冠脉支架的研究与进展
人类对冠心病的认识和防治经历了一个漫长的过程，从上个世纪六十年代开始人们对冠心病的认识才逐步的深入。自从介入手术的广泛开展，特别是80年代经皮球囊冠状动脉扩张成形术和90年代冠脉内支架置入术的临床应用，开拓了冠心病特别是心肌梗死治疗的全新局面。
1．从金属裸架到药物涂层支架
1978年Andreas Grüntzig实施了第一例经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA percutaneous transluminal coronary angioplasty)，而如今这项操作已经成为世界上最常用的治疗手段之一。而当时单纯球囊扩张术后再狭窄发生率高达30% ～50%[1]。90年代，金属裸架(BMSs bare metal stents)的出现，有效的克服了血管弹性回缩所引起的再狭窄，再狭窄率以及再次血管侵入性手术的几率大幅下降。而支架置入术虽能防止弹性回缩，但内膜增生、血栓机化及纤维化等主要问题依然存在。再狭窄的基本病变是炎症反应、平滑肌增生、细胞外基质的积聚。其中主要是平滑肌的增殖、迁移和内膜增生。初步研究发现，植入支架后首先出现血管内膜增殖，金属支架的压迫能够活化血小板和巨噬细胞，同时细胞因子和生长因子也会对平滑肌细胞的增殖发生作用，再加上基因的不正常调节和金属蛋白酶的作用，进而引发细胞
增殖、细胞外基质重塑和平滑肌细胞迁移，这些因素的综合作用可能导致植入支架几个月后出现严重的支架内再狭窄[2]。虽然由于血管的直径、植入支架长度以及合并症等不同因素影响，治疗效果有所差异，但BMS总的再狭窄率及再次血管侵入性手术几率保持在20％～30x factor％[3] 。
针对金属支架的高再狭窄率，在支架表面使用各种涂层从而提高支架血液相容性成为研究热点。其中药物洗脱支架（DES drug-eluting stents）脱颖而出。支架表面用药物进行涂层, 使其与支架一起植入血管中, 避免了内膜增生过快而导致血管再狭窄。DES表面使用细胞毒或细胞生长抑制药物，阻止细胞分裂，抑制新生内膜过度增生，而新生内膜过度增生是导致支架内再狭窄的主要原因。支架表面还有两层聚合物涂层，其中一层用以控制药物的释放，另一层聚合体模拟红细胞的外膜结构，从而减少炎症反应发生及血栓形成，并同时获得最佳的愈合反应。
目前大规模使用的DES主要有雷帕霉素洗脱支架( sirolimus - elutingstents, SES) 和紫杉醇洗脱支架( pacli2taxel - eluting stents, PES) 。雷帕霉素为天然的大环内酯类抗生素，具有很强的免疫抑制作用和抗炎作用。血管内膜受损后，雷帕霉素可与血管平滑肌细胞上表达
上调的FK506结合蛋白( FKBP12) 结合，结合后所形成的复合物具有强烈抑制平滑肌细胞增殖和迁移的作用；此外，雷帕霉素FKBP12复合物可增强P27活性，使细胞周期停滞于G1 - S阶段[4]。紫杉醇是一种衍生的二萜类化合物，能特异性地与细胞中β－微管蛋白结合，促进α、β－微管蛋白聚合，拮抗β－微管蛋白解聚，稳定微管结构，而微管的解聚是细胞有丝分裂所必需的，因此，紫杉醇可有效地阻止细胞的分裂、增殖。同时，紫杉醇还能抑制血小板源性生长因子对血管平滑肌细胞的刺激，抑制由此产生的平滑肌细胞的增殖和迁移；而且，紫杉醇抑制新生内膜的效能呈明显的剂量依赖性[5]。
循证医学证实，无论是SES还是PES都能够有效预防支架术后再狭窄，降低患者术后6个月甚至更长时间的主要不良心脏事件的发生率[6、7、8]。早期的广州培训学校DES试验是在危险系数较低的人群中进行，而试验观察重点是临床事件。而“真实世界”中的注册研究如RESERCH[9]、e-Cypher[10]、T-SEARCH[11]以及中国Cypher Select SES[12]等研究也都证实了在临床实践中，DES降低再狭窄率的效果与临床试验相似。
在欧洲，DES很早就被用于有高度再狭窄发生率的高危患者。而TAXUS VI试验也首先证实了：DES在高危患者使用是有益的。在这个试验中所选择的高危患者包括病变血管长度平
