30％～40％留有永久性神经系统后遗症，其中最严重的是智力障碍和听力丧失[宜昌教育
extension是什么意思2]。在亚洲，印度于1997—1999年对56153名5岁以下儿童进行的为期两年的前瞻性调查统计结果显示，Hib脑膜炎年发病率为0．0071％[3]，而越南则高达0．012％[4]。中国首次前瞻性的Hib 脑膜炎流行病学调查为北京儿童医院主持的一项WHO项目，于1990—1992年间对合肥13所医院中就诊的15岁以下，临床诊断为细菌性脑膜炎的患儿进行脑脊液检测，其中51．7％Hib CIE检测阳性[5]。复旦大学附属儿科医院对上海2000—2005年266例临床诊断为细菌性脑膜炎的患儿进行致病菌抗原检测，Hib阳性率为15．4％[6]。目前文献中关于亚洲Hib脑膜炎的发病率资料多数是基于细菌培养的回顾性研究。从流行病学角度分析，还要考虑到可能存在失访病例及院外死亡病例。亚洲地区普遍存在的问题是很多家长拒绝脑脊液穿刺，这无疑减少了病例数。再加上抗生素滥用、标本转送（Hib较脆弱，不易存活）和培养技术方面的原因，使脑脊液培养的阳性率在亚洲地区很低。据remained
B型流感嗜血杆菌及其疫苗的研究进展intellectual property
郑东旖
清华大学第一附属医院保健科（北京100016）
巴黎世家是什么意思摘要：B型流感嗜血杆菌（Haemophilus influenzae type B，Hib）是引起小儿严重细菌感染的主要致病菌，可
导致脑膜炎、肺炎、败血症、会厌炎、蜂窝组织炎、心包炎、脊髓炎等多种侵袭性疾病。WHO数据表明，全球每
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年约330万5岁以下儿童受到Hib感染，其中38万～50万儿童死于Hib感染性疾病，存活儿童中30％～40％出
说明方法现严重的并发症与残疾。文章从Hib的感染现状、临床表现、Hib病原学特点以及Hib的传染源、传播途径、易感
人群、年龄分布与危险因素等流行病学特点进行概述，同时回顾Hib疫苗的研发历史，并对目前广泛使用的Hib
结合疫苗的免疫原性与保护效果、疫苗接种的安全性及中国Hib结合疫苗的应用策略进行综述。
[临床儿科杂志，2010，28（6）：591－593]关键词：B型流感嗜血杆菌；儿童；疫苗
中图分类号：R725文献标志码：A文章编号：1000－3606（2010）06－0591－03
Haemophilus influenzae type B and its conjugate vaccine Review：ZHENG Dong-yi（Department of Health Care，The First Hospital Affiliated to Tsinghua University，Beijing100016，China）
Abstract：Haemophilus influenzae type B（Hib）is one of the major pathogens causing a variety of rious invasive bacterial infections such as meningitis，pneumonia，pticemia，epiglottitis，cellulitis，pericarditis，myelitis in children．Data from WHO showed that every year about330million children under5years are infected by Hib around the world，of which38million－50million die，and30％to40％of surviving children have rious complications and various disabilities．This paper reviewed the status of Hib infection，clinical manifestations，pathogenic features，and epidemiological characteristics including transmission route，susceptible population，age distribution and risk factors．Also
the article reviewed the history of rearch and development of Hib vaccine，gave a gen
eral appraisal of immunogenicity，protective efficacy，and safety about widely ud Hib conjugate vaccine，and introduced the strategy of Hib vaccine u．
（J Clin Pediatr，2010，28（6）：591－593）Key words：Haemophilus influenzae type B；children；vaccine
·文献综述·
估计，真正的发病数可能是基于脑脊液细菌培养阳性数计算结果的2～5倍[7]。
1．2Hib肺炎
