壳酶蛋白在肝脏及其他疾病中的临床诊断价值
周煜苗１，２
，宗金宝１
（１．青岛大学附属医院检验科，山东青岛２６６０００；２．菏泽医学专科学校，山东菏泽２７４０００）
ＤＯＩ：１０．１１７４８／ｂｊｍｙ．ｉｓｓｎ．１００６－１７０３．２０２０．１１．０４１收稿日期：２０２０ ０６ ２８；修回日期：２０２０ ０９ １４
基金项目：中国博士后科学基金第６０批面上项目一等资助（编号：２０１６Ｍ６００５２３）；青岛市博士后应用研究项目（编号：
２０１６０５０）
通讯作者：宗金宝，青岛大学附属医院西海岸院区检验科副主任，博士，硕士生导师，副主任技师。Ｅ ｍａｉｌ：ｚｏｎｇｊｂ＠１６３．ｃｏｍ
摘要：壳酶蛋白全称壳多糖酶３样蛋白１（ｃｈｉｔｉｎａｓｅ３ ｌｉｋｅｐｒｏｔｅｉｎ，ＹＫＬ ４０），是由３８３个氨基酸组成的糖蛋白，是糖基水解酶家族成员之一，但没有酶的活性。壳酶蛋白主要在肝脏星状细胞和巨噬细胞表达，激活星状细胞的活化与繁殖，参与纤维化细胞的形成。在各种肝病的检测中，肝纤维化是一项非常重要的因素，肝纤维化在一定程度上与疾病的进展有密切的关系，如果在此时进行成功干预治疗则肝纤维化会发生逆转。反之，干预治疗失败会最终发展成为肝硬化，进而发展成为肝癌。壳酶蛋白在肝纤维化、肝硬化、肝癌阶段会出现不同程度的升高。因此，通过壳酶蛋白检测，在肝纤维化阶段对患者施行干预治疗，减缓甚至逆转疾病的进展。除此以外，壳酶蛋白在恶性肿瘤及其他自身免疫性疾病中也有一定的诊断价值。
关键词：壳酶蛋白； 肝纤维化； 肝硬化； 肝癌； 恶性肿瘤中图分类号：Ｒ５７５ 文献标识码：Ａ
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穿井得人翻译２．ＨｅｚｅＭｅｄｉｃａｌＶｏｃａｔｉｏｎａｌＳｃｈｏｏｌ，Ｈｅｚｅ２７４０００，Ｃｈｉｎａ）
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Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓ； Ｃｉｒｒｈｏｓｉｓｏｆｔｈｅｌｉｖｅｒ； Ｃａｎｃｅｒｏｆｔｈｅｌｉｖｅｒ； Ｍａｌｉｇｎａｎｔｔｕｍｏｒ 我国是乙肝大国，据流行病学统计，我国大约有２０００万乙肝患者，在病程超过５年的慢性乙肝患者中，约有１２％～２５
％的人会发展为肝硬化，病程超过５年的肝硬化患者中约有６％～１５％会发展成为肝癌。乙肝是由于感染乙型肝炎病毒引起的，慢性乙
型肝炎长期不愈、反复发作，肝内纤维结缔组织增生，当肝脏降解活性相对或绝对不足，大量细胞外基质（ＥＣＭ）过度沉积形成肝纤维化。肝纤维化是慢性肝炎共同的病理变化，就像我们的皮肤受伤后出现的疤痕一样，在肝脏遭到反复的刺激和损伤后，正常
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的肝细胞就会被所谓的疤痕组织取而代之。肝纤维化的病因并不是由单一的因素引起的，还包括脂肪性肝炎、药物性肝病、免疫性肝病、酗酒、血吸虫病等。
目前为止，针对肝纤维化这种疾病的治疗尚无特效药物，针对该病最有效的手段和方法就是消除病因。将原发病因清除后，肝纤维化程度就会减轻甚至发生逆转，从而使肝脏结构和功能恢复正常。例如对酒精性肝病患者实施减少酒精摄入量、对病毒性肝炎患者抗病毒治疗、对血色病患者实施静脉放血疗法、对肝豆状核变性患者祛铜治疗都可以获得显著的疗效［１］。如果肝纤维化同时伴有肝小叶结构的破坏，肝细胞结节性再生就演变成为肝硬化。