均达21mm和平均病变等级达到C。到目前为止，这项试验的研究对象是所有比较DES和BMS之间的试验中病变最严重、最复杂的。前九个月，试验观察终点——目标血管再成形术显著下降，从19.4%降为9.1％。随后TAXUS VI试验人员报道了2年随访的观察数据[13]。损伤血管再成形术的发生率从21％降至10％，目标血管再成形术发生率从22％降至14％。但是总的MACE（死亡、心梗、血管再通）发生率2年中并没有差异(25.1 vs. 21.3%, P=0.37)。在复杂病变的高危患者中，DES也是降低了再狭窄的发生率，可是并没有降低死亡和心梗的发生率。在TAXUS V ISR试验中，包含了支架内再狭窄的高危患者[14]。国内也报导了，在那些通过PTCA术及植入BMS治疗而不能获益的复杂病变的患者中，无论是SES还是PES都能明显降低晚期血管腔径丢失和靶病变血管重建率[15]。
随着介入治疗器械、手段的不断改进和医生经验的日益丰富, DES的适应证也在不断拓展。除原发病变、直径2150～3175 mm、长度≤30mm等经典适应证外, 急性心肌梗死、开口部、分叉病变、慢性完全闭塞病变、无保护左主干、血栓、严重迂曲、钙化、胰岛素依赖型糖尿病、多支病变、支架内再狭窄等也逐渐成为临床实践中DES应用的适应证。
2．从狂热追捧到冷静对待
毫无疑问，DES在降低在狭窄率和血管再成形术发生率方面作用明显，而且为那些以往只能使用手术进行治疗的复杂病变患者，又提供了一种治疗手段。理所当然的DES受到了心脏介入医生的狂热追捧，并被广泛应用于临床。在美国等发达国家的导管室，药物涂层支架应用比例达到90%以上。至2006年年底，美国市场药物洗脱支架的收益已经超过60亿美元。目前我国的许多大医院应用比例也在90%以上，甚至100%。但是，雷帕霉素与紫杉醇都是通过抑制平滑肌细胞增殖而发挥作用的药物，它们同时也阻止了损伤血管内皮的修复。动物实验表明，DES的完全内皮化时间为3～6个月, 反映到人类则需2～3年[16]。近期的病理研究中也发现，DES相对BMS李阳疯狂英语教材愈合延迟，这可能会引发迟发性支架内血栓[17]。
2006年3月，瑞士的Pfisterer 医生公布了BASKET-LATE 芝加哥有什么大学研究。该研究比较了DES和BMS在经皮冠状动脉介入治疗( percutaneous coronary intervention，PCI) 术后7～18个月的晚期与支架血栓相关的心源性死亡或非致死性心肌梗死临床事件的发生率。所有患者支架植入术后使用氯吡格雷6个月，“晚期”定义为PCI术后6个月。结果显示：DES的晚期支架内血栓形成导致了较多的心源性死亡或非致死性心肌梗死[18]。在2006年9月召开的欧洲心脏病学会年会暨世界心脏病大会( ESC/WCC) 上，Camenzind[19]和Nordmann[20]报告了他们
进行的两项荟萃分析。Camenzind 等的荟萃分析对近年发表的有关SES和PES的试验结果进行了评价。结果提示：与BMS相比，SES所致死亡率和Qballet dancer波型心肌梗死发生率有所增加( P=0.03)。Nordmann等进行的荟萃分析则对比较SES或PES与BMS死亡率的随机对照临床试验进行了评价，发现DES组死于恶性肿瘤的患者比例显著增高。与此同时，许多关注DES血栓形成的报导也屡见不鲜。一项对2229例植入DES患者的研究发现，经9个月随访，29例病人出现支架内血栓（1.3％），14例亚急性，15例迟发。其中13例病人因此死亡 [21]。
虽然这些分析结果存在着局限性，但是大家对DES置入后期晚期支架血栓和严重事件更加关注，也更加冷静的看待DES。2007年发表在新英格兰医学杂志上的SCAAR 研究( Swedish Coronary Angiography andAngioplasty Registing, 瑞典冠状动脉造影和血管成形注册研究) [22]结果表明：与金属裸支架相比，药物涂层支架与更高的死亡率有关。这一趋势表现在6个月之后，平均每年死亡风险高出0.5%，而死亡和心肌梗死的联合风险高出0.5%～1.0%。可是，在今年9月的欧洲心脏病学会年会上却得出不同的结论，主要终点以心肌梗死而言，DES组患者在PCI术后最初6个月表现出显著较低的事件发生率，但在6个