既往诸多研究表明Hib在小儿肺炎中占有重要地位，1998年刘秀云等[8]对70例肺炎患儿的血、尿进行Hib外膜蛋白（OMP）抗原和抗体的检测，结果Hib感染占34．3％。2002年王亚亭等[9]采用Hib寡糖－人血清白蛋白结合抗原和Hib全菌为抗原测定其相应抗体，53例肺炎患儿中Hib抗体阳性达13．2％。上海2000—2003年4年监测显示，Hib 已成为儿童社区获得性呼吸道感染致病菌的首位，且主要见于低龄儿童[10]。北京儿童医院用分子生物学方法，从以往存留的肺炎死亡患儿的肺组织标本上，发现18％患儿存在Hib特异基因片段，
亦证明Hib是我国儿童肺炎的重要死亡原因[11]。由于肺炎病原学诊断的金标准——
国王的演讲 电影—肺穿刺，在我国很难被医师和患儿家属接受；血培养则由于抗生素滥用和细菌培养方法上的诸多问题，结果几乎全部为阴性，使得病原学诊断难度增加，并很可能低估Hib感染。
1．3其他部位的Hib感染
Hib感染还可表现为关节炎、蜂窝组织炎、会厌炎、心包炎、骨髓炎、败血症等。有资料显示，13％～14％的Hib 感染表现为蜂窝组织炎和骨关节感染，常见的是感染性关节炎和骨髓炎[12]。
2Hib的流行病学
2．1Hib病原学
Hib为革兰阴性球杆菌，需氧，兼性厌氧，为荚膜型流感嗜血杆菌a、b、c、d、e、f6个血清型中的b型，其致病力最强，毒力主要与其荚膜成分——
—多糖核糖磷酸盐（PRP）有关[13]。
2．2Hib流行病学特点
2．2．1传染源、传播途径与易感人群人类是Hib的唯一天然宿主。Hib生存能力较差，在外环境无机物体表面不能生存，主要通过呼吸道飞沫传播和直接接触呼吸道分泌物传播。健康人群Hib携带株具有致病倾向，无症状携带者在疾病传播过程中起到重要作用，Hib携带率高的人群也是Hib感染的高危人群。既往研究表明，年龄越小带菌率越高，学龄前儿童口咽部Hib检出率高达39．81％[14]。我国7省市不同地区健康人群Hib自然抗体水平研究结果表明，6月龄～5岁儿童平均抗体含量＜0．15μg／ml，低于短期保护效果的要求，6岁至成年人达1～1．5μg／ml，具有长期保护作用，说明6月龄～5岁儿童为Hib的易感人群[15]。2．2．2流行特征①流行强度：侵袭性Hib感染在世界各地均有发生。在发展中国家，Hib是细菌性脑膜炎死亡的首要原因，是细菌性肺炎死亡的第2位原因。②年龄分布：Hib发病率与年龄密切相关，6～11月龄为发病高峰年龄，12月龄之前发生的侵袭性Hib疾病占全部病例的60％。此后发病率开始下降，5岁以后病例占全部病例10％以下。形成这种年龄分布特点的原因是，随着年龄增长，通过Hib 细菌的无症状感染，荚膜多糖抗体和血清中和抗体不断累积，从而获得自然免疫力，使Hib疾病发病率随着年龄增加而迅速降低。③地区分布：Hib引起的疾病是全球性疾病，不存在明显的地域差异。④危险因素：包
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括暴露因素和宿主因素。暴露因素包括住所拥挤、上托儿所、社会经济状况差、父母教育水平低以及有上学的兄弟姐妹等。宿主因素包括种族、慢性疾病（如镰状细胞贫血、抗体不足综合征、恶性肿瘤）、性别差异（男性多于女性）等。
3Hib疫苗的研制及发展
3．1Hib疫苗的种类
3．1．1Hib荚膜多糖疫苗1985年美国和芬兰首次将以提纯的多糖（polyribosyl-ribitol-phosphate，PRP）制备的Hib荚膜多糖疫苗用于儿童免疫，但此种疫苗是非T细胞依赖抗原TI-Ag，只能产生较弱的IgM，不产生免疫记忆，而18月龄以下婴儿的B淋巴细胞未成熟，故无法受到保护。3．1．2Hib结合疫苗近年来研究表明，将PRP与有免疫原性的蛋白载体以共价键方式结合，使半抗原变成完全抗原，从而使TI-Ag转变成T细胞依赖抗原（TD-Ag），促进T 细胞对B细胞的作用。由于TI-Ag仅能激发体液免疫，产生较弱的IgM，不能产生免疫记忆；而TD-Ag不仅能激发体液免疫，而且还能引起细胞免疫，同时可产生免疫记忆，使小年龄儿童对疫苗产生强免疫反应，而且对再次接种亦能产生加强反应，从而提高了疫苗的保护性能[13]。目前应用的Hib结合疫苗主要有4种，它们所使用的PRP都
韩文汉字是多聚糖，但其PRP长度、蛋白载体不同，联结类型也有差异：①以白喉类毒素蛋白为载体的结合疫苗（PRP-diphtheria toxoid，PRP-D）是中等长度的PRP与白喉类毒素结合的偶联疫苗，此疫苗对18月龄以下的儿童免疫应答弱，抗体持续时间短，已被以下3类结合疫苗所取代。②以减毒的白喉类毒素CRM197为载体的结合疫苗（haemophilus boligosac-charicle conjugate，Hb-OC）是Hib寡糖通过共价键的方式与无毒突变的白喉类毒素结合而成的疫苗。2月龄婴儿需重复接种3次以后才能产生高水平抗体，并可以至少维持1年。
③以奈瑟脑膜炎双球菌外膜蛋白为载体的结合疫苗（PRP-outer membrane protein，PRP-OMP）是中等长度的PRP通过一个复合硫醚键的中介物大分子与B群脑膜炎双球菌细胞外膜上的蛋白质相连而成的结合疫苗。2～11月龄婴儿单次接种此疫苗即可产生一定水平的抗体，复种后抗体水平较高，但抗体高峰水平低于Hb-OC，PRP-T[16]。④以破伤风类毒素为载体的结合疫苗（PRP-tetanus toxoid conjugate，PRP-T）是PRP多聚体与破伤风类毒素耦联的疫苗，该疫苗单次接种对成人和儿童即可显示出良好的免疫原性，2月龄婴儿单次接种后仅产生弱抗体，但2～3针加强注射后则可产生较强的回忆性抗体，且维持时间长[17]。
