上海市药品检验所
谢沐风
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【No.4 ——溶出介质的选用与配制】
—— 上海市药品检验所 谢沐风 撰写
1. 溶出介质的选用 建议采用多条溶出曲线对产品的内在品质进行评价。选取原则建议如下： 【普通制剂】 (1)酸性药物制剂 pH 值分别为 1.0 或 1.2、5.5~6.5、6.8~7.5 和水； pH 值分别为 1.0 或 1.2、3.0~5.0、6.8 和水；
(2)中性或碱性药物/包衣制剂 (3)难溶性药物制剂 (4)肠溶制剂 【调释制剂】
pH 值分别为 1.0 或 1.2、4.0~4.5、6.8 和水；
mattpH 值分别为 1.0 或 1.2、6.0、6.8 和水；
pH 值分别为 1.0 或 1.2、3.0～5.0、6.8～7.5 和水。
2. 其他事项 (1) 以上含有 pH 值范围的，可分别按 0.5 或 1.0 间隔测试，如差异较大，应分别予以关注； 如无明显差异，酌情选择即可。pH 值 1.0 或 1.2，系因各国要求不同。
(2) 在了解了该药物 pKa 值之后，如 pKa±1.0 值未能涵盖于以上各 pH 值中，建议测定 pKa±1.0 值溶出曲线，以更好地把握该药物的溶出特性。
(3) 如能测定更多 pH 值曲线，自然可得到更多关于该制剂内在品质信息；当然工作量亦会 增加。
(4) 无论何种制剂都不建议采用 pH8.0 以上的介质进行表达。如确有必要，应提供充足的理 由。
(5) 某些品种还可根据临床使用情况， 考虑在“含有胃蛋白酶的模拟胃液”和“含有胰酶的模拟 肠液”中的体外溶出情况。 含有胃蛋白酶的模拟胃液，英文全称为 Simulated Gastric Fluid，简写为 SGF。有时 亦可附有下标“sp” ，缩写为 SGF[sp]。其配制方法—— 【中国药典】 取稀盐酸 16.4ml（相当于盐酸 3.84ml） ，加水约 800ml 与胃蛋白酶 10g，
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摇匀后，加水稀释成 1000ml，即得。 【美国药典】 取 2.0 氯化钠和 3.2g 胃蛋白酶（标识应为每 mg 中含 800~2500 个活度 单位） ，加 7.0ml 盐酸和水使溶解至 1000ml，即得。该溶液 pH 值应为 1.2。 注释：两配制法有一定差异，研究者可酌情选择。 含有胰酶的模拟肠液，英文全称为 Simulated Intestinal Fluid，简写为 SIF。有时亦可 附有下标“sp” ，缩写为 SIF[sp]。其配制方法—— 【中国药典】 取磷酸二氢钾 6.8g，加水 500ml 使溶解，用 0.1mol/L 氢氧化钠溶液调 节 pH 值至 6.8；另取胰酶 10g，加水适量使溶解，将两液混合后，加水稀释至 1000ml，即 得。 【美国药典】 取磷酸二氢钾 6.8g， 加水 250ml 使溶解， 0.2mol/L 氢氧化钠溶液 77ml 加 和 500ml 水，再加胰酶 10g 使溶解后，用 0.2mol/L 氢氧化钠溶液或 0.2mol/L 盐酸溶液调 节 pH 值至 6.8±0.1，再加水稀释至 1000ml，即得。 注释：两配制法基本一致。
(6)
根据实际需要，可在溶出介质中添加表面活性剂，但应对添加种类与浓度进行评价。浓
度研究应从 0.01％(w/v)起点、按照 1、2、5 级别逐步增加，不建议采用 3.0%以上的浓度； 且应注意
不同来源的表面活性剂可能会对试验结果带来显著性差异的情况，尤其是使用十二 烷基硫酸钠时，目前我国中检所已有相应标准的该试剂出售。 至于种类，日本倾向采用吐温-80 的原因系为：一者药物较易与十二烷基硫酸钠相互作 用，对试验结果带来影响，而吐温-80 作用较少；二者系因其一般不会因为来源不同而对试 验结果带来显著性影响。研究者可根据试验情况加以综合考虑。
(7)
禁止使用有机溶剂（因为患者是不可能“先喝二两白酒在吃药”的！所以，国外现已规
定必须革除有机溶剂。当体内生物利用度优良，必须放宽体外溶出度试验参数时，可通过加 大表面活性剂浓度的方式得以实现，绝无任何必要性添加有机溶剂！。 ）
(8)
不建议采用推荐以外的溶出介质。如必须，应提供详细验证资料和充足理由。
(9) 试验前应首先进行原料药在各 pH 值溶出介质中的稳定性考察，以确保试验数据的准确 测定。 3. 溶出介质的配制