月至4年期间事件发生率升高。然而，与先前发表的3年随访结果相比，DES组和BMS组患者在总体死亡率上不再显示出差异。主讲的瑞典James医生解释2005年的数据时，认为医生更加认识了DES的血栓风险、延长抗血小板药物的使用，通过改进技术、使用更高的球囊释放压力和更精确直径的支架等，使得终点事件发生率和晚期事件发生率下降。此后的美国心血管介入治疗年会( TCT) 上，有关DES的安全性的讨论没有再出现一边倒的情况。
经过争论, DES的安全性为大家所重视。实际上，DES植入后血栓的形成与许多因素有关, 如患者病情( 如急性冠脉综合征、糖尿病、肾功能不全) , 病变程度( 如长病变、分叉病变、开口病变或钙化病变、前降支病变、参考直径<2.5 mm 的冠脉病变、发生急性和亚急性支架血栓病变) , 支架扩张不充分以及患者有对炎症反应特别敏感的遗传基因等。其中急性和亚急性血栓形成主要与支架植入的不满意及支架不能够完全覆盖弥漫性受损病变有关，而晚期血栓形成的最主要原因是中断抗聚治疗[23]。
3．支架研究新进展
随着对DES应用逐渐广泛，DES的局限性也逐渐暴露在大家面前。也许新一代研究中的支架能够解决这些问题。
3．1．新型药物洗脱支架
如上所述，DES主要由裸金属支架平台、药物和多聚涂层三个部分组成。而新型支架的改进也主要是在上述这三个方面进行的。相对于不锈钢，钴合金具有更强的韧性和强度，且在X线下的可视性良好，是较理想的支架材料。在不减少支撑力的前提下钴合金支架的金属含量较少，厚度较薄，在小血管病变中支架可以充分扩张。延迟内皮化是引起迟发晚期血栓的一个重要可能原因，在抗增生的药物延迟内皮化同时，支架表面聚合物的长期存在又增加了慢性炎症的发生，进一步延迟了内皮化过程。有专家认为，新型生物可降解支架平台或新型基质的面世，将有可能从根本上解决晚期血栓的形成。
3．1．1．Zotarolimus洗脱支架
Metronic公司研制的Endeavor支架由Driver支架、PC涂层和Zotarolimus组成。期主要改进在于：(1)Driver裸支架平台及其输送系统：Drive冠状动脉支架系统是第一代以钴为基础的合金制造的环状支架，是世界上最易输送的钴合金模块设计平台之一，相对普通BMS，Driver支架PCI后再狭窄率明显下降[24]pregnancy；(2)PC聚合物：具有高度生物相容性，能减少血小板沉积和血栓的形成；(3)药物Zotarolimus：Zotarolimus是雷帕霉素衍生物，具有较强
的亲脂性，易进入组织(血管壁)中，抑制新生内膜过度增生，从而抑制支架内再狭窄的发生。
EndeavorⅠ和Ⅱ的研究结果，印证了Endeavor药物洗脱支架系统的安全性和有效性。EndeavorⅠ研究是在澳大利亚和新西兰8家中心开展的临床试验，共纳入武汉瑜伽培训100爵士的拼音例冠脉病变患者。随访期间仅1例患者在3～4年间因非心脏原因(癌症)死亡，继续显示出Endeavor支架良好的长期疗效。4年间患者的靶病变血运重建率(TLR)为3.1%，靶血管血运重建率(TVR)为5.2%，主要心脏不良事件(MACE)发生率为7.2%，无1例晚期支架内血栓事件发生。EndeavorⅡ是在欧洲和亚太等地区72家中心进行的大规模随机双盲对照试验，共纳入1197 例患者。3年随访期间Endeavor支架组靶血管失败(TVF)率(12.8%retire对21.4%，P<0.001)及TLR(7.3%对14.7%，P<0.001)均显著低于Driver裸金属支架组，MACE发生率亦较低(12.0%对20.7%，P<0.001)，心源性死亡和心梗的复合发生率分别为4.5%和6.7% (P=0.125)。[25]与英语演讲比赛英文Driver组相比，Endeavor组总死亡、心源性死亡及心梗事件均较少[26]。
