国际病毒学杂志202 丨年 4 月第28 卷第2 期Interna丨ional Journal of Virology, April 2021，Vol. 28, No. 2• 93 •
•轮状病毒胃肠炎的预防与控制•
口服轮状病毒减毒活疫苗RotaTeq对儿童
roadshow
保护效果和安全性的Meta分析
魏宇航1王明雯^毛彤瑶2王萌璇2孙晓曼2章青2王宏2庞立丽2李丹地
1甘肃中医药大学公共卫生学院，兰州730000; 2中国疾病预防控制中心病毒病预防
控制所国家卫生健康委员会医学病毒和病毒病重点实验室，北京102206
通信作者：李丹地，Email:
【摘要】目的评价口服轮状病毒减毒活疫苗RotaTeq对儿童轮状病毒胃肠炎的保护效果和
安全性。方法检索2006年至2020年公开发表的符合入选标准的有关口服轮状病毒减毒活疫苗
RotaTeq的文献，共纳入了 13 455名研究对象，使用以>^^15.3软件进行统计分析。结果RotaTeq
atq
对轮状病毒胃肠炎、严重轮状病毒胃肠炎的保护率分别为VE r v c e=70%(95%C7: 0.65〜0.73)、
VE s r v(;e=94%(95%C/:0.75~0.99)，疫苗组合计不良反应发生率为5.13%；对照组合计不良反应发
生率为5.38%。结论在低死亡率地区口服RotaTeq预防任意严重程度轮状病毒胃肠炎安全有效，对
重症轮状病毒胃肠炎保护效果更好。
【关键词】口服轮状病毒减毒活疫苗；RotaTeq；保护效果；安全性；Meta分析
基金项目：国家重点研发计划（2018YFC1200602 )；国家科技重大专项（2018ZX10711-
001 )；国家自然科学基金（21934005 )
D0I：10.3760/cma.j.issn.1673-4092.2021.02.002
Meta analysis on effectiveness and safety of a live attenuated oral rotavirus vaccine,RotaTaq among
children
Wei Yuhang y Wang Mingwen1, Mao Tongyao2, Wang Mengxuan2, Sun Xiaoman2, Zhang Qing2,
tremendousWang Hong2, Pang Lili2, Li Dandi2
'College o f Public Health, Gansu University o f Chine Medicine, Lanzhou 730000, China; 2Key
Laboratory o f Medical Virus and Viral Dias, National Health Commission, National Institute for
Viral Dia Control and Prevention, Chine Center fo r Dias Control and Prevention, Beijing
102206, China
Correspondingauthor:LiDandi,Email:***************,Tel: 0086-10-58900899
【Abstract】Objective To evaluate the effectiveness and safety of RotaTeq,the live attenuated
oral rotavirus vaccine,against rotavirus gastroenteritis among children.Methods Literatures that met
the inclusion criteria and published from 2006 to 2020 on the live attenuated oral rotavirus vaccine,
RotaTeq vaccine,were retrieved and a total of13 455 subjects were enrolled.RevMan 5.3 software was
ud in statistical analys.Results The protective effectiveness of RotaTeq vaccine against rotavirus
gastroenteritis (RVGE)and vere rotavirus gastroenteritis(SRVGE)were VER V G e=70% (95% Cl:0.65-
0.73) and VE s r v g e= 94%(95% C7: 0.75-0.99)，respectively.The adver reaction rates in the vaccination
group and control group were 5.13% and 5.38%, respectively.Conclusions In low mortality areas,
RotaTeq showed safety and effectiveness in preventing rotavirus gastroenteritis of any verity with better
protective effect on vere rotavirus gastroenteritis.
