特发性膜性肾病中医临床实践指南（2021）
膜性肾病（membranous nephropathy，MN）是成人肾病综合征常见的病理类型之一，病因未明者称为特发性膜性肾病（idiopathic membranous nephropathy，IMN）[1]。国外报道IMN占原发性肾病综合征的30%~40%[2,3,4]，国内报道全国范围内MN占肾小球疾病的24.9%，已跃居第二位且比例有逐年增高趋势，局部地区占比高达51%[5,6,7]。8%~15%的MN会出现进行性肾功能恶化[5]。
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现代医学已有指南明确列出IMN的诊治建议，然而在我国应用时有其局限性：研究证据获得多源于非亚裔人群，并缺少中医药的诊疗建议。中医药防治肾脏疾病历史悠久，IMN根据临床表现不同归属于中医学的'水肿''尿浊''虚劳'等范畴。目前已有大量中医药治疗IMN的临床试验发表，但尚未有中医药领域的IMN临床指南发布。因此，采用循证医学的方法制订IMN中医领域的实践指南势在必行。
指南工作组按照国际指南制订方法与步骤，组建多学科团队制订《特发性膜性肾病中医临床实践指南》（简称指南），以期帮助各级医疗机构的医务工作者制订临床决策。
1 指南的目的
为IMN的中医和中西医结合诊断治疗提供决策依据，指导广大相关医务工作者的临床实践。
2 指南的使用者与目标人群
本指南包含中医辨证分型和治疗的推荐意见。本指南适用于各级中医/中西医结合医疗机构以及开展中医药服务的医疗机构，可供执业中医师/中西医结合医师、执业助理中医师、政策制定者等使用。
3 指南证据质量与推荐强度分级
证据质量及推荐意见强度使用GRADE方法确定。证据质量是对合并效应量预测值的真实性的把握程度，GRADE系统将证据质量分为高（A）、中（B）、低（C）、极低（D）4级，GRADE证据质量和推荐强度分级的含义见表1。
4 相关专业术语
IMN[1]：也称原发性膜性肾病（primary membranous nephropathy，PMN），本指南采用
IMN这一术语，IMN是以肾小球基底膜上皮细胞下免疫复合物沉积伴肾小球基底膜弥漫增厚为特征的一组疾病，排除继发因素后可诊断IMN。IMN是成人肾病综合征的常见类型，50%~80%的IMN与抗磷脂酶A2受体（PLA2R）抗体相关，2%~4%与1型血小板反应蛋白7A域（THSD7A）有关。
完全缓解[8]（complete remission）：尿蛋白排泄<0.3 g/24 h（尿蛋白肌酐比<300 mg/g或<30 mg/mmol），两次数值至少间隔1周；同时血清白蛋白正常，血肌酐正常。
部分缓解[8]（partial remission）：尿蛋白排泄<3.5 g/24 h（尿蛋白肌酐比<3 500 mg/g或<350 mg/mmol），并且较峰值下降超过50%，两次数值至少间隔1周；同时血清白蛋白回升或正常、血肌酐稳定。
总体缓解[8]（composite remission）：达到完全缓解或部分缓解。
疾病复发[8]（relap）：完全缓解后尿蛋白排泄上升到>3.5 g/24 h，或部分缓解后尿蛋白排泄升高≥50%。
5 疾病进展风险因素和肾功能损害进展风险评估[8]
5.1 疾病进展风险因素
持续性蛋白尿，控制不佳的血压、血糖，心血管疾病，肾毒性药物的使用，吸烟，肥胖，睡眠不足和其他相关疾病。
5.2 肾功能损害进展风险评估
5.2.1 低风险
估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）正常，尿蛋白排泄<3.5 g/24 h和血清白蛋白>30 g/L；或eGFR正常，尿蛋白排泄<3.5 g/24 h或经血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）类药物保守治疗6个月后尿蛋白下降≥50%。
5.2.2 中风险
eGFR正常，尿蛋白排泄>3.5 g/24 h，经ACEI/ARB类药物保守治疗6个月后尿蛋白下降<50%，且没有合并高风险的标准。
5.2.3 高风险
eGFR<60 ml·min-1·（1.73 m2）-1，和/或尿蛋白排泄>8 g/24 h持续超过6个月；或正常eGFR，尿蛋白排泄>3.5 g/24 h，经ACEI/ARB类药物保守治疗6个月后尿蛋白下降<50%，且合并以下1项及以上：血清白蛋白<25 g/L，抗磷脂酶A2受体抗体（PLA2Rab）>50 RU/ml，尿α1微球蛋白>40 μg/min，尿免疫球蛋白（Ig）G>1 μg/min，尿β2微球蛋白>250 mg/24 h，筛选系数>0.20（筛选系数=IgG清除率/白蛋白清除率）。
