1.标准的Hansch方程是lg(1/c)=a(lgP)2+blgP+ρσ+δE02013年3月9日+C。
2.用于测定脂水分配系数P值的有机相溶剂是 kidde正辛醇。
3.在电荷丰富的分子与电荷相对缺乏的分子间发生的键合是 电荷转移复合物。
4.药物从给药到产生药效的过程可分 药剂相,药代动力相,药效相 三个阶段。
5.根据在体内的作用方式,可把药物分为两大类,一类是 结构特异性 药物,另一类是 结构非特异性 药物。
6.药物和受体的分子间相互作用方式有 增强离子键,离子键,离子-偶极键,偶极-偶极键,氢键,电荷转移,疏水相互作用,π-阳离子相互作用,范德华作用等。
7.药物的理化性质对药效产生重要影响,影响最重要的三种理化性质是 溶解度,分配系数,解离度。
8.Hansch方法常用的三类参数是 疏水性参数,电性参数,立体参数专业八级考试时间。
9.在用计算机辅助药物设计研究时,如果能在蛋白库中找到受体的三维晶体结构,一般选择 以生物大分子的3D结构为基础的方法 方法进行研究
10.在用计算机辅助药物设计研究时,如果受体的三维晶体结构不清楚,可供选择的研究方法有(写出三种):分子形状分析法; 距离几何学方法;比较分子场分析法。
11.在研究药物构效关系时,为了延长药物作用时间一般可引入的最简单的取代基是 烷基
14.分析药物的构效关系,如果引入磺酸基一般可使化合物 水溶性增加;解离度增加;活性不提高。
15.药物产生药效的决定因素主要有 药物的理化性质 和 药物和受体的相互作用。
四、名词解释
1.QSAR全称是Quantitative Structure - Activity Relationships,定量构效关系:是一种新药设计研究方法,是计算机辅助药物设计的一个重要内容。选择一定的数学模式对药物的化学结构与其生物活性间关系进行定量分析,找出结构与活性间的量变规律,并根据信息进一步对药物的化学结构进行优化。
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2.3D QSAR三维定量构效关系:是以药物分子和受体分子的三维结构特征为基础,分析结构与生物活性间的定量关系。
3.CADD全称是Computer-Aided Drug Design,计算机辅助药物设计:是利用计算机的快速计算功能、全方位的逻辑推理功能、一目了然的图形显示功能,将量子化学、分子力学、药物化学、生物学科、计算机图形学和信息科学等学科交叉融汇结合,从药物分子的作用机理入手来进行药物设计,减少了盲目性,节省了大量的人力和物力。
4.CoMFA全称是Comparative molecular field analysis ,比较分子场分析法:是通过研究药物的优势构象,用各种力场反应分子的整体性质,建立三维的构效关系。该方法可以设计新的先导化合物。
正规翻译公司5.Hansch Analysis,Hansch 方法:又称线性自由能相关模型。Hansch方程的基本通式是: lg(1/c)=a(lgP)2+blgP+ρσ+δE0+C 。Hansch 方法主要用于2DQSAR的研究,应用化合物的疏水性参数、电性参数和立体参数表达药物的结构特征,分析结构与生物活性的构效关系。
6.Pharmacophore药效团:过去认为,在相同作用类型的药物中可发现化学结构相同的部分,把这部分结构称为药效团。但目前广义的药效团定义是指药物与受体结合时,在三维空间上具有相同的疏水、电性和立体性质,具有相似的构象。
7.Pharmacophoric conformation药效构象:当药物分子与受体相互作用时,药物与受体互补并结合时的构象,称为药效构象。药效构象并不一定是药物的优势构象,不同构象异构体的生物活性也有差异。
五、问答与论述题
关于药物作用生物学知识
1. 生物大分子结构方面的特征与共性有哪些?