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目前对肝脏疾病进行确诊的金标准是“肝脏穿刺活检”，通过组织病理学和细胞病理学检查可对穿刺物做定性诊断，但是由于此种方法对患者损害较大，加之患者及其家属接受程度有限，不适宜对肝脏损害程度进行动态观察。超声造影诊断肝脏疾病从肝脏的形态、回声以及血流动力学改变已经取得重大进展，但仅仅限于重度肝纤维化、肝硬化以及肝脏占位性病变，同时由于选择指标、观察标准不同难以形成普遍认同的超声诊断方案。瞬时弹性成像是一种无创性的诊断肝纤维化的一种较新的技术，通过特殊探头震动产生一个瞬时低频脉冲，使肝组织产生剪切波和瞬间位移，跟踪采集剪切波获得组织弹性模量，通过对肝脏硬度测量来评估肝纤维化程度，弹性数值越大，代表肝脏的硬度越大［２］。瞬时弹性成像技术具有无创伤性、检测速度快等优点，并且得到的结果受操作人员影响因素小、具有较好的重复性，但对操作者和患者要求较高。肝脏血清学检测指标具有无创伤性、标本采集方便、易于重复检测等优点，包括血清酶、胆红素、血白蛋白、血浆凝血酶原时间（ＰＴ）等，但这些指标容易受到一些其他并发症的影响，不能准确地反映肝脏组织学的改变。肝脏疾病血清学检测除了生化检验项目外，还有免疫学、微生物学及分子生物学等许多项目，这些项目虽然检测原理不同，但临床意义基本一致，主要针对肝炎病毒的检测。有研究表明，通过检测血清免疫球蛋白水平，有利于了解患者机体感染的情况，便于对乙型肝炎患者的筛查和诊断［３ ４］。为了能更好地利用这些血清学指标对患者肝脏疾病进行确诊和治疗，改善患者的预后和生存条件，新的代表性标志物呼之欲出。近年来，壳酶蛋白在不同肝脏疾病中的特异性表达备受关注。当血清中壳酶蛋白水平高于正常范围２０％时，应考虑是否存在一些炎症等非恶性因素和肿瘤等恶性因素的影响。鉴于此，壳酶蛋白有望成为检
测肝脏纤维化程度、恶性肿瘤及自身免疫性疾病的新指标［５］。本文将就壳酶蛋白在肝脏及其他疾病中的临床诊断价值作一综述。
１ 壳酶蛋白在肝纤维化中的诊断价值
chinanet是什么 肝纤维化的最终环节就是由胶原蛋白、糖胺聚糖、层粘连蛋白、蛋白聚糖和弹性蛋白组成的细胞外基质（ＥＣＭ）的过度堆积，由于在肝纤维化的初期细胞外基质的形成速度远远高于细胞外基质的溶解速度，所以就会导致细胞外基质的堆积。研究发现，壳酶蛋白在一定程度上可以反映肝纤维化的程度［６］。一般认为未接受治疗的病人，壳酶蛋白＜５３．５ｎｇ／ｍＬ表示肝无纤维化；壳酶蛋白５３．５～７９ｎｇ／ｍＬ表示轻度肝纤维化，建议３～６个月复查一次；壳酶蛋白＞７９ｎｇ／ｍＬ表示中度以上肝纤维化，建议采取病因治疗，并３～６个月监测一次。按照组织学活动指数（ＨＡＩ）、Ｉｓｈａｋ和ＭＥＴＡＶＩＲ系统评估或报告危险进行分期（Ｆ０～Ｆ４期），其中肝纤维化分期≥Ｆ２代表有明显肝纤维化，≥Ｆ３代表进展期肝纤维化，Ｆ４表示有早期肝硬化。研究［７］表明，针对不同程度肝纤维化灵敏度和特异性比较分析，由于壳酶蛋白水平和其他炎症性疾病有密切关联，所以在≥Ｆ２肝纤维化中壳酶蛋白的特异性较低；在≥Ｆ３肝纤维化中壳酶蛋白的诊断价值较高。莫慧玲等［８］研究分析壳酶蛋白单独检测肝纤维化和壳酶蛋白、透明质酸（ＨＡ）、Ⅲ型前胶原Ｎ端肽（ＰⅢＮＰ）、层粘连蛋白（ＬＮ）、Ⅳ型胶原（ＣⅣ）联合检测肝纤维化灵敏度和特异性差异无统计学意义；慢性肝病患者血清壳酶蛋白随着肝纤维化程度进展而升高。ＲＡＴＨ等［９］发现，