【Key words】Live attenuated oral rotavirus vaccine;RotaTeq;Effectiveness;Safety;Meta
analysis
Fund programs:National Key Rearch and Development Project of China (2018YFC1200602);
National Key Science and Technology Project of China (2018ZX10711-001); National Natural Science
Foundation of China(21934005)
DOI：10.3760/cma.j.issn.1673-4092.2021.02.002
• 94 •国际病毒学杂志2021 年 4 月第28 卷第2 期International Journal of Virology, April 2021，Vol. 28, No. 2
轮状病毒（rotavirus,RV；通常指A组轮状 病毒）是导致全球婴幼儿非细菌性腹泻的重要病 原Ul，所引起的感染性腹泻约占婴幼儿腹泻住院 的40%，几乎所有的5岁以下的儿童都至少感染 过1次轮状病毒。轮状病毒流行主要发生在秋冬 季，在我国常被称为“秋季腹泻”，我国已将其 列为国家重点防治的“小儿四病”之一，轮状病 毒胃肠炎给国家和社会带来了巨大的负担。因此，要及时预防轮状病毒感染带来的危害。目前在中 国上市使用的RV疫苗包括2001年上市的口服轮 状病毒减毒活疫苗罗特威（Lanzhou lamp rotavirus vaccine,LLR)和2018年上市的口服五价重配口 服轮状病毒减毒活疫苗R f>taTeqU1。RotaTeq在轮状 病毒高死亡率国家和低死亡率国家保护效力不同，根据联合国儿童基金会数据，低死亡率地区指每 10万人口 <7.4例死亡，欧美，澳洲，东亚等国家 均属于低死亡率国家（我国亦属于低死亡率地区）。为评价2018年在我国上市的口服轮状病毒减毒活 疫苗RotaTeq (乐儿
德）的保护效果及安全性，指 导我国临床上对RotaTeq的使用。本文对国内外低 死亡率国家和地区有关口服轮状病毒减毒活疫苗 KutaTeq保护效果和安全性的相关文献进行M eta 分析，为临床上口服轮状病毒减毒活疫苗RotaTeq 的使用提供更有力的依据。
1资料与方法foolish
1.1 文献纳入标准
文献的实验研究类型为随机对照实验；试验组 口服RotaTeq，完成3剂免疫程序。（接种程序：健康婴儿于6~12周龄接受第一剂口服RotaTeq，随后每隔4〜10周再接受两剂，第3剂接种不晚于 32周龄。）对照组为未接种轮状病毒疫苗且使用 安慰剂；研究对象为3岁以下健康婴幼儿；文献 的研究在低死亡率地区进行；随访时间> 6个月；保护效果的观察指标为轮状病毒胃肠炎（rotavirus gastroenteritis,RVGE)发病率、严重轮状病毒胃 肠炎（vere rotavirus gastroenteritis，SRVGE)发病率；安全性的观察指标为严重不良反应（包括 发热、过敏、腹泻、呕吐等）发生率。RVGE病例 被定义为在24 h内出现& 3次水样或稀便和/或 强烈呕吐，以及在症状出现后14 d内通过酶免疫 分析在粪便样本中检测到轮状病毒。基于发热、腹泻、过敏、呕吐行为改变的强度和持续时间评 估婴儿急性胃肠炎严重程度的Vesikari临床评分系 统用于对RVGE的严重程度评分。严重程度评分 范围是1〜20分，得分>1丨分为重度，得分7~10 分为中度，得分S6分为轻度。1.2 文献排除标准
文献实验研究类型为非随机对照实验；对 照组采用空白对照；接种的轮状病毒疫苗不是RotaTeq；多种疫苗联合使用；重复报道文献；文 献研究结果未提及相关基础数据；文献的研究在 高死亡率地区进行；随访时间<6个月；保护效 果的观察指标不是RVGE发病率、SRVGE发病率；特殊人群（即艾滋病患者、旅行者等）。
1.3检索策略
