第59卷第5期Vol.59 No. 5
山东大学学报（医学版）
JOURNAL OF SHANDONG UNIVERSITY( HEALTH SCIENCES)
2021年5月
May 2021
文章编号H67卜7554(2021)05-0001-07 DOI： 10.6040/j.issn. 1671-7554.0.2021.0319 •医学病毒的基础与临床研究进展专题•
舒跃龙，教授，博士研究生导师。现任中山大学公共卫生学
院（深圳）院长，曾入选国家“万人计划”首批“科技创新领
才”，是国家杰出青年科学基金和中国青年科技奖获得者，入选
中央电视台联合中国工程院和中国科学院等7部委共同主办
的“2014年度十大科技创新人物”。担任中华医学会医学病毒
日本地理学分会第十届委员会主任委员、《病毒学报》总编辑、《Emerging
Microbes &Infections》编委，自2016年起担任亚太流感控制联
盟主席。长期聚焦流感防控研究，在新病毒发现、检测试剂研
发以及感染致病机制研究等方面取得突出成就。以第一（共同 第一）和通讯（共同通讯）作者在Science、Nature、NEJM、Lancet等学术期刊发表论文122
篇。相关研究成果入选2013年度中国百篇最具影响国际学术论文和2013年度中国科学
十大进展，《以防控人感染H7N9禽流感为代表的新发传染病防治体系重大创新和技术突
破》获2017年国家科技进步特等奖。
流感疫苗保护效果的影响因素研究进展sdt
定金英文舒跃龙，文思敏
(中山大学公共卫生学院（深圳），广东深圳518107)
摘要：每年接种流感疫苗是预防流感的最佳方法，然而当前使用的流感疫苗对人群的保护作用并不理想，这主要 是由流感病毒的变异造成的。此外，流感疫苗的保护效果还受到包括遗传因素在内的许多其他因素的影响，而充 分识别这些相关因素则具有重要意义。本文从疫苗与流行毒株的匹配度、疫苗
因素及宿主因素等方面概括了可 能影响流感疫苗保护效果的因素，并提出未来新型流感疫苗的发展方向。
关键词：流感疫苗；保护效果；疫苗因素；宿主因素
中图分类号：R186 文献标志码:A
Rearch progress on factors influencing the protective effects
of influenza vaccines
SHU Yuelong,WEN Simin
(School of Public Health (Shenzhen) , Sun Yat-n University, Shenzhen 518107, Guangdong, China)
A bstract：Annual vaccination is the best prevention of influenza. However, the protective effects of influenza vaccines
currently ud are poor due to variation of influenza virus. The protective effects can also be affect
ed by other factors including the genetic factor, and it is important to fully identify the related factors. In this paper, we briefly summarized the factors that may influence the protective effects of influenza vaccines from the aspects of the matching degree
收稿日期:2021-03-24；网络出版时间:2021-05-19 16:46:35
网络出版地址：knski • net/ k cms/ d etai1/37.1390.R. 20210519.1015.006• html
基金项目：国家自然科学基金（82041043)
通信作者：舒跃龙。E-mail:******************.edu•cn
2山东大学学报（医学版)59卷5期
of circulating strains and vaccine strains, vaccine factors and host factors, and propod the development direction of new influenza vaccines in the future.