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emd现阶段，各国对于用于溶出度试验要求的缓冲液配制互不相同，研究者可酌情选用并加 以遴选与验证。现分别列举如下： 【欧洲药典配制法】 各溶出介质列表 pH 值 1.0 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.7 1.8 1.9 2.0 2.1 2.2 3.8 4.5 5.5 5.8 6.8 7.2 7.4 7.5 7.6 7.8 8.0 盐酸溶液 制备一系列不同 pH 值的溶出介质时，取规定量的盐酸置 1000ml 量瓶中，用水稀释至 刻度、摇匀、即得。 （参见表 3） 表 3 盐酸溶液的配制 1.0 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.7 1.8 1.9 2.0 2.1 2.2 pH 值 盐酸(ml) 9.00 7.65 6.05 4.79 3.73 2.92 2.34 1.84 1.46 1.17 0.92 0.70
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溶出介质 盐酸溶液 盐酸溶液 盐酸溶液 盐酸溶液 盐酸溶液 盐酸溶液 盐酸溶液 盐酸溶液 盐酸溶液 盐酸溶液 盐酸溶液 盐酸溶液 醋酸盐缓冲液 醋酸盐或磷酸盐缓冲液 醋酸盐或磷酸盐缓冲液 醋酸盐或磷酸盐缓冲液 磷酸盐缓冲液 磷酸盐缓冲液 磷酸盐缓冲液 磷酸盐缓冲液 磷酸盐缓冲液 磷酸盐缓冲液 磷
酸盐缓冲液
上述各溶出介质的组成和配制详述如下。
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醋酸盐缓冲液 — 2mol/L 醋酸溶液。取 120.0g 冰醋酸用水稀释至 1000ml。 — pH3.8 醋酸盐缓冲液。将 0.67g 醋酸钠用水溶解。加入 2mol/L 醋酸溶液 22.6ml 并 用水稀释至 1000ml。 — pH4.5 醋酸盐缓冲液。将 2.99g 醋酸钠用水溶解。加入 2mol/L 醋酸溶液 14.0ml 并用 水稀释至 1000ml。 — pH5.5 醋酸盐缓冲液。将 5.98g 醋酸钠用水溶解。加入 2mol/L 醋酸溶液 3.0ml 并用 水稀释至 1000ml。 — pH5.8 醋酸盐缓冲液。将 6.23g 醋酸钠用水溶解。加入 2mol/L 醋酸溶液 2.1ml 并 用水稀释至 1000ml。
磷酸盐缓冲液 各 pH 值的磷酸盐缓冲液的配制方法见表 4。即将 250ml 0.2mol/L 磷酸二氢钾试液加至
1000ml 量瓶中，加入表中规定量的 0.2mol/L 氢氧化钠溶液，用水稀释至 1000ml，即得。 表4 pH 值 NaOH（ml） pH 值 4.5 0 6.8 磷酸盐缓冲液的配制 5.5 9.0 7.0 5.8 18.0 7.2 6.0 28.0 7.4 6.2 40.5 7.6 6.4 58.0 7.8 6.6 82.0 8.0
NaOH（ml） 112.0 145.5 173.5 195.5 212.0 222.5 230.5
【日本配制法】 (1) pH = 1.2 溶液：取氯化钠 2.0g，加水适量使溶解，加盐酸 7ml，再加水稀释至 1000ml， 混匀，即得。 (3) pH 值 3.0～6.0 介质：取十二水合磷酸氢二钠 17.91g，加水溶解并稀释至 1000mL，即 得 0.05mol/L 的磷酸氢二钠溶液；另取一水合柠檬酸（亦称“枸橼酸” ）5.25g，加水溶解并 稀释至 1000mL，即得 0.025mol/L 的柠檬酸溶液。然后用柠檬酸溶液调节磷酸氢二钠溶液， 使最终 pH 值至目标值即可。 (3) pH = 6.8 磷酸盐缓冲液：取磷酸二氢钾 1.7g 和无水磷酸氢二钠 1.775g，加水适量使溶解 后，定容至 1000ml，即得。其中的离子浓度（亦称“离子强度” ）较我国药典附录中记载的 约低一倍。
【美国药典配制法（请原谅、尚未进行翻译） 】
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1. Hydrochloric Acid, 0.2 M, and Sodium Hydroxide, 0.2 M—Prepare and standardize as directed under Volumetric Solutions. 2. Potassium Biphthalate, 0.2 M—Dissolve 40.85 g of potassium biphthalate [KHC6H4(COO)2] in water, and dilute with water to 1000 mL. 3. Potassium Phosphate, Monobasic 0.2 M—Dissolve 27.22 g of monobasic potassium phosphate (KH2PO4) in water, and dilute with water to 1000 mL. 4. Boric Acid and Potassium Chloride, 