2022孕激素治疗子宫内膜异位症的研究进展（全文）
摘要
广州平面设计培训班孕激素受体是配体激活的核转录调节因子，其配体包含天然孕激素、孕激 素衍生物及合成孕激素等。子宫内膜异位症是雌激素依赖的炎症性疾病， 孕激素类药物作用于异位病灶可以起到拮抗雌激素、抗炎、抗血管神经生 成及促凋亡的作用。然而，子宫内膜异位症存在孕激素抵抗等病因学因素, 孕激素类药物并不能对所有子宫内膜异位症患者起到令人满意的治疗效 果。本文将对孕激素受体配体治疗子宫内膜异位症的机制、影响疗效的因 素及改善疗效的策略进行综述，为子宫内膜异位症的药物治疗提供新的思 路。
【关键词】孕激素受体；子宫内膜异位症；药物治疗；孕激素抵抗
子宫内膜异位症是育龄期女性常见疾病之一，其发病率为10% ,全球约两 亿妇女受此疾病困扰。子宫内膜异位症常见临床症状为慢性盆腔疼痛、不 孕、盆腔包块等[1 ],其治疗包括手术切除病灶、药物治疗缓解症状和预 防复发。目前治疗子宫内膜异位症的药物包括促性腺激素释放激素激动剂 （gonadotropin-releasing hormone agonist, GnRH-a ∖ 孕激素、复 方口服chakra
避孕药和非苗体抗炎药。孕激素是治疗子宫内膜异位症最古老的药 物，但是，并非对所有子宫内膜异位症患者都有显著的治疗效果，究其原
因与孕激素受体有关［2-4 JO本文通过文献复习，分析孕激素受体配体一 一孕激素治疗子宫内膜异位症的现状和未来发展趋势。
一.孕激素受体(progesterone receptor, PR )及其在子宫内膜异位症的 表达
PR在人体内主要分布于生殖器官、乳腺、中枢神经系统。PR包括核受体、 线粒体异构体(mitochondrial progesterone receptor, PR-M \ 细胞 膜受体成今 progesterone receptor membrane component ,PRMC ) 和膜受体(membrane progesterone receptor, mPR ),经典的核受体 主要由竣基端配体结合域、DNA结合域、与受体核定位有关的钱链区以 及与转录调节有关的氨基端4部分组成［5 ］OPR又分为两个亚型:PR-A 和PR-B ,其蛋白相对分子质量分别为94 000、114 000 ,是由不同启动 子结合于同一基因的不同位点翻译出的两个同源异构体。在结构上，PR-B 比stylinPR-A的5,氨基端多了 164个氨基酸。与配体孕激素结合转录调节下游 基因表达时，PR-B的转录活性更强，起主导作用，而PR-A贝I」抑制PR-B 的转录活性，其抑制程度与PR-A/PR-Bpxo的比值相关［6 ］0
PR的经典作用机制是基因组依赖途径，当孕激素靶器官(细胞)受到孕 激素作用时，PR配体(孕激素)与PR-A和PR-B的竣基端结合，PR发 生构象变化为二聚体，同时募集FK5062020考研英语结合蛋白52 ( FK506-binding protein 52 , FKBP52 )等协同转录因子共同入细胞核；进入细胞核后的 孕激素二聚体复合物与苗体激素受体辅激活子(steroid receptor
specifically
coactivator, SRC ∖ p300等协同促进因子结合，作为配体激活转录因子 调控靶基因的转录。另外一个模式是PR和胞质内的SRC激酶相互作用, 激活丝裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kina zMAPK ) 等信号通路发挥生物效应［6-7 ］o
尽管子宫内膜异位症的致病因素复杂，雌激素是子宫内膜异位症发生发展 的主要内分泌因素得到公认。在子宫内膜异位症异位病灶存在芳香化酶表 达增加，出现局部雌激素高水平，进而加剧芳香化酶活性和前列腺素E2 (prostaglandin E2 , PGE2 )的合成，因此，阻断雌激素合成是子宫内 膜异位症治疗的核心。孕激素通过对抗雌激素而能够起到抑制异位病灶发 展、缓解病情的作用。PR作为孕激素配体的重要转录因子，对决定孕激 素的治疗效果至关重要。目前认为孕激素与异位病灶的PR结合后入核， 调控靶基因转录，从而抑制异位病灶的细胞增殖、血管神经生成及炎症反 应［4］β
研究显示PR在异位病灶的表达缺乏在正常内膜的周期性表达变化，而且 PR-B的表达呈下降或缺失状况其中以在位内膜的PR-B表达缺失更为明 显,究其原因，可能与PR在启动全基因转录和产生PR-B的启动子区域 的过度甲基化，而PR-A相关的下游启动子区域保持非甲基化有关，在子 宫内膜异位症出现的PR表达降低、PR-A/PR-B比值升高所导致的孕激素 相关信号通路缺失被称为孕激素抵抗［8 JO目前认为发生子宫内膜异位症 孕激素抵抗的机制涉及慢性炎症对PR功能的影响、PR基因在人群中的多
态性、PR的表观遗传学修饰及青色的英文microRNA英语学习官网表达谱异常等。
事实上，子宫内膜异位症的孕激素抵抗主要表现为PR-B亚型的转录、翻 译及功能异常。而PR-B异常的机制涉及以下几方面：慢性炎症及其释放 的炎症因子导致DNA甲基化转移酶1 ( DNA methyltransfera 1 , DMNTl 加 DNA 甲基化转移酶光棍节的由来3A∕B ( DNA methyltransfera 3A/B , DMNT3A/B )的异常，导致PR基因启动子的超甲基化；腹膜液中的细胞 因子、生长因子等炎症因子刺激PR ,通过激活Notch通路等途径启动氧 化应激，导致男人脸部皮肤保养PR功能异常；蛋白激酶B( protein kina B , PKB/AKT ∖ 细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinas zERKl) 和MAPK等激酶的磷酸化异常，通过蛋白
酶体途径启动PR降解；炎症导 致的核转录因子 ∣^ppa B ( nuclear factor-kappa B , NF-κB )激活PR 产生相互作用，影响PR的表达[9-10 ];此外，肿瘤坏死因子α (tumor necrosis factor α JNF-α \ 表皮生长因子(epidermal growth factor, EGF X成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor f FGF )可能参 与其中[U ]o
由此可见，孕激素抵抗是子宫内膜异位症的核心发病机制之一，孕激素抵 抗导致异位病灶对孕激素的反应降低,异位病灶从而得以长期存活[12 ]o
二.、孕激素治疗子宫内膜异位症的疗效及影响因素
孕激素类药物是治疗子宫内膜异位症的一线用药，孕激素治疗子宫内膜异
位症可追溯到20世纪50年代，人们发现孕激素使病灶蜕膜化和萎缩。目 前认为孕激素类药物通过抑制下丘脑-垂体轴抑制排卵使机体处于低雌激 素的状态，促进异位病灶蜕膜化和萎缩，起到抗炎、抗神经血管生成和促 进细胞凋亡的作用[3,13-14 ];孕激素类药物还通过抑制异位病灶的芳香 化酶活性，降低病灶局部的雌激素水平，从而发挥治疗效果[15-16 ]o孕 激素以单独口服或宫内缓释系统使用，或者与雌激素联合成为口服复方避 孕药用于子宫内膜异位症的治疗。