壳酶蛋白与透明质酸（ＨＡ）、Ⅲ型前胶原Ｎ端肽（ＰⅢＮＰ）、层粘连蛋白（ＬＮ）、Ⅳ型胶原（ＣⅣ）相比，检测肝纤维化有更高的检出率，并且可以增加肝脏硬度测定值（ＬＳＭ）的监测准确度。非酒精性脂肪肝患者在包括中国在内的发展中国家处在高发病率之中，刘小纪等［１０］通过对非酒精性脂肪肝发生肝纤维化患者血清壳酶蛋白水平研究发现，随着肝纤维化分期的不断增加，血清壳酶蛋白水平不断升高；血清壳酶蛋白水平与传统肝纤维化指标对非酒精性脂肪肝患者肝纤维化诊断价值比较发现，壳酶蛋白对非
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酒精性脂肪肝患者肝纤维化诊断价值最高，其ＡＵＣ、灵敏度、特异性、ＰＰＶ、ＮＰＶ等高于传统的肝纤维化指标。ＹＡＮ等［１１］研究发现，在ＡＬＴ正常和轻度升高的慢性乙型肝炎患者中有超过３０％的患者发生了肝纤维化；ＡＬＴ水平低于正常参考范围上限两倍的患者血清壳酶蛋白水平显
著升高，并伴有肝纤维化的发展，将ＡＬＴ这种传统的血清学指标和壳酶蛋白联合检测能够更好地判断肝脏疾病的进展程度，及时进行抗病毒治疗。张修发等［１２］研究表明，ＨＣＶ感染者血清壳酶蛋白水平升高，ＨＣＶ感染者壳酶蛋白水平均值和中值均增高，其中中度慢性丙型肝炎组血清壳酶蛋白水平高于轻度慢性丙型肝炎组血清壳酶蛋白水平，轻度慢性丙型肝炎组血清壳酶蛋白水平又高于ＨＣＶ携带者组，提示血清轻度慢性丙型肝炎组血清壳酶蛋白水平会随着肝损害严重程度的进展而增加，ＨＣＶ感染者出现肝纤维化的可能性也逐渐增加。还有一些研究发现，在成年人中有６％～７％的人在自己不知道有肝病的情况下查出肝纤维化。对于已经接受治疗的肝纤维化疾病的患者，监测壳酶蛋白水平有利于了解疾病的进展。当血清壳酶蛋白＜５３．５ｎｇ／ｍＬ表示肝纤维化无进展；壳酶蛋白５３．５～７９ｎｇ／ｍＬ表示肝纤维化进展较慢；壳酶蛋白７９～１３４ｎｇ／ｍＬ表示肝纤维化进展中速；壳酶蛋白＞１３４ｎｇ／ｍＬ表示肝纤维化进展快速；壳酶蛋白＜７９ｎｇ／ｍＬ表示治疗效果较好，反之表示治疗效果不佳。 ２ 壳酶蛋白在肝硬化中的诊断价值
近年来有研究［１３］表明，肝硬化患者血清壳酶蛋白水平明显要高于正常人群，因此可以将血清壳酶蛋白水平作为诊断肝硬化的指标之一。侯永强等［１４］研究发现，观察不同Ｃｈｉｌｄ ｐｕｇｈ分级、不同程度肝纤维化患者血清壳酶蛋白水平，结果显示肝纤维化程度越严重、肝功能分级越高，血清壳酶蛋白水平越高，提示血清壳酶蛋白水平对于评估患者疾病进展严重程度以及监测疾病预后具有重要价值；酒精性肝硬化、乙型肝炎肝硬化、自身免疫性肝硬化患者血清壳酶蛋白水平差异无
统计学意义，由于壳酶蛋白介导炎症的产生和发展，提示不同类型的肝硬化均是由炎症发展而来的，从而导致血清壳酶蛋白水平显著增高。慢性乙型肝炎是导致肝纤维化、肝硬化的一个重要病因。有研究［１５］表明，慢性乙型肝炎随着病情的发展转化成肝硬化的过程中，随着炎症细胞的浸润，肝实质细胞的大量破坏，肝硬化患者血清壳酶蛋白水平明显高于慢性乙肝患者；当肝纤维化同时伴有肝小叶结构的破坏时就发展成为肝硬化，肝硬化血清壳酶蛋白水平低于肝纤维化血清壳酶蛋白水平，猜测可能当肝癌时与癌细胞破坏正常肝细胞的功能从而导致血清壳酶蛋白水平降低有关；血清壳酶蛋白水平与透明质酸（ＨＡ）、Ⅲ型前胶原Ｎ端肽（ＰⅢＮＰ）、层粘连蛋白（ＬＮ）、Ⅳ型胶原（ＣⅣ）、纤维连接蛋白（ＦＮ）肝纤五项水平无显著相关性，可能与血清壳酶蛋白和肝纤五项产生机制不同有关。