第九章 计算机辅助药物设计（CADD）
9.1 靶向药物设计概述
本世纪初曾有报道，国际上研制成功一种新药平均需要耗时10～12年，耗资2.0～3.5亿美元，这一费用在以每年20％的速度递增。2018年有报道称，研制成功一种新结构药物耗资已达14亿美元。目前药品发明专利保护期限为20年，如果药物上市前研究与开发(R&D)时间为10年，那么药品实际有效市场销售时间就仅有10年。如能压缩R&D时间，不但能节约R&D的经费，而且能为市场赢得宝贵的时间，这将为产权拥有者带来巨大的经济效益和社会效益。
近年来，计算机辅助药物设计(Computer-aided Drug Design, CADD)，成为国内外十分活跃的研究领域，成为新药研究的重要工具。CADD是依据生物化学、酶学、分子生物学、遗传学等生命科学的研究成果，针对这些研究揭示的包括酶、受体、离子通道、核酸等潜在的药物作用靶点，并参考其他内源性配体以及天然药物的化学特征，合理设计药物分子的方法。CADD方法能加速药物先导化合物的发现，因此已被许多国内外制药公司用于新药研究与开发，并且已经取得了极大的成功。
新药研究开发流程基本如下：
近年来，“revolutionize靶向给药”技术在临床中得到快速发展。“靶向给药”亦称智能给药，是给患者用药的一种方式，其目标是使药物局部化、靶向作用和延长、保护药物与病变组织的相互作用。传统给药方法，如：口服、血管注射等，药物是通过血液循环分布于整个身体各个组织器官，是通过跨生物膜吸收，对于大多数治疗药物仅有一小部分作用于用药部位器官。靶向给药系统是有针对性的释放药物，主要针对作用的组织，而对其他组织的相对浓度较amusing
低，药物可以高浓度的到达活性位点。靶向给药系统分为两类：（1）活性靶向给药，如：某些抗体药物；（2）被动靶向给药，例如：增强渗透性和滞留效应（EPR效应）。
药物作用生物靶点：与药物特异性结合的生物大分子统称为药物作用的生物靶点。靶点的种类主要有：受体、酶、离子通道和核酸等，主要位于机体靶器官细胞膜上或细胞胞浆内。目前上市的药物，以受体为作用靶点的占52%，以酶为作用靶点的占22%，以离子通道为作用靶点的占6%，以核酸为作用靶点的占3%，其余占17%。
随着人类后基因组学研究的逐渐深入，新的药物靶点不断被发现。据估测人类全部基因序列中蕴藏的可作为药物靶点的功能蛋白就有5000~10000种。
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生物靶点的分类：
（1）以受体为靶点：药物与受体结合可以产生药物效应，理想的药物必须要有高度的选择性和特异性。选择性是要求药物对某种病理状态产生稳定的功效，而特异性是指药物对疾病的某一生理、生化过程有特定的作用，即要求药物仅与疾病治疗相关联的受体或受体亚型相结合。
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目前已经问世的几百种作用于受体的新药，绝大多数是GPCR（G-蛋白偶联受体）的激动剂和拮抗剂。例如：中枢镇痛药的阿片受体激动剂丁丙诺啡、布托啡诺，抗胃溃疡的组胺Hicpc>图书馆英语2受体拮抗剂西咪替丁、雷尼替丁等。
（2）以酶为靶点：由于酶是催化生成或灭活一些生理反应的介质和调控剂，因此，酶构成了一类重要的药物作用靶点。酶抑制剂通过抑制某代谢过程，降低酶促反应产物的浓度而发挥其药理作用。理想的酶抑制剂类药物应该对靶点有高度的亲和力和特异性。如果仅与靶酶反应而不与其他部位作用，则药物剂量可减小，毒性也可减轻。
近年来，合理设计的酶抑制剂发展较快，目前世界上销售量最大的20个药物中近一半为酶抑制剂。如降压药物中的血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACE inhibitors，ACEI），肾素抑制剂等。
（3）以离子通道为靶点：带电荷的离子由离子通道出入细胞，不断运动并传输信息，构成生命过程中的重要组成部分。离子通道的阻滞剂可以调节离子进出细胞的量，进而调节相应的生理功能，用于疾病的治疗。如：生物碱藜芦碱I、动物毒素海葵毒素等可引起Na+通道开启，而结构中具有胍基正离子的河豚毒素则阻断Na+离子通道。
（4）以核酸为靶点：普遍认为肿瘤的癌变是由于基因突变导致基因表达失调和细胞无限增殖所引起的。因此，可将癌基因作为药物设计的作用靶点，利用反义技术抑制癌细胞的增殖。
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药物设计（靶向药物设计）最基本的目的是预测小分子是否可以与靶点结合以及其结合能强弱。分子力学和分子动力学是最常用的方法，用来预测当小分子和生物靶点结合时，生物靶点的构象变化以及生物靶点模型的建立。半经验量子计算、从头计算或者是密度泛函理论，被用于优化动力学计算时的参数，并且提供候选药物的电子性质（静电点位、极化率等），这些电子信息有可能会影响到药物与靶点的结合[1]。
分子力学方法也被用来提供结合能的半定量预测。此外，基于知识的打分函数可以被用来提供结合能的估算。这些方法都使用线性回归、机器学习、神经网络或者其他统计学方法，获得预算结合能方程法规英文，通过拟合实验亲和力，计算得出小分子和靶点之间的相互作用能[2, 3]。
在化合物被合成之前，可以通过计算的方法预测小分子和靶点的结合力，因此，理论上只
有一个化合物需要被合成，这样可以节省时间和成本。然而，实际情况是目前计算的方法是不够完善的，在最好的情况下只是定性准确的估测亲和力。在发现一个最佳的药物之前，仍然需要若干次的迭代设计、合成和测试。计算方法已经加速发现，通过减少迭代的次数，并且可以提高新颖的结构[4, 5]。
在计算机的帮助下，药物设计可以用于药物发现的任何阶段：
1、 mmdd利用虚拟筛选的方法识别（基于结构或者基于配体的设计）；
2、 亲和力和选择性的优化（基于结构的设计、QSAR等）
3、 保持亲和力的同时其他药物属性的先导物优化。
为了克服目前结合能打分函数不足的缺点，利用蛋白-配体相互作用和化合物3D结构信息被用来分析。对于基于结构的药物设计，已经开发几个集中在蛋白-配体相互作用的后筛选分析，用于提高富集和有效的挖掘势能的候选：
共识得分[6, 7]：
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