Key w ords：Influenza vaccine；Protective effect；Vaccine factors；Host factors
流行性感冒（流感）是一种因感染流感病毒而 引起的急性呼吸传染病。流感病毒可以通过抗原漂 移
和抗原转变两种方式不断变异，从而引发每年的 季节性流感和流感大流行，对人类健康造成沉重负 担。据估计，在全球范围内，每年约有10亿例流感 病例，造成300〜500万严重病例以及29~65万人死 亡[1]。每年接种流感疫苗是预防感染、控制流行的 最佳策略。然而，据世界卫生组织近16年对流感疫 苗保护效果的研究显示，其平均保护率仅为39.9%, 在部分年份甚至低于20%u]，提示当前流感疫苗总 体保护效果较差。因此，在提高公众认识、普及流感 疫苗接种的基础之上，阐明影响流感疫苗保护效果 的相关因素，提高流感疫苗的保护效果具有重要的 公共卫生意义。影响流感疫苗保护效果的因素主要 包含三个方面：流感病毒流行株与疫苗株的匹配度、疫苗因素以及宿主因素[3]。
1疫苗株与流行毒株的匹配度对流感 疫苗保护效果的影响
bright star疫苗与流行毒株的匹配是影响疫苗保护效果的 关键因素，尽管全球已经建立了强大的流感监测网 络，但疫苗的不匹配问题仍时有发生。研究证实，不 同季节流感疫苗的有效性估计值差异较大，在疫苗 与流行毒株匹配不佳的季度，流感疫苗的有效性会 降低>5]。一项Meta分析研究表明$，当流行毒株 不匹配疫苗株时，因流感就医的风险比为（/?/?= 2.〇4,95%C/=1.29~3.22)，而当流行毒株与疫苗株 匹配时，其风险比仅为（狀=〇•64,95% C/ = 0•33 ~ 1.22)。研究者对荷兰2003 ~ 2004年至2013 ~2014 年的11个流感季节的数据进行分析后发现：在11 个流感季节中，其中7个季节流感疫苗株与流行毒 株不匹配。在匹配的季节，流感疫苗的有效性为40%(95%C/= 18〜56)，而在不匹配的季节，流感疫 苗的有效性仅为20%(95%C/=-5~38)[7]，提示每 年对流感疫苗株进行有效预测的重要性。既往疫
苗 株匹配度不佳主要有以下3个方面的原因:①既往 投人使用的三价流感疫苗中由于只包括B型流感 病毒Victoria系和Yamagata系中的一个系，往往造 成疫苗株与流行株系的不匹配。近年来，由于四价 流感疫苗的上市，大大降低了 B型流感疫苗株与流行毒株不匹配的情况。②疫苗组分预测不佳。由于 A型流感病毒的高度变异性，使流感疫苗组分，尤其 是H3N2的预测成为难题。③生产工艺的局限性。鸡胚培养是生产流感疫苗的主要方式，然而病毒在 鸡胚内产生的适应性突变会导致病毒抗原性改变，从而导致疫苗保护效果下降。
2疫苗因素对流感疫苗保护效果的 影响
2.1疫苗剂量流感疫苗的接种剂量对不同人群的影响不同，例如，对青壮年而言，半剂量流感疫苗 与全剂量疫苗所诱导的抗体反应相当。而在老年人 群体中，接种更高剂量的疫苗往往与更好的免疫应 答相关。当前，Fluzone高剂量四价流感疫苗已批准 用于65岁以上人群，可为老年人群体提供更好的免 疫保护。
2.2递送方式不同的疫苗递送途径同样可影响疫苗的有效性。就流感疫苗而言，其递送方式主要 包括经典的肌内（intramuscular，IM)注射、皮内 (intradermal，ID)注射及经鼻吸入。与传统疫
苗相比，1D疫苗的优点主要包括：节约抗原剂量、降 低疫苗成本；应用了微注射系统，注射针头更加细 小、减小创面以及操作简易等[8]。而经鼻吸人的递 送方式则模拟了自然感染过程，可在诱导正
常免疫 应答的同时促进上呼吸道黏膜上皮分泌免疫球蛋白 抗体IgA，从而提供更好的保护19]。
手语翻译