以（“ 口服轮状病毒活疫苗”OR“轮 状病毒疫苗”OR “口服轮状病毒疫®，，0R'*RV5，，0R，，RotaTeq，，0R*，PRV" )AND("U 护效果”OR “效果”OR“安全性”）AND (“随 机对照试验”）及其所对应英文为检索词，通过 计算机在PubMed、“中国期刊全文专题数据库”、“万方数据期刊系统”、“中国电子期刊数据库”（维 普全文电子期刊），对2006年1月至2020年10 月所有公开发表的有关文献进行计算机检索。在 《中国疫苗和免疫》和《vaccine》杂志上通过手 工检索获得文献(3
1.4质量评价及资料提取
研究人员完成初步检索后，根据规定的纳人 和排除标准，通过阅读文献的标题进行初筛，初 筛入选的文章由研究人员继续阅读文献的摘要进 行复筛，以确定文献最终是否入选。由2名研究 者根据Cochrane系统评价手册中所描述的质量评 价标准，独立纳入文献质量进行评估和交叉核对，如遇分歧，通过讨论或咨询第三人解决。首先对 纳入的研究的方法进行质量评价；然后对纳入的 文献的发
表的期刊进行质量评价；最后对纳入的 文献提取资料进行质量评价，包括作者、期刊名 称、试验时间、研究设计、观察对象、测量指标等，并根据Cochrane手册进行风险偏倚工具对文献的 质量进行进一步的评估。
1.5 统计分析
按Meta分析的要求整理核对数据，建立数据 库，米用Cochrane■协作网的RevMan 5.3软件进行风险偏倚评估，对纳人文献进行异质性检验，当P < 0.1时，则认为研究间异质性有统计学意 义，故采用随机效应模型。当0.1时，则认 为研究间异质性无统计学意义，故采用固定效应 模型。对纳入的观察指标进行统计分析，计算其 相对危险度RR及95%CI和其保护效应合并值及 95%CI，疫苗保护效果VE=(l-/?/?)x l00%。VE r v g e指 RotaTeq 对 RVGE 的保护效果，VE s r v g e 指RotaTeq对SRVGE 的保护效果。
国际病毒学杂志 2021 年 4 月第 28 卷第 2 期 International Journal of Virology, April 2021，Vol. 28, No. 2• 95 •
2 结果
2.1 文献检索结果
共检索出与轮状病毒疫苗相关的文献469篇 (其中数据库检索460篇，手工检索9篇），经 过两轮筛选（排除明显不相关文献265篇，不符 合纳入排除标准27篇），最终纳入符合研究标 准的疫苗保护效果分析的文献5篇13_7]。5篇疫苗
保护效果分析的文献中，5篇文献中有RVGE 、
SRVGE 的观察指标，4篇文献中有严重不良反应 发生率的观察指标。纳入人群年龄为1个月至3岁。 本次研究共纳入了 13 455名研究对象，纳人的研 究对象均为3剂完整免疫程序，其中疫苗组6 693 人，安慰剂对照组6 762人。
表1
符合纳人保护效果分析标准文献的基本情况
第一作者
发表年份
儿童年龄
r ■固〉
轮状病毒胃肠炎发病率
(RVGE)
严重轮状病毒胃肠炎发病率
(SRVGE)
严重不良反应发生率疫苗组
对照组
疫苗组
对照组
疫苗组
对照组
Timo Vesikari13120066〜1283/2 834318/2 8391/2 20750/2 305--Stan L . Block14120076~1215/45254/4680/4526/46821/65027/660Timo Vesikari 丨5丨200916-36112/1 100
338/1 1371/1 08861/1 155131/1 343
125/1 341
Satoshi Iwata16120136~127/38028/3810/38010/3817/3809/381Zhaojun M ol?,
2017
6~12
34/1 927
109/1 937
11/1 927
52/1 937
116/2 015
116/2 019
2.2 文献的质量评价
纳人5篇文献中均提及随机分组但未交代具体 的随机方法。1篇文献均未对分配隐藏方案和盲法
进行描述，4篇文献对盲法进行描述。5篇文献数 据均报告完整，并对缺失的数据及原因进行了描 述。5篇文献均作了全面的研究报告。偏倚风险具 体见图2和图3。
2.3
口服轮状病毒减毒活疫苗RotaTeq 对 RVGE 、SRVGE 的保护效果分析