ＨＣＶ是丙型肝炎病毒，它可以引起丙型肝炎，ＨＣＶ感染后会导致肝炎、肝脂肪变性、肝纤维化，有一部分病人最终会发展成为肝癌。ＮＯＪＧＡＡＲＤ等［１６］通过研究酒精性肝病患者血清壳酶蛋白水平和Ⅲ型前胶原Ｎ端肽（ＰⅢＮＰ）发现，酒精性肝炎的无肝硬化患者血清壳酶蛋白和Ⅲ型前胶原Ｎ端肽（ＰⅢＮＰ）较非酒精性肝炎无肝硬化患者高；酒精性肝炎和非酒精性肝炎的肝硬化患者血清壳酶蛋白水平差异无统计学意义，酒精性肝炎肝硬化患者血清Ⅲ型前胶原Ｎ端肽（ＰⅢＮＰ）高于非酒精性肝炎肝硬化患者；血清壳酶蛋白和Ⅲ型前胶原Ｎ端肽（ＰⅢＮＰ）与生存期有密切关系，血清壳酶蛋白和Ⅲ型前胶原Ｎ端肽（ＰⅢＮＰ）越高，患者生存期越短；肝纤维化程度越严重，患者生存期越短。
３ 壳酶蛋白（ＹＫＬ ４０）在肝癌中的诊断价值
由于肝癌在发现时就已经是晚期阶段，多数患者失去手术机会，治疗难度大，患者生存率低，给家庭带来巨大负担。甲胎蛋白是由胎儿肝细胞及卵黄囊合成的一种糖蛋白，在胎儿血液循环中具有较高的水平，出生后下降，在成人血清中水平极低。甲胎蛋白与肝癌及多种肿瘤的发生发展密切相关，是诊断肝癌最常见的特异性标志物，阳性率约为７０％左右。目前已经广泛应用于肝癌的筛查、诊断、判断治疗效果等方面，如果甲胎蛋白大于４０ｎｇ／ｍＬ可以作为诊断肝癌的条件之一。为了更好地诊断肝脏疾病，将甲胎蛋白与壳酶蛋白对有肝脏疾病的患者进行联合检测。曾光群等［１７］研究发现，肝硬化组、肝纤维化组、肝癌组甲胎蛋白水平明显高于正常组，肝纤维化组与肝硬化组的甲胎蛋白水平差异无统计学意义，肝癌组的甲胎蛋白水平高于肝纤维化组和肝硬化组。表明甲胎蛋白可以用于肝癌的鉴别诊断，但无法明确区分肝纤维化与肝硬化。董阳等［１８］将ＡＦＰ、ＦＥＲ、ＣＨＩ３Ｌ１、ＧＰ７３四项指标联合检测原发性
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肝癌阳性检出率高达９０．８％，显著高于单项指标检测的阳性检出率，四项指标联合检测原发性肝癌的特异性没有下降，表明四项指标联合检测有利于原发性肝癌的早期诊断，为临床对患者进行及时治疗提供便利，从而提高患者的生活质量，降低原发性肝癌的病死率。石玉如等［１９］研究表明，甲胎蛋白在肝癌组和肝硬化组中特异性和灵敏度高于壳酶蛋白。因此，壳酶蛋白在肝硬化和肝癌中有一定的辅助诊断价值。赵明英等［２０］研究表明，肝细胞癌患者术后壳酶蛋白和甲胎蛋白水平均较术前降低，壳酶蛋白还能够检测肝细胞癌患者的预后，预后良好组壳酶蛋白和甲胎蛋白血清水平低于预后不良组，提示如果血清壳酶蛋白高表达表明预后差。徐亚卿等［２１］通过研究血清壳酶蛋白在原发性肝癌中的表达以及对ＴＡＣＥ术后患者预后的评估中发现，壳酶蛋白在肝癌组织中高度表达，肝动脉化疗栓塞（ＴＡＣＥ）作为中晚期原发性肝癌患者首选治疗方法，患者在接受ＴＡＣＥ手术治疗后，血清壳酶蛋白水平较术前降低，但仍高于健康人群，因此术后了解患者血清壳酶蛋白水平变化对于判断疾病的预后有重要价值。赵秀华等［２２］研究表明，血清壳酶蛋白水平与肝细胞癌患者肿瘤数目以及ＴＮＭ分期密切相关，与患者的年龄、性别、病毒学、Ｃｈｉｌｄ ｐｕｇｈ分级、肿瘤的大小、肿瘤的分化程度和ＡＦＰ水平无关；ＡＦＰ不能独立预测肝细胞癌患者的术后，需要和壳酶蛋白联合检测来对肝细胞癌患者的术后情况进行评估。
４ 壳酶蛋白在其他疾病中的诊断价值
人体的肿瘤细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、平滑肌细胞、骨肉瘤细胞和滑膜细胞等均能分泌壳酶蛋