2.3疫苗类型当前，全球已经上市的流感疫苗主 要分为灭活流感疫苗（inactivated influenza vaccine, IIV)、减毒活疫苗（live attenuated influenza vaccine, LA1V)和重组疫苗(recombinant influenza vaccine, RIV)。其中，灭活流感疫苗又包括全病毒灭活疫苗、裂解疫苗和亚单位疫苗。全病毒灭活疫苗保留 了流感病毒的全部抗原成分，是最早使用的一种疫 苗类型，其免疫原性好，制备容易，然而由于不良反 应发生率高，目前已很少使用。裂解流感疫苗则在 全病毒灭活疫苗的基础上去除了病毒的内部蛋白，保留 了血凝素抗原（hemagglutinin antigen,HA)和神经氨酸酶抗原（neuraminida antigen,NA)成分，在维系疫苗免疫原性的同时降低了不良反应发生的 概率，是当前应用最广泛的流感疫苗类型。亚单位
舒跃龙，等.流感疫苗保护效果的影响因素研究进展3
疫苗，顾名思义，进一步在裂解疫苗的基础之上提纯 了H A和N A成分，去除了疫苗中的一些化学残留
物质，大大降低了接种后不良反应的发生，但免疫原
性也降低，通过添加佐剂等方式来提高亚单位疫苗 的功效一直以来也是研究者们关注的重点。
LAIV是指通过一系列处理使病原体毒性减弱
original
但仍保留免疫原性的一类经鼻吸人疫苗。接种 LAIV后，病原体可在机体内生长繁殖，激活相应的 免疫应答却不引起疾病。这种自然感染途径还可诱 导黏膜免疫，使机体获得更加长期、广泛的免疫保 护。目前大多数关于L A IV和三价灭活流感疫苗 (trivalent inactivated vaccine，TIV)保护效果比较的 研究表明，在成人群体中，L A IV和T IV同样有效，或T IV更有效，而在儿童及青少年群体中，L A IV则具有更好的保护效果[1〇""]。值得一提的是，使用血 凝抑制（hemagglutination inhibition,HAI)抗体滴 度作为评价指标低估了 L A IV的免疫原性，因为由 LA IV引起的局部黏膜免疫反应和T细胞反应不能 用HAI方法测定。
RIV是将流感病毒的H A基因重组到其他一些 病毒、质粒、细菌和细胞上的一种安全有效的合成疫 苗。2013年，一种由Protein Sciences公司制造的名 为FluBlok的三价R IV获得了美国食品药品监督管 理局的许可，随后，其四价疫苗于2017年获得许可，用于美国18岁及以上的成年人。FluBlok以杆状病 毒为表达载体，含有纯化的、高于IIV疫苗三倍含量 的重组H A蛋白抗原，其免疫原性和安全性近年来 也得到了证实[12]。与H V相比，R IV在不同年龄段 人群中免疫原性的优劣尚无定论。然而，R IV突出 的优点在于不依赖于鸡胚生产，因此在大流行或鸡 蛋短缺的情况下，R IV比鸡胚疫苗具有更快的生产 过程，并且避免了鸡胚疫苗生产过程中可能发生的 适应性抗原突变。
2.4佐剂佐剂是一种增强流感疫苗免疫原性、提 高疫苗保护效果的重要手段。可用于流感疫苗的佐 剂种类如铝佐剂、水包油乳剂AS03和MF59等。许多研究已经证实，添加了 AS03或MF59佐剂的 流感
疫苗通常耐受性良好，并显示出与未添加佐剂 的疫苗类似的可接受的安全性。例如，研究者对A (H lN l)pdm09疫苗的免疫原性和安全性进行评估 时发现，添加AS03佐剂组的研究对象在各年龄段 的几何平均抗体滴度均高于未添加佐剂组，分别有 61%单剂量无佐剂接种者和81%的AS03佐剂疫 苗接种者达到了血清学保护性水平[13]。一项关于 30〜96月龄儿童的研究显示，与单纯接种T I V相比，添加MF59佐剂可对A/H3N2和B株产生高达 6.9~8.0倍的抗体反应114]。另一项对甲型HIN1流 感疫苗接种后抗体反应的研究也报告称，在疫苗中 添加MF59佐剂可提高抗体反应的速度和水平M5]。2015年，一种名为FLUAD的添加了 MF59的流感 疫苗在美国获批用于65岁及以上人群使用，它的四 价版本也在2020年获得批准1161。除FLUAD外，其 他经许可的带有佐剂的流感疫苗还包括Prepan-drix、0miflu、Panflu等。
