呼吸道合胞病毒RSVquota
一、bridle>norway背景资料
1.1 呼吸道合胞病毒肺炎
呼吸道合胞病毒肺炎(respiratory syncytial virus pneumonia)简称合胞病毒肺炎,临床表现为咳嗽、流鼻涕、发烧、有时喘息,与流感症状相似,是一种小儿常见的间质性肺炎,多发生于婴幼儿。由于母传抗体不能预防感染的发生,出生不久的小婴儿即可发病,但新生儿较少见。国外偶有院内感染导致产科医院新生儿病房爆发流行的报道。在北京,48%的病毒性肺炎和58%的毛细支气管炎系由合胞病毒引起(1980~1984);在广州,小儿肺炎及毛细支气管炎的31.4%由合胞病毒引起(1973~1986);在美国,20%~25%的婴幼儿肺炎和50%~75%的毛细支气管炎由合胞病毒引起。bribery
1.2 人类呼吸道合胞病毒
人类呼吸道合胞病毒(Human Respiratory Syncytial Virus,简称HRSV或RSV)是引起小儿病毒性肺炎最常见的病原,可引起间质性肺炎,及毛细支气管炎。RSV为中型单股反链RNA
病毒,属于副粘液病毒科,肺病毒属,只有一个血清型。RSV在电镜下所见与副流感病毒类似,病毒颗粒大小约为150nm,较副流感病毒稍小,对乙醚敏感,无血球凝集性,在人上皮组织培养形成特有的合胞(syncytium),病毒在胞浆内增殖,可见胞浆内包涵体。
lhasa1.3 RSV分子生物学信息
RSV基因组为长约15.2kb的单股负链RNA,编码11种蛋白,包括3种跨膜包膜糖蛋白(F,G和小疏水蛋白SH),1种基质蛋白(M),4种核衣壳蛋白(N,P,L和M2-1),2种非结构蛋白(NS1和NS2)为I型干扰素拮抗剂,1种RNA调节因子(M2-2)。其中G和F为主要中和抗原,能刺激机体产生血清中和抗体和呼吸道粘膜的分泌型sIgA,根据G蛋白抗原性差异分为A和B两个亚型。N,F,P,NS2和M等蛋白可诱导机体产生CD8+细胞毒性T细胞(CTLs)。
二、RSV疫苗
other world
2.1 RSV疫苗研究背景
由于呼吸道合胞病毒是引起婴幼儿支气管炎和肺炎的主要原因,也可导致免疫缺陷病人和老年人群发病和死亡。所以被世界卫生组织WHO列为全球最优先发展的疫苗之一。经过多
年研究RSV疫苗取得一些进展,但尚未有疫苗上市。目前主要集中在亚单位疫苗和活疫苗的研究上,其中减毒活疫苗和活病毒载体疫苗最有可能用于预防婴幼儿RSV感染而受到关注。
20世纪60年代研制的福尔马林灭活疫苗(FI-RSV)不仅不能防止婴幼儿感染,而且接种后支气管炎和肺炎发生率及严重程度大大增加,现在认为至少2个原因导致该结果(1)FI-RSV未能诱导产生高亲和力、有中和活性抗体,也未能产生保护性CD8+T细胞应答,使得FI-RSV诱导产生的免疫力不足以控制RSV感染;(2)FI-RSV诱导产生了Th2偏向的CD4+T细胞应答,介导的炎症反应导致疾病增强作用(ERD)发生。RSV 天然感染不能产生持久免疫力, 反复感染常见,作为疫苗主要目标人群的新生儿免疫系统发育不成熟,难以产生高效价及高亲和力的抗体, 同时体内存在的母传抗体能介导免疫干扰或抑制作用。RSV存在两种抗原亚型(A和B)的RSV, 在同一个流行季节,不同亚型的RSV可引起再次感染等,这些因素对疫苗的安全性及免疫原性均提出了很高要求。 因此, 一个成功的RSV 疫苗应该具备以下特性: (1)在新生儿,甚至在母传抗体存在的情况下,应具有较好的免疫原性;(2)能有效预防由野生型RSV(wt RSV)初次感染引起的LRI;(3)能同时为预防两种亚型RSV感染提供保护作用;(4)在随后的自然感染中, 不会导致ERD。应用分子生物学技术,主要评估两类候选
RSV疫苗的有效性,活的减毒疫苗和亚单位疫苗。RSV免疫计划需要包含不同疫苗用于不同目标群体如不满一周岁婴儿,孕妇和高危人群。用于预防不满2周岁儿童感染RSV的产品Palivizumab——一种人源化鼠单克隆抗体,葫芦丝学习班直接作用于RSV表面融合蛋白,可用于预防感染。
2.2 国内外研究现状
国内外早期主要集中于减毒疫苗和灭活疫苗的研究,最近几年关于亚单位疫苗和病毒载体疫苗研究较多。国内现在主要集中研究RSV基因工程疫苗,包括亚单位疫苗、病毒载体疫苗、减毒沙门氏菌载体疫苗等方面,但没有进入临床研究阶段的疫苗。
国外多家公司对RSV疫苗进行了研究,主要研究疫苗类型包括:减毒活疫苗、全病毒灭活疫苗、病毒样颗粒、亚单位疫苗、核酸疫苗、基因载体疫苗、组合疫苗等,其中减毒活疫苗和病毒样颗粒进入临床二期。国外各公司具体研究阶段如下:
apc是什么意思
1)婴幼儿主动免疫用减毒活疫苗包括两类:副粘病毒载体疫苗(嵌合B/HPIV3:MEDI534带RSV F的仙台病毒载体)和减毒活RSV疫苗(MEDI559,RSV MEDIΔM2-2)。
2)RSV融合糖蛋白(F)是主要的亚单位疫苗来源,大多数中和抗体目标蛋白为RSV F,但以前的RSV F疫苗(PFP-1,2,3;RSV F/G/M)不能诱导产生高滴度中和抗体,并且难以实现工业化生产。最近研究清楚了RSV F蛋白结构,对生产疫苗有指导意义,RSV F蛋白存在融合前和融合后状态,融合前F不是天然状态,来自诺华、NIAID和NIH最新研究数据表明,融合后RSV F具有某些中和抗原决定簇,包括帕利珠单抗决定簇。另有研究表明,人血清中的大部分中和抗体(RSVIg)作用于融合后RSV F蛋白。
3)诺瓦瓦克斯Novavax研制的RSV F纳米颗粒xingji疫苗已经进入临床实验评估阶段,2013年4月2日做出临床2期报告。RSV的F蛋白进行点突变P102A,I379V,M447V,弗林蛋白酶切位点突变:R133Q,R135Q,R136Q,137-146aa缺失,F2的隐含多聚A位点包含一个修饰。通过构建杆状病毒载体在昆虫细胞Sf9中表达形成纳米颗粒三聚体。通过对蛋白点突变和修饰减少RSV F蛋白的细胞毒性,经修饰的蛋白表现为融合后“棒棒糖”形态而非融合前“杆状”形态,并且表达量增加,免疫原性增强。临床实验验证RSV候选疫苗用于育龄妇女,结果支持进入下期临床实验。验证了疫苗用于产妇的安全性和免疫原性。免疫接种的妇女将自然将抗体转移给胎儿,可以早期被动保护婴儿免受RSV感染。