5项全部以RVGE 为观察终点的研究经检验无 异质性（x 2=3.28, h O .51，/=0%)，故采用固定 效应模型分析，/?/? ( 95%C 7) =30% ( 27%〜35% )， 经检验具有统计学意义（Z =17.34, /><0.01)，
VE 隱=70% ( 95%CI : 65%~73% ) 〇 见图 4〇 5 项 以SRVGE 为观察终点的研究经检验存在异质性 (;^=13.00，尸=0.01，/2=69%)，采用随机模型分析，
RR (95%C /) =6% ( 1%~25%)，经检验具有统计
学意义（2=3.80，尸 < 0.01 )，VE srvce =94%( 95%C /: 75%~99% )。见图 5。
2.4 口服轮状病毒减毒活疫苗RotaTeq 安全性 分析
共有4篇文献报道了关于口服轮状病毒减毒 活疫苗RotaTeq 严重不良反应发生率的观察结果，4篇文献全部设立了对照组，其中疫苗组总体严重 不良反应发生率为1.84%~9.75%，疫苗组合计不 良反应发生率为5.13%；对照组总体严重不良反应 发生率为2.36%~9.32%，对照组合计不良反应发 生率为5.38%。口服轮状病毒减毒活疫苗RotaTeq 的主要不良反应为发热、腹泻、过敏、呕吐等， 接种疫苗所发生的不良反应多为一过性，预后良 好，疫苗组和对照组各项不良反应发生率未发现 明显差异。
Random quence generation (lection bias)
Allocation concealment (lection bias)
Blinding of participants and personnel (performance bias)
大筋Blinding of outcome asssment (detection bias)
Incomplete outcome data (attrition bias)
Selective reporting (reporting bias)
Other bias
0%
25% 50%75% 100%
Low risk of bias
I I Unclear risk of bias
I | High risk of bias
图2偏倚风险评价示意
图留学考雅思还是托福
• 96 •国际病毒学杂志 2021 年 4 月第 28 卷第 2 期 International Journal of Virology，April 2021，Vol. 28, No. 2
安全性，在低死亡率地区口服轮状病毒减毒活疫
苗RotaTeq 预防任意严重程度轮状病毒胃肠炎安全
有效，对重症轮状病毒胃肠炎保护效果更好。国 内外研究显示，低死亡率地区和高死亡率地区口 服轮状病毒减毒活疫苗RotaTeq 的保护效果差距为 23%~47%181，我国属于低死亡率地区，故单独研究 低死亡率地区疫苗的保护效果和安全性更有利于 指导RotaTeq 在我国临床上的使用。
本文对纳入的文献采取了一定的质量控制， 纳入的文献选用随机对照研究，并且是以轮状
病毒胃肠炎、严重轮状病毒胃肠炎、各项不良 反应发生情况、严重不良反应发生率作为观察
点。本文的缺陷是文献存在一定的异质性，其 异质性的来源可能为地区不同导致的人种、流 行的毒株、基本医疗状况、营养状况、经济情况、 疫苗针对毒株情况、疫苗接种率不同、治疗情况、 儿童的健康情况、儿童年龄层及性别比例不同 的差异，并且文献数量较少，可能存在夸大疫 苗保护效果的风险。但是基于Meta 分析对比其 他研究的先进性，本次研究的结果要比独立研 究的结果更可靠，可以为口服轮状病毒减毒活 疫苗的应用提供更好的循证依据，也可以推动 人群接种轮状病毒疫苗的积极性，为社会产生 一定的公共卫生效益，降低轮状病毒带来的社 会负担。
Satoshi Iwata 2013 Stan L. Block 2007 TimoVesikari 2006 Timo Vesikari 2009 ZhaojunMo 2017
图33讨论
本次研究文献全部采取的是口服轮状病毒活 疫苗RotaTeq 的文献，数据全部来自随机对照试 验。通过综合分析国内外RotaTeq 的保护效果及
?