3宿主因素对流感疫苗保护效果的 影响
3.1性别有研究显示女性对流感疫苗的应答反应优于男性[17]。且女性接种疫苗后可以诱导更高 水平的CD4+淋巴细胞和T h l细胞因子[1819]。针对 这一现象，有学者认为女性的应答能力之所以高于 男性，可能由男性与女性性类固醇激素分泌水平的 差异所导致。性类固醇激素可直接与免疫细胞（如 单核细胞、B细胞和T细胞）中的细胞内受体相结 合，从而影响机体的免疫应答反应。Furman等|2(>|发现，血清睾酮水平升高、脂质代谢相关基因高表达 的男性对三价流感疫苗T IV的抗体反应最低，提示 睾酮对流感疫苗接种后的免疫反应具有抑制作用。而成年女性T细胞中半数激活基因的启动子中含
有雌激素反应元件，表明雌激素可以介导并干预这 些基因的表达从而影响T细胞活性[21]。此外，在生 理浓度下，雌二醇还可以刺激B细胞分泌特异性抗 体|22]。因此，与同龄男性相比，女性接种流感疫苗 可能会获得更好的免疫保护。
3.2年龄不同年龄个体对疫苗的应答能力也不尽相同，其中婴幼儿与老年人的免疫原性往往较差。婴儿的免疫系统尚未发育完全，其抗原呈递细胞、免 疫细胞和细胞因子的数量和活性明显低于成人和年 龄较大的儿童。此外，由于缺乏由既往抗原刺激累 积的记忆性B细胞，且先天免疫系统中抗原呈递细 胞的功能缺陷和体液免疫功能受损，导致婴幼儿抗 体应答的数量和质量较差。老年人也是免疫“弱势 群体”。现有证据表明，流感疫苗在老年人中的有 效性低于年轻成人，且老年人接种流感疫苗后所诱 导的保护期也相对较短[23]。与幼儿不同，老年人对 疫苗反应性低的根本原因是免疫能力的年龄依赖性 下降，通常被称为“免疫衰老”。随着年龄的增长，机体伴随着胸腺退化、吞噬功能下降、抗原提呈下 调、B细胞和T细胞缺乏、Thl/Th2细胞因子失衡以
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及先天性和适应性免疫应答的进行性退化。
3.3肠道菌群越来越多的证据表明，肠道菌群在 机体免疫中的调控能力。例如，研究者发现放线菌 门和厚壁菌门的相对丰度越高，体液免疫和细胞免 疫水平越高；而变形菌门和拟杆菌门的相对丰度则
与适应性免疫反应水平成呈比[24]。对流感疫苗而 言，抗生素的应用可能通过减少肠道微生物群的丰 富性和多样性而损害免疫力。T oll样受体5(丁〇11-likereceptor5,TLR5)是一种重要的免疫相关蛋白分 子，在单核巨噬细胞等骨髓来源细胞中表达，且其表 达水平与抗体应答反应呈正相关[25_27]。研究者发 现，与野生型小鼠相比，TLR5_A小鼠的T IV特异性 IgG和IgM抗体应答显著降低[28]。细菌的鞭毛蛋 白是目前发现的TLR5的惟一配体，因而，微生物群 可通过调控TLR5的表达水平从而影响对流感疫苗 的免疫反应。越来越多的研究表明，将鞭毛蛋白作 为TLR5的激动剂应用于流感疫苗可改善疫苗的免 疫原性[2W1]。微生物群对免疫系统的影响是多方 面的，除了由TLR5介导外，微生物群还可以通过多 种途径来直接或间接地影响免疫应答反应，如激素、免疫相关代谢产物等[32]。未来，应将其他可能影响 疫苗免疫的宿主因素与微生物群一并纳入进行综合 分析，并进一步明确微生物群作用于免疫系统的调 控机制，可为提高疫苗的免疫原性提供更多的设计 思路。
