原发性肾病综合征免疫发病机制研究进展
巩春梅
【摘要】原发性肾病综合征为儿科常见的肾脏疾病，但该病的致病机制尚不明确，R前认为免疫机制介导了该病的 发生发展。该文主要从细胞免疫、体液免疫及足细胞参与的免疫三方面探讨肾病综合征的发病机制，以期更好地认识 该病，并指导该病的诊断、预后判断及治疗。
【关键词】原发性肾病综合征；免疫；发病机制；儿童原发性肾病综合征(primary nephrotic syndrome,PNS)为常见 的肾脏疾病之一，约10% ~ 20%的患儿对激素耐药，即激素耐药型肾病综合征(steroidresistant nephrotic syndrome, SRNS ) , 30% ~ 50%SRNS易发展为终末期肾病【〔・勾。该病发病机制尚不清楚，目前除已发现的个别基 因缺陷外【1],PNS患儿在使用激素、免疫抑制剂等治疗后病情好转，间接证明了 PNS与免疫有密切关系。自1974 年Shalhoub观察到PNS患儿在感染麻疹后原发病病情得到缓解，由此得出细胞免疫可能参与了该病的发生与发展, 之后逐渐发现体液免疫、足细胞等也影响其发生发展。
1细胞免疫研究表明，PNS患者出 现Th1 /Th2细胞的失衡，近几年来研究发现,Th17细胞、调节性can anybody hear meT细 胞(regulatory T cell, Treg)、B细胞以及相关的细胞因子等也参与了 PNS的发生发展。
1. 1 T细胞大量研究表明，Tsoho什么意思细胞参与了 PNS的发生发展。目前发现与PNS发病机制有密切关系的主要为Th1、 Th2、nistTh17、Treg 细胞。
1. 1. 1 Th1 /Th2 PNS存在Th1 /Th2失调，而不是单一的某亚群细胞的变化。Stachowski等【国研究表明，在 PNS治疗前可通过检测细胞因子推测T细胞亚群的分布，预测是否对激素敏感，以Th1主导的多为SRNS,以Th2 主导的多为激素敏感型(steroid nsitive nephrotic syndrome, SSNS)。具体机制可能与分泌的细胞因子不同有 关。
1. 1. 2Th17/Treg近年发现Th1 /Th2失衡机制不能完全解释该病的进展。2008年发现一种新型的T细胞亚群 Th17【4l,主要分泌白细胞介＜-17 (interleukin-17, IL-17)，肾脏组织可表达丰富的IL-17受体。在对35例儿童PNS 的研究中发现，Th17细胞及调控Th17的mRNA表达均增加，并可能与肾小管上皮及肾间质损伤有关，提示Th17 细胞在PNS病情发展中起非常重要的作用【5】。其机制可能为IL-17通过NF-kB等途径促进肾脏固有细胞分泌 IL-1 3 ,take care of
造成肾脏局部炎症损伤；此外，肾小球硬化时转化生长因子・B (transforming growth factor- 3 , TGF- P )表 达增多，可刺激肾脏局部的初始T细胞ThO向Th17转化，诱导肾脏局部微环境IL・17增加，进一步造成肾脏的慢 性炎症损伤及纤维化，提示Th17与PNS的发展、预后相关。
Treg细胞具有免疫调节作用，主要发挥抑制免疫、诱导免疫失能的功能，其在自身免疫性疾病、肿瘤、移植排 斥等领域的研究成为近几年的热点。Treg细胞在PNS中的作用也陆续有相关研究报道。研究显示，PNS患者外周 血及肾组织Treg细胞均较对照组明显下降，提示Treg细胞可能参与了 PNS的发病过程NF。动物实验结果发现，给 抗基底膜肾小球肾炎模型的小鼠注射CD4 + CD25 + Treg细胞后可以明显减少蛋白尿，且CD4+、CD8 + T细胞、 巨噬细胞等炎症细胞减少，同时丫-干扰素，肿瘤坏死因 子-a (tumor necrosis factor- a , TNF- a )及TGF-8 1等主 要细胞因子均明显减少[8】，提示Treg对于PNS有治疗作用，其机制可能是通过抑制炎症细胞、细胞因子等炎症介质 保护了肾组织。Treg的免疫抑制作用以及对肾组织的保护作用，可能给PNS的治疗带来了新的途径，通过提高Treg
的表达将有利于患者的预后，而Treg对于PNS作用的具体机制及信号途径还需更深入研究。
Th17与Treg之间存在着相互抑制、互为平衡的关系，在肾病综合征中，这个平衡被打破，出现Th17细胞表 达增多,Treg细胞表达下降，共同参与PNS的发生发展过程［5］。二者对PNS发病的具体作用机制目前仍不十分明 了，如何抑制Th17的表达，促进Treg细胞的表达，可能为今后PNS治疗提供方向。