•••••?•
•••參•
?••••••••••••?••••••
偏倚风险比例图
疫苗射对艱组
Risk Ratio
Study or Subgroup
Events Total Events Total Weight
M-H. Random. 95% Cl
Satoshi Iwata 2013738028381 2.7%0.25 [0.11,0.57]Stan L. Block 20071545254468 5.8%0.29 [0.16, 0.50]TimoVesikari 2006832834318283932.4%0.26 [0.21,0.33]TimoVesikari 20091121100338113746.5%0.34 [0.28, 0.42]Zhaojun Mo 2017
341927109193712.5%
0.31 [0.21,0.46]Total (95% Cl)66936762100.0%0.30 [0.27, 0.35]
Total events 251847Heterogeneity: Tau2 =0.00; Chi2=3.28, df = 4(P = 0.51); I2 = 0%Test for overall
effect: Z = 17.34 (P < 0.00001)
Risk Ratio
M-H. Random. 95% Cl
0.01
0.1
1
疫苗组对照组
10100
图 4
Rotateq 对RVGE 保护效果Meta 分析森林图
疫苗组
对照组Risk Ratio
Risk Ratio
Study or Subgroup Events Total Events Total Weiaht
M-H Random. 95% Cl
M-H. Random. 95% Cl
Satoshi Iwata 201303801038114.8%0.05(0.00,0.81] 4 "Stan L. Block 20070452646814.6%0.08 [0.00, 1.41] 4Timo Vesikari 20061220750230520.4%0.02 [0.00, 0.15] i 9Timo Vesikari 20091108861115520.4%0.02 [0.00, 0.13] ~~Zhaojun Mo 201711192752193729.9%
0.21 [0.11,0.41]
—■—
Total (95% Cl)6054
6246
100.0%
求职技巧0.06 [0.01, 0.25]
Total events
131 r-hi2-1^ n
179p - n n A Y |2 - R Q 〇A
I ---------------1-------------------------------1
----------------1Test for overall effect: Z = 3.80 (P = 0.0001)
0.01
0.1 1 10疫苗组对照组
100s
e 5J 9£
〇
(lq 6u '€od9J)
6u!-c od9J
a>!pele
co
(c o
r o l q u .2}I J ts (o )is e p o U J O o l n o
a >l 3一 dluoocl
welq
u o l o 3a )p r u a )E (A (o 9a )(/)r a a )E O o }n o ,o o)u l p u _g
{lqaoueEJO
't z ed) l a >c U O S J 3d pue
s c e d o j t e d ,o o)u l p u !l g {(A
woodstockelq u .2t5(l }l (D s r u 9E
| esouoouojleoollv
(!q U 0!c 5a )l 9s ) u o !J (o J a u o o)o o u a >3b a >s
E o p u e
Q:
图；；RotaTeq 对SRVGE 保护效果Meta 分析森林图
国际病毒学杂志2021 年 4 月第28 卷第2 期International Journal of Virology，April 2021，Vol. 28, No. 2• 97 •轮状病毒是引起婴幼儿重症胃肠炎和死亡的
主要病因，几乎每个5岁以下儿童都至少感染过 1次轮状病毒[91,RVGE在临床上的治疗主要依据支持治疗，无特效治疗药物，并且据研究发现 卫生条件的改善不能有效控制RV的传播"°1。同时，轮状病
毒胃肠炎给国家和社会带来了巨大的 疾病负担和经济负担，基于医院的2006—2007 年调查显示，估算中国轮状病毒胃肠炎所致的经 济负担直接成本约为20亿元，总成本约为27亿 元|IU。接种轮状病毒疫苗是预防RVGE的最有 效措施。
在此次研究中得到的数据，口服轮状病毒减 毒活疫苗RotaTeq在低死亡率国家和地区具有较好 的保护效果。目前，全球流行的轮状病毒中，主 要包括6个G型G l、G2、G3、G4、G9、G12和3个 P型P[4]、P[6]、P[8]"21。在G和P组合中，G1P[8]、G2P[4]、G3P[8]、G4P[8]、G9P[8]和G12P[8]约占 所有人类RV毒株的90%以上|l31。RotaTeq轮状病 毒减毒活疫苗由默克公司研发，是由来自人-牛 (WC3)毒株重酉己的G l、G2、G3、G4和P1A[8] 5种型别RV重配株组成。RotaTeq疫苗于2006年在 国外上市，国外对于RotaTeq疫苗的保护效果研究 较多，而在中国于2018年上市，对RotaTeq疫苗的 研究比较少，目前缺乏中国上市后保护效果的数 据|21。而且研制该疫苗所使用的毒株均为2006年 以前的国外毒株，我国2012—2017年流行的毒株 由G3P[8]逐步转变为G9P[8], 2018年统计得到，我国主要的流行毒株为G9P[8]，约占91.56%。我 国目前的轮状病毒流行优势株与RotaTeq所使用的 疫苗毒株还有一定区别，对我国人群的保护效果 还需要进一步观察其应用后的情况。2017年，在 中国广西进行的一项随机、双盲、安慰剂对照研 究提出，RotaTeq对任何程度和重度的G9血清型 导致的轮状病毒胃肠炎的保护效果分别为67.4% (95%C/:45.2%~81.4%)和88.3% (95%C/: 67.1%~97.0%) |71。国内应充分考虑我国轮状病毒 G9P[8]优势株，并在此基础上开发更具有针对性 的国产轮状病毒疫苗。
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
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(收稿日期：2021-02-05 )
(本文编辑：田祎）