5.2.4 很高风险
威胁生命的肾病综合征，或无法用其他原因解释的肾功能快速恶化。
6 中医辨证分型
6.1 虚证
6.1.1 气阴两虚证
周身水肿，眼睑、足跗浮肿，尿中泡沫增多，面色少华或面色晦暗，倦怠乏力，易感冒，
腰酸膝软，手足心热，口干咽燥，午后潮热。舌红或淡红，苔薄或少苔，脉细或细数。
6.1.2 肺脾气虚证element是什么意思
周身水肿，眼睑、足跗浮肿，尿中泡沫增多，神疲懒言，纳少、腹胀，易感冒，自汗，大便溏。舌淡红，舌体胖或舌边有齿痕，苔薄白，脉细弱。
6.1.3 脾肾阳虚证
周身水肿，眼睑、足跗浮肿，尿少，尿中泡沫增多，面色白光白，形寒肢冷，腰膝酸软，甚则出现胸、腹腔积液，神疲乏力，腹胀纳差，大便稀溏，夜尿频多，性功能低下或月经失调。舌淡胖、有齿印，苔白滑，脉沉细或沉迟无力。
6.1.4 肝肾阴虚证
周身水肿，眼睑、足跗浮肿，尿中泡沫增多，目睛干涩，眩晕耳鸣，咽干舌燥，腰酸膝软，潮热盗汗，失眠多梦，五心烦热，大便偏干。舌红，少苔，脉细数，或弦细数。
中译英在线6.2 实证
6.2.1 瘀血内阻证
周身水肿，眼睑、足跗浮肿，尿中泡沫增多，腰部刺痛，或病情迁延，久治不愈；或见面色晦暗或黧黑，唇色紫暗或有瘀斑，肢体麻木。舌暗，或舌有瘀点、瘀斑，或舌下脉络瘀滞，脉细涩或涩。
6.2.2 风湿兼夹（挟）证
出现困乏，尿中泡沫多，周身水肿，眼睑、颜面浮肿为主，或因外感后出现前述症状复发，或在短期内加重，或伴有外感症状。舌红或淡红，苔薄腻，脉弦或弦细或沉。loa
www ri2012 com6.2.3 水湿内停证
周身水肿，眼睑、足跗浮肿，尿中泡沫增多，肢体困重，胸闷腹胀，纳呆，便溏。舌淡胖，苔白腻，脉濡或缓。
6.2.4 湿热内蕴证
周身水肿，眼睑、足跗浮肿，尿中泡沫增多，胸脘烦闷，头重且沉，口苦口黏，纳呆泛恶，
渴不欲饮，大便粘滞，小便短赤，灼热涩痛。舌红，苔黄腻，脉濡数或滑数。
7 临床问题及推荐意见
本指南共包括10个临床问题，形成10条推荐意见，见表2。
7.1 支持治疗基础上中药联合免疫抑制剂或单纯中药治疗中高危IMN患者是否能进一步提高疗效？
【推荐意见】
对于中高危IMN患者，为进一步提高缓解率、改善肾功能，在常用免疫抑制剂治疗方案基础上，可考虑联合中药或中成药治疗，疗程范围至少为6个月。推荐使用中药：雷公藤类制剂（1C）、黄葵胶囊（2C）、参芪地黄汤（2C）。参考使用中药：昆仙胶囊、火把花根片、益肾化湿颗粒（专家共识）。
7.1.1 推荐说明
IMN患者预后差异较大，2021年改善全球肾脏病预后组织（Kidney Dia：Improving G
lobal Outcomes，KDIGO）指南建议对伴有至少1个疾病进展因素的中高危组和很高危组患者启动免疫抑制治疗。常用药物包括烷化剂（环磷酰胺）、糖皮质激素联合钙调神经磷酸酶阻滞剂（环孢素、他克莫司）、利妥昔单抗，可提高完全缓解率和部分缓解率[8]。在中国，中医药在IMN的治疗中也发挥着其价值。除下列证据支持外，还有1项随机对照试验（RCT）结果显示中药复方参芪颗粒治疗中高危IMN患者与激素联合环磷酰胺方案相比总体缓解率相近（73%与78%），且参芪颗粒组未发生任何严重不良事件[9]。因其评价的治疗方案为单纯中药对中高危IMN患者的疗效，与本临床问题不完全相符，所以未列入推荐意见。
7.1.2 证据支持
（1）1项RCT数据显示，雷公藤类制剂联合激素和他克莫司治疗中高危IMN患者6个月，可进一步提高总体缓解率〔RR=1.33，95%CI（1.04，1.72），n=60〕、升高血清白蛋白〔MD=5.98，95%CI（4.42，7.54），n=only hope60〕和降低血肌酐〔MD=-26.20，95%CI（-36.32，-16.08），n=60〕[10]。
（2）1项RCT数据表明，中高危IMN患者服用黄葵胶囊联合激素和他克莫司3个月，可进一
步升高血清白蛋白〔MD=4.86，95%CI（2.83，6.89），n=86〕[11]。
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（3）纳入3项RCT的系统评价显示，参芪地黄汤联合激素和环磷酰胺治疗气虚血瘀证中高危IMN患者3个月，可降低24 h尿蛋白〔MD=-2.39，95%CI（-3.55，-1.24），n=170〕、升高血清白蛋白〔MD=6.19，95%CI（4.47，7.91），n=170〕[12,13,14]。
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