1. 1. 3T细胞受体(T cell receptor, TCR)在PNS患者的研究中发现，TCR的改变可能造成T细胞亚群的倾斜性 发展。Ohta等【9］在研究微小病变型肾病(minimal change dia, MCD)中发现，未复发的患者，其TCRVB家族 在CD4 +及CD8 + T细胞中表达无统计学差异，在频复发的患者中CD8 + T细胞的TCRVB家族明显增加，而在 CD4 + T细胞正常，随着频复发患者中临床症状的改善,TCRV B逐渐下调,TCR逐渐趋于正常。对于SRNS复发的患 儿,T细胞的TCRC链表达明显降低，而缓解后可恢复正常，缓解期通过抗CD3抗体联合rlL-2的刺激增加CD4 +细 胞C链的表达，并降低自然杀伤细natural killer cell, NK)。链表达口。】。由此可见检测TCR的表达状况可能有 助于评估患者的病情，判断治疗效果，而改变TCR的表达状况可能有利于该病病情。
1. 2 B细胞除了 T细胞，近年来发现B细胞功能异常在PNS中也具有重要作用。临床中发现，
在SSNS复发的患 者中B和T细胞均表达增高，在激素依赖型肾病综合征(广州新东方steroid-dependent nephrotic syndrome, SDNS)大量Binquiry是什么意思细 胞被激活，而在缓解的SSNS患者中，B细胞总量降低【仰。糖皮质激素不能抑制SDNS或SRNS患者B细胞的激 活，利妥昔单抗则是针对B细胞起免疫抑制作用的药物。利妥昔单抗能特异性结合前B细胞和成熟B细胞上的跨膜 抗原CD20,通过补体或抗体依赖的细胞毒性作用以及直接诱导凋亡等三种方式清除B细胞。临床上使用利妥昔单抗 治疗使用激素及其他免疫抑制剂后仍未缓解的频复发肾病综合征(frequently relap nephrotie syndrome, FRNS)、 SRNS、SDNS患者【12］,病情得到好转。Kemper等［13］在使用利妥昔单抗治疗SDNS的过程中发现，利妥昔单抗清 除B细胞的作用仅能维持5个月，6〜7个月后病情随着B细胞的回升而出现复发。以上结果均提示B细胞在PNS 的发生发展中具有重要作用，通过清除B细胞有利于NS病情恢复。
但另有研究出现不一样的结论，不是所有的B细胞回升都可出现病情复发【14］ o Kemper等【佝在临床观察到未 接受激素治疗的SRNS无论在缓解期还是活动期，其B细胞均明显降低。可见,B细胞在PNS是否担任重要角色，还 是疾病在各个阶段的表现之一，还需进一步确认，但清除B细胞这一治疗途径仍给临床治疗带来了新的思路。
2体液免疫
PNS另一发病机制之一为循环免疫复合物和原位免疫复合物沉积于系膜区、内皮下激活补体系统,在细胞膜表面 形成膜攻击复合物，介导肾组织损伤。体液免疫主要由B细胞介导，活化的B细胞产生抗体从而发挥免疫调节作用。 PNS患者IgG显著降低,C4、IgM、IgE显著升高,C3降低，IgA无明显变化【佝。应用免疫吸附法治疗局灶节段性肾 小球硬化(focal gmental glomerulosclerosis, FSGS )的onesweetdayPNS患者，可以改善患者的蛋白尿【打】,提示免疫球蛋白参 与了肾病综合征的致病过程。
大部分PNS患儿均有IgG减少，可导致机体吞噬作用、抗体的免疫调理作用等免疫调节能力降低，抗感染能力弱, 易出现并发症从而影响疾病病程甚至预后。IgE在一定程度上反映了 PNS对激素的治疗反应及复发情况，临床上IgE 增高者，多表现为对激素敏感及频复发【18］。关于IgE增高的具体机制尚不清楚，目前认为与过敏反应及T细胞功能紊 乱有关。IgM可反映MCD患者的病情严重程度，环抱素治疗肾组织有IgM沉积的MCD患儿比环磷酰胺治疗效果好 ［19］。此外，临床以IgM沉积为主的病理活检以系膜增生性肾小球肾炎较多［20］ o在PNS早期即可发现肾组织大量 C3沉积，提示C3参与NS的发病过程。循环免疫复合物沉积时均需要激活补体，因此crumplerPNSplutocrat补体降低提示疾病处于 活动期，而持续低补体状态则预示有肾功能衰竭的可能，肾组织病理可出现肾小球硬化【21］。故对于PNS患儿，
检测 免疫球蛋白及补体水平有利于了解病情及预后。
punchout