(1)具有多种单体的共聚物。包括蛋白质多肽链的一级结构、DNA和RNA多聚核苷酸链的一级结构、多糖;(2)具有多层次结构。包括蛋白质的三维空间结构、DNA 和RNA的三维空间结构;(3)生物高分子结构的可变性。包括一级结构的改变,高级结构的改变,结构可变性的幅度。
2. 生物大分子功能方面的特征与共性有哪些?
(1)作用的专一性。包括底物专一性,化学键专一性,受体与配体专一性,碱基配对专一性,抗体作用专一性;(2)作用的配合与协调,生物体的各种活动都是成千上万种生物大分子相互配合、彼此协调的结果。
3. 试述药物-受体相互作用的化学键类别及特点。
(1)共价键结合:药物与受体间可产生的最强的结合键,难以形成,一旦形成不易断裂。共价键是由有关原子间共享电子而形成的,在外部介质中只有当使用加热和强烈化学试剂时,大部分共价键才能开裂,然而在体内生物相介质中,多数共价键是在温和的条件下通过酶的过程而形成和裂解的。(2)非共价键相互作用:包括增强离子键,离子键,离子-偶极键,偶极-偶极键,氢键,电荷转移,疏水相互作用,π-阳离子相互作用,范德华作用。成键产生的影响是可逆的,多数情况下,尤其涉及到药物动力学时相时,要求药物产生的效应只延续一个有限时间,这正是所希望的。
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4. 如何理解药物与受体的互补性?
互补性是药物与受体分子中各基团和原子的空间排列与构象互补。药物与受体的互补性程度越大,则其特异性越高,作用越强,该互补性随着药物-受体复合物的形成而增高。分子中取代基的改变,不对称中心的转换引起基团的空间排列或分子内偶极方向的改变,均能强烈的改变药物-受体复合物的稳定性,进而影响药效的强弱。
5. 影响药物-受体相互契合的立体化学因素有哪些?
(1)几何异构:由于分子中存在刚性或半刚性结构部分,如双键或脂环,使分子内部分共价键的自由旋转受限而产生的顺反异构现象。(2)光学异构:由于分子中原子或基团的排列方式不同,使得两个分子无法叠合的一种立体异构现象,二者具有实物和镜像的关系,也光学对映体。(3)构象异构:分子内原子和基团的空间排列因单键旋转而发生的动态立体异构现象。
6. 根据药物-rpccorrect过去式受体相互作用的4种动力学学说解释agonist和antagonist。
(1)占领学说:亲和力(药物和受体的结合能力)和内在活性(药物和受体引起效应的能力)均大者为激动剂(agonist),亲和力大而无内在活性者是拮抗剂(antagonist)。(2
速率学说:与受体之间的离解速率大于结合速率为激动剂,结合速率达与离解速率为拮抗剂。(3)诱导契合学说:激动剂与受体诱导契合,是受体构象变化引起生物活性,拮抗剂虽与受体结合,但不能诱导同样的构象变化。(4)大分子扰动学说:特异性构象扰动,是激动剂与大分子的结合过程,产生激动作用,非特异性构象扰动,是拮抗剂与大分子的结合过程,不呈现生理效应。
7. 生物膜的基本组成与结构特征有哪些?