3.4预存免疫力近年来，关于预存免疫力对疫苗 反应的影响得到了广泛的关注。研究显示，每年连 续接种流感疫苗可能导致疫苗的有效性和免疫原性 降低[33_M]。Khunma等[35]发现重复流感疫苗接种 可降低抗体的亲和力成熟，并导致季节性流感疫苗 的有效性下降。当机体遇到与先前感染的病毒株相 似但不完全相同的毒株时，免疫系统往往倾向于只 对最初感染的病毒株产生强烈的记忆反应，而抑制 对后续毒株产生记忆细胞。目前，关于预存免疫对 疫苗反应的具体机制尚不清楚，需建立一个大型的 起始于生命早期的纵向研究队列进行系统深人的 分析。
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3.5基因多态性对于性别、年龄以及各方面背景 资料基本相同的个体，即使接种了相同的疫苗，所诱 导的免疫应答反应也往往不同，提示遗传因素在其 中的重要作用。在众多遗传因素中，单核苷酸多态 性（single nucleotide polymorphisms，SNPs)作为其中最主要的一种可遗传变异，对人体免疫应答具有 重要的影响。对于流感疫苗而言，影响其疫苗免疫 反应的SNP主要位于人类白细胞抗原（human lymphocyte antigen,HLA)、细胞因子和其他免疫相关 分子等。早在1976年，就有报道称HLA-AType W16等位基因与较低水平的流感特异性抗体反应 相关[37]。1^〇88等[38]在老年人中发现与未达到血 清学保护性水平者相比，达到血清学保护水平者的 HLA-DRB1 *04:01 和 HLA-DPB1 *04:01 等位基因 频率较高。英国研究者在接种T IV的无应答者中 发现 HLA-DRB1 * 0701 频率增加和 HLA-DQB1 * 0603-9/M频率降低[州。Poland 等[40]对 18 ~40 岁健康高加索男性接种T IV后的抗体水平进行分析 后得出结论，HLA-A * 1101、HLA-A * 6801、HLA-B * 3503、HLA-B * 1401、HLA-C * 0802、HLA-DRB1 * 1104、HLA-DRB1 * 1601、HLA-DQB1 *0502 等位 基因与H1N1流感疫苗诱导的特异性抗体的中值水 平的升高相关，而HLA-DRB1 * 1303则与较低的抗 体滴度相关。还有报道称非西班牙裔白人儿童的 HLA-DR7/4、DQB1 *0302基因型以及西班牙裔儿 童 HLA-DR7/Y (包含 DRB111、DRB1 13 和 DRB1 14)基因型与T IV接种后的临床低应答相关[41]。除H LA区域外，一些位于具有免疫调控功能基因上 的SNP与流感疫苗抗体反应的关联也被相继发现。Poland等[40]发现 IL-6rsl800796 GG基因型及 IL-6 rs2069861 A A基因型与更高水平的抗体滴度相关，而丨L-12B rs3212227 C C基因型、TN F受体超家族 成员1A rs4149621 G等位基因及IL-1受体1 rs3732131 G G基因型则与较低的抗体水平相
关。加拿大研究者发现IL-28B rs8099917 TG+G G基因 型与流感疫苗接种后血清转化率的增加有关，并提 出IL-28B是维持Thl/Th2平衡的一个关键调控因 子[42]。1^等[43]通过分析171名携带不同干扰素 诱导的跨膜蛋白-3 (interferon-induced transmembrane protein-3, IFITM3) rsl2252 基因型的健康志 愿者接种T I V后的抗体应答水平发现，IFITM3 rsl2252 C C基因型携带者对H1N1、H3N2和B病毒 的血清转化率均较C T和T T基因型携带者低。另一项研究也提示，IFITM3 rsl2252 C C基因型携带者 接种流感疫苗后第14天抗体增加了 4倍的比例仅 为48.6%( 17/35)，远低于T T基因型携带者（78.6%，22/28,P= 0.015)，提示接种疫苗对T T基因型携带 者起到更好的保护效果[44]。Cummins等[45]研究者 开展的一项包含147例健康志愿者的队列研究显 示，HMOX1rs743811 G等位基因与HMOX2 rs2160567 G等位基因均与较差的流感疫苗应答反 应相关。值得注意的是，由于不同人种遗传背景的 异质性，基因变异对流感疫苗的影响具有一定的局