0.2 M—Dissolve 12.37 g of boric acid (H3BO3) and 14.91 g of potassium chloride (KCl) in water, and dilute with water to 1000 mL. 5. Potassium Chloride, 0.2 M—Dissolve 14.91 g of potassium chloride (KCl) in water, and dilute with water to 1000 mL. 6. Acetic Acid, 2 N—Prepare and standardize as directed under Volumetric Solutions. Composition of Standard Buffer Solutions
Hydrochloric Acid Buffer Place 50 mL of the potassium chloride solution in a 200-mL volumetric flask, add the specified volume of the hydrochloric acid solution, then add water to volume. pH 值 0.2MHCl, mL 1.2 85.0 1.3 67.2 1.4 53.2 1.5 41.4 1.6 32.4 1.7 26.0 1.8 20.4 1.9 16.2 2.0 13.0 2.1 10.
mention2 2.2 7.8
Acid Phthalate Buffer Place 50 mL of the potassium biphthalate solution in a 200-mL volumetric flask, add the specified volume of the hydrochloric acid solution, then add water to volume. pH 值 0.2 M HCl, mL 2.2 49.5 2.4 42.2 2.6 35.4 2.8 28.9 3.0 22.3 3.2 15.7 3.4 10.4 3.6 6.3 3.8 2.9 4.0 0.1
Neutralized Phthalate Buffer Place 50 mL of the potassium biphthalate solution in a 200-mL volumetric flask, add the specified volume of the sodium hydroxide solution, then add water to volume. pH 值 0.2 M NaOH, mL 4.2 3.0 4.4 6.6 4.6 11.1 4.8 16.5 5.0 22.6 5.2 28.8 5.4 34.1 5.6 38.8 5.8 42.3
Phosphate Buffer Place 50 mL of the monobasic potassium phosphate solution in a 200-mL volumetric flask, add the specified volume of the sodium hydroxide solution, then add water to volume. pH 值 5.8 6.0 5.6 6.2 8.1 6.4 11.6 6.6 16.4 6.8 22.4 7.0 29.1 7.2 34.7 7.4 39.1 7.6 42.4 7.8 44.5 8.0 46.1 0.2MNaOH,mL 3.6
Alkaline Borate Buffer Place 50 mL of the boric acid and potassium chloride solution in a 200-mL volumetric flask, add the specified volume of the sodium hydroxide solution, then add water to volume. pH 值 0.2MNaOH,mL 8.0 3.9 8.2 6.0 8.4 8.6 8.6 11.8 8.8 15.8 9.0 20.8 9.2 26.4 9.4 32.1 9.6 al qaeda
36.9 9.8 40.6 10.0 43.7
Acetate Buffer Place the specified amount of sodium acetate NaC2H3O2· 3H2O in a 1000-mL volumetric flask, add the
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