白。壳酶蛋白在多种恶性肿瘤细胞中出现高度表达，能够参与炎症、肿瘤细胞增殖、分化以及血管重塑等，促进血管平滑肌细胞迁移，有利于肿瘤细胞的浸润和转移。在正常健康人中壳酶蛋白血清学水平显著低于肿瘤细胞，对于早期卵巢癌、子宫内膜癌诊断的灵敏度要高于ＣＡ１２５，表明可以作为筛查恶性肿瘤新型标志物［２３］。于叶叶等［２４］研究表明，代谢综合征患者血清壳酶蛋白水平显著高于健康组和肥胖组，其与代谢综合征的微炎症有关，有望成为治疗代谢综合征的一个新的靶点。杨庆羚等［２５］研究表明，壳酶蛋白血清水平升高是呼吸机相关性肺炎的危险因素，可以作为评估预后的指标，当壳酶蛋白血清水平高于１８．７８ｎｇ／ｍＬ提示患者预后不良，应采取积极的治疗措施。近些年又发现，银屑病性关节炎患者血清中壳酶蛋白会显著升高，与银屑病关节炎关节受累程度相关，但它的生物学作用不清楚［２６］。膝骨关节炎是一种好发于中老年人群的一种以退行性病理改变为基础的疾病，如果治疗不及时会引起关节畸形、残废。有研究表明，关节液和血清中壳酶蛋白水平可以反映软骨降解破坏程度以及滑膜炎症的严重程度［２７ ２８］。在一些炎症性疾病如：类风湿关节炎、严重细菌感染、炎性肠病和肝炎患者血清中壳酶蛋白水平也呈现高表达状态。
在临床应用中，对于血清壳酶蛋白的检测目前多采用双抗体夹心酶联免疫吸附试验（ＥＬＩＳＡ），采用的标本通常为血清或ＥＤＴＡ抗凝血浆。通过标准品、质控品和稀释后的待测样本加入抗人壳酶蛋白抗体包被的微孔板中孵育３７℃１ｈ，洗板５次；加入生物素标记的抗人壳酶蛋白抗体孵育３７℃１ｈ以形成抗体 抗原 生物素标记抗体复合物，洗板５次；加入ＨＲＰ标记的亲和素３７℃
孵育３０ｍｉｎ以形成抗体 抗原 生物素标记抗体 酶标亲和素复合物，洗板５次后加入显色剂显色；显色结束后加入终止液，酶标仪检测４５０ｎｍ吸光度值。
综上所述，血清壳酶蛋白在肝纤维化的诊断指标中灵敏度和特异性较高，可以作为肝纤维化的一种无创指标；对肝癌和肝硬化灵敏度和特异性要低于肝纤维化，壳酶蛋白和其他指标联合检测能够提高肝癌和肝硬化的检出率；当壳酶蛋白异常升高时，还要警惕机体是否有炎症、恶性肿瘤的发生。
目前，对自身免疫型肝炎引起的肝纤维化是否和其他病毒性肝炎引起的肝纤维化一样，可以用血清壳酶蛋白水平对疾病的进展和预后评估价值有待研究。对肝炎、肝纤维化、肝硬化、肝癌等一些肝病壳酶蛋白血清学水平在用药前后是否具有一定的差异、如果已经用药在用药后多久检查对壳酶蛋白影响比较小等的研究比较少；肝纤维化的患者在经过治疗后多久监测一次血清壳酶蛋白水平没有相应的实际数据证明；为了更清楚地了解肝病患者血清壳酶蛋白水平，还需要排除一些因素的影响，比如：转氨酶的水平是否会对壳酶蛋白有影响、胆红素在升高到多少之内不会影响壳酶蛋白的水平；一些患者肝脏疾病患者其他血清学指标和超声检查提示肝硬化，但血清壳酶蛋白正常，这些问题都需要我们不断地对壳酶蛋白进行研究，不断地探讨壳酶蛋白在肝
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脏疾病中的临床意义，对一些患者出现的疑难问题进行解决。
相信在医学技术不断发展的今天，随着对壳酶蛋白研究的不断深入，将在肝纤维化、肿瘤标志物及自身免疫性疾病的预测方面展现潜在的价值，同时为其治疗提供强有力的预后判断。
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