舒跃龙，等.流感疫苗保护效果的影响因素研究进展5
限性，需要各国开展独立的研究以完善当地的免疫 策略。此外，鲜有研究在遗传学关联的基础之上进 一步开展机制性研究，未来尚有巨大的研究空间来 进一步探索影响流感疫苗免疫反应的遗传因子。
4流感疫苗的现况及展望
4.1我国流感疫苗的应用现况我国现已批准上市的流感疫苗有三价灭活流感疫苗（IIV3)、四价灭 活流
感疫苗（I丨V4)以及一种鼻喷三价减毒活流感 疫苗（LAIV3)。其中，IIV3包括裂解疫苗和亚单位 疫苗，分为0.25 m L和0.5 m L两种剂型，分别含每 种组分血凝素7.5、15吨。6~35月龄的婴幼儿适用 0.25 m L剂型，而0.5 m L剂型则用于36月龄及以上 人群^ IIV4为裂解疫苗，可用于36月龄及以上人 群接种。LAIV3仅用于3~17岁人群接种[46]。我 国流感疫苗基于鸡胚进行生产，其主要生产流程为 将单价流感病毒悬液接种至鸡胚内，随后对鸡胚进 行孵育和冷冻并收获含病毒的鸡胚尿囊液。随后，再对病毒进行浓集、纯化、灭活、裂解等步骤最终合 成多价疫苗。然而，这种单一的生产模式以及前文 提到的基于鸡胚生产的弊端，不仅容易在流感大流 行季节导致疫苗供应链缺口，也限制了流感疫苗个 体化接种策略的多样性。未来，我国流感疫苗的生 产平台尚需不断创新与优化。
4.2流感疫苗的研究现状及未来展望流感病毒通过抗原漂移导致流感疫苗接种后保护效果不理 想，使流感病毒在人群中的流行无法被阻断。更为 严重的是流感病毒通过不同亚型病毒之间的重配，通过抗原转变产生新的病毒从而导致流感大流行。世界卫生组织一直将流感大流行作为人类社会面临 的十大公共卫生威胁之一，历史经验也告诉我们，流 感大流行的发生是不可避免的，我们也无法预测何 时、何地、由何种流感病毒所导致。未来，我们最终 要研发一种广谱并且保护效果持久的流感通用疫 苗，才是防控好季节性流感以及应对将来流感大流 行的解决之道。什么是亚太地区
H A能够有效刺激机体产生特异性抗体，是流 感疫苗中最主要的抗原。根据H A蛋白的结构，可 分为头部结构域与茎部结构域，分别介导与细胞表 面唾液酸受体的结合及病毒与内吞体膜之间的融 合。
当前，已经投入应用的流感疫苗的设计主要针 对H A头部，然而由于头部结构域的高度变异性，使 得针对头部结构域表位的中和抗体通常是毒株特异 性的，不具有广泛的保护作用。因此，选择病毒相对保守的结构域进行疫苗设计是研发流感通用疫苗的 重要手段，基于这一点，当前正在研发的通用流感疫 苗主要为:①针对对流感病毒穿透细胞至关重要的 H A茎部结构域;②针对N A中切割表面细胞唾液 酸的酶切位点，抑制子代病毒颗粒从感染的细胞内 部释放从而减少病毒增殖;③针对高度保守的M2 蛋白的胞外结构域（M2e)，研究显示M2单克隆抗 体可限制甲型流感病毒的体外生长[47];④诱导针对 病毒粒子内部蛋白的保守表位（如核蛋白）产生交 叉反应的T细胞反应的新型疫苗等[~。此外，通过 改善免疫程序、使用免疫佐剂、制备多表位疫苗等方 法也是改善流感疫苗保护效果的重要手段。未来，为了研发成功通用型疫苗，需要深人研究如何使疫 苗更好地刺激细胞与体液免疫应答、如何诱导机体 产生广泛的交叉保护反应、如何获得具有广谱免疫 性的抗原、如何增加流感疫苗保护的持久性等。一 种广谱的保护力持久的流感通用型疫苗研发成功之 日，将是我们彻底战胜流感之时。
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>匿名是什么意思