生物膜是指构成细胞的所有膜结构的总称,又叫细胞膜。电镜下呈两暗夹一明的结构。质膜是细胞壁之内,细胞质外面的一层微膜。质膜内包裹细胞器的微膜叫内膜,或内膜系统。
基本组成:蛋白质,与类脂镶嵌成膜,决定膜功能的特异性;类脂,在生物膜中起骨架作用;糖,与膜蛋白和膜脂形成糖蛋白与糖脂,起识别、免疫等作用;核酸,水,金属离子等 (微量)。
结构特征:(1)膜的流动性:1)膜脂的流动性主要由脂分子本身的性质决定的,脂肪酸
链越短,不饱和程度越高,膜脂的流动性越大。2)膜的流动性受多种因素影响:细胞骨架不但影响膜蛋白的运动,也影响其周围的膜脂的流动。膜蛋白与膜分子的相互作用也是影响膜流动性的重要因素。3)膜的流动性与生命活动关系:信息传递;各种生化反应;发育不同时期膜的流动性不同 (2)膜的不对称性: 1)膜脂与糖脂的不对称性:糖脂仅存在于质膜的ES面,是完成其生理功能的结构基础。2)膜蛋白与糖蛋白的不对称性:膜蛋白的不对称性是指每种膜蛋白分子在细胞膜上都具有明确的方向性;糖蛋白糖残基均分布在质膜的ES面;膜蛋白的不对称性是生物膜完成复杂的在时间与空间上有序的各种生理功能的保证。
8. 举例说明以被动转运和特殊转运为特征的分子机制。
被动转运(下山转运或顺梯度转运)及其分子药理:生物膜由于其基本组成为类脂质双层的结构,因此系一种脂溶性的半透膜。凡脂溶性物质,内源物如甾体类激素等,外源物如生物碱等药物,均可以脂溶扩散方式透过生物膜;水溶性小分子,内源物如水和脲素等,外源物如乙醇等,凡分子量小于100,直径小于3.5的分子均可从一些内嵌蛋白质中的小孔道通过。这两种转运均按物质浓度梯度从高浓度一侧扩散到低浓度一侧,无需消耗能量。
特殊转运及其分子药理:Na-K-ATP酶(钠泵);内嵌蛋白质载体;CaⅡ载体;胞摄作用(Endacytosis);胞泌作用(Exocytosis)
9 什么是受体?受体学说对发掘新药有何意义?
大多数药物必须先与细胞膜上或细胞内的某些特定分子结合,才能发挥效应,这些特定分子被称为受体,它是构成细胞的物质成份,大多数是某些蛋白质性质的大分子,具有严格的立体专一性,能识别和结合特异分子(配体)的位点,此位点即受体分子或受点。
药物分子和受体分子之间存在的特异关系为定向合成药物提供了方向。例如,异丙肾上腺素可兴奋日β1、β2受体,使心肌收缩力增强,心率加快,同时扩张支气管和外周血管,用它治疗支气管哮喘病人伴有严重的心血管系统副作用,且作用时间短。通过改过异丙肾上腺素的结构,合成了经甲基异丙肾上腺素和间羟异丙肾上腺素,它们主要兴奋β2受体,心血管的副作用很少。
10 试阐述一个药物在体内的作用的一般过程?指出影响药物作用的一些因素,并举例。
药物在体内的作用的一般过程通常分为三个时相,即药剂相、药代动力学相、药效相,这
是三个相继发生和相互影响的过程。药剂相是药物在体内的初始过程,这个时相决定用药的效率。药物进入体内后,经历剂型的崩解和分散以及有效成分的溶解,成为便于吸收的高度分散的状态,以利于机体的吸收。药代动力相包括药物吸收入血液循环、向各组织和器官的分布、与血浆蛋白或体内成分的结合、代谢(即生物转化)以及排泄等过程。药效相是药物在作用部位与生物靶标发生相互作用,通过放大作用(例如第二信号系统)、级联反应或直接引发生物化学或生物物理变化,导致人们宏观上可以观测的效应。
药物产生药效的决定因素:(1)药物在作用部位的浓度 药物必须以一定浓度到达作用部位,才能产生药效。(2)药物和受体的相互作用力药物到达作用部位后,与受体形成复合物,产生生理和生化的变化,它主要依赖于药物的化学结构,同时也受代谢和转运的影响。
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药物方面的因素:1. 药物分子因素(药物的化学结构及由结构所决定的理化性质):溶解度、分配系数、解离度、电子密度分布、官能团间距、键合特性和立体化学等。①青霉素水溶液不稳定。2.药物的剂量①随着剂量↑,苯二氮类依次产生:镇静、催眠、抗惊厥作用。3.给药时间及方法①胰岛素饭前注射、刺激性药物饭后服用。4.疗程①耐受性,②耐
药性,③依赖性,5.药物剂型②缓释制剂(一级速率释放),控释制剂(零级)6.给药途径①口服给药:大多数药物给药方法,但有首过效应。
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