中华实验眼科杂志2020年12月第38卷第12期Chin J Exp Ophthalmol,December2020,Vol.38, Na.12-1087-
・综述・地夸磷索钠滴眼液的作用机制及临床应用
王怡丽综述龚岚审校
复旦大学附属眼耳鼻喉科医院，上海200031
通信作者：龚岚,Email：135****8683@139.cam
【摘要】2020年中国干眼专家共识完善了干眼的定义和分类，仍将泪膜稳定性异常作为干眼的核心，并
保留了泪膜成分异常的分类（地夸磷索钠是一种P2Y2受体激动剂，是一种干眼治疗的新药物（地夸磷索钠
滴眼液可促进黏蛋白、水液、脂质的分泌，同时改善泪膜各层成分，全面提高泪膜稳定性；其还具有角膜上皮修
复作用，因此可用于治疗干眼引起的眼表损伤；针对参与干眼发病机制中的炎症环节，其可以抑制炎症通路和
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炎性因子的表达（目前已有多中心临床试验证明了地夸磷索钠滴眼液治疗干眼的优势和有效性，亚洲干眼共
识将其作为目前水液缺乏型干眼的一线治疗药物，以及治疗黏蛋白缺乏型干眼的首选之一（本文就地夸磷索
钠的作用机制、综述其临床应用于不同类型干眼的疗效与安全性）不同泪膜成分异常的干眼治疗以及最新版
中国干眼专家共识中的地夸磷索钠的应用，深入了解其在干眼领域治疗的新进展（地道英语
【关键词】%干眼；泪膜；P2Y2受体激动剂
DOI:10.3760/cma.j115989-20200804-00560
specification缩写Mechanism and clinical application of diquaphosol sodmm ophthalmic soletion in dry eye patients
Wang Yili,Goog Lan
Department o OpPthalmology,Eye and ERT Hospital o Fudan UniversPo,Shanghai I00031,China
Corresponding author：Gong Lan,Emaii:135********
Abstract Chine dry eye connsus2020updated the definition and classification of dg eye,stressing
teae-eiam instabiait Thecaassieication c eite eia a ee comp aemented with teaecomponent
abnormality as an important cateyow.As a P2Y2receptor agonist,diquafosat sodium is a novel pharmaceutical agent
for dg eye treatment.Diquaphosol sodium eye drops can promote the cretion of mucin,fuid and lipid,improve the
composition oe"ach aay"eoetaeeiam,and compe"h"nsie"ayimpeoe"th"stabiaityoetaeeiam.Itaasohasth"eunction oe
repairing corneal epithelium,so it can be ud to treat ocular suWace injug caud by dry eye.Targeting at the
inoaammaion ineoaeed in#hepa#hogenesisoodeyeye,ican inhibi#heinoaammaoeypa#hwaysand#heexpeession oo
inflammatog factors.The advantages and effectiveness of diquaphosol sodium eye drops in the treatment of dg eye
haeebeen demonsteated in muati-centeecainicaateiaas,and the connsus2020hasidentioied
diquaphosol sodium eye drops as the first-line treatment for fluid deficient dg eyes and one of the first choices in the
treatment of mucin-deficient dry eyes.In this paper,the mechanOm,clinical efficacc and safety of diquaphosol sodium
in different types of dg eyes,the treatment of different abnormal teas film components and the application of
diquaphosol sodium in the Chine dg eye connsus2020were reviewed,so as to deepen its new progress in the
treatment of dg eye.
Key words Dye eye；Teas film；P2Y2receptor agonist
DOI：10.3760ccma..115989-20200804-00560let it snow
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干眼属于涉及多因素的综合眼科疾病，其在全球范围内的患病率为5%-34%[1]02020年新版中国干眼专家共识将干眼定义为多因素引起的慢性眼表疾病，是由泪液的质）量及动力学异常导致的泪膜不稳定或眼表微环境失衡，可伴有眼表炎症、组织损伤及神经异常，造成眼部多种不适症状和/或视功能障碍（该定义中干眼核心的发病机制仍为泪膜不稳定（新版共识在2013版的基础上完善了干眼分类，保留了泪液主要成分及功能异常的分类（泪膜不同成分质或量异常均导致泪膜稳定性下降进而引起不同类型干眼+2]（亚洲干眼协会共识提出的泪膜导向型诊断及治疗均基于泪膜成分异常（地夸磷索钠滴眼液作为泪膜导向治疗的代表药物，不同于传统人工泪液，其通过促进泪膜各成分的分泌，改善泪膜稳定性，可用于不同泪液成分异常干眼的治疗+3]（本文就地夸磷索钠的作用机制及临床研究数据进行综述，提高对该药物的全面认知（
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1地夸磷索钠的作用机制
地夸磷索钠是三磷酸尿苷衍生物，作用于眼表不同部位的P2Y2受体，调节眼表泪液以及黏蛋白的分泌。P2Y2受体分布于眼部不同部位，例如睑结膜和球结膜上皮、角膜上皮和睑板腺等[4I0P2Y2受体激活后，通过激活眼表上皮细胞氯离子通道，促进液体的跨浓度梯度转运，进而促进水液及黏蛋白分泌[5]0
1.1促进黏蛋白分泌
地夸磷索钠可同时促进分泌型和跨膜型黏蛋白的表达，二者对维持眼表稳态至关重要。研究表明,P2Y2受体激动剂在家兔和大鼠干眼模型中可刺激杯状细胞分泌黏蛋白。在家兔正常眼球结膜囊内灌注INS365溶液（地夸磷索钠）或生理盐水后进行结膜印迹细胞学检查后发现,INS365能够降低家兔结膜杯状细胞过碘酸希夫染色（periodic acid SchO f,PAS）染色面积（Fujihara等何通过泪腺摘除构建SD大鼠干眼模型结果显示，质量分数10%的INS365滴眼液能够使PAS染色区域最大瞬时降低30%0在比较地夸磷索钠与另一种促分泌滴眼液对家兔泪液和结膜杯状细胞中分泌型黏蛋白MUC5AC浓度影响的实验中，在进行15min的试剂灌注后，仅有地夸磷索钠组泪液中MUC5AC浓度增加+临床研究中,Shigeyasu等+9]分析了地夸磷索钠治疗后泪液中蛋白及黏液样物质的浓度变化,25例患者在接受4周的质量分数3%地夸磷索钠滴眼液治疗后对临床各项指标进行评价，并对泪液中的4种主要蛋白质浓度进行测定"结果显示地夸磷索钠对干眼患者多项临床参数有所改善，包括泪膜破裂时间（tear film break-up time,BUT）、角膜结膜染色评分、SchOmes试验评分，同时泪液中黏蛋白浓度明显增加。
地夸磷索钠可增加跨膜型黏蛋白的表达。体外培养人离体角膜上皮细胞，分别加入不同浓度地夸磷索钠溶液，孵育3h 后测定mRNA表达水平，评估MUC1、MUC4和MUC16基因的表达。与空白对照组相比,100#mol/C地夸磷索钠溶液处理后角膜上皮细胞MUC1、MUC4和MUC16基因的表达明显增加。
1.2促进水液分泌
动物研究中，P2Y2激动剂能够明显增加眼表的泪液体积+10]。临床研究中，Yokci等+111对质量分数3%地夸磷索钠对正常人水液分泌的作用进行了研究。在这项前瞻性随机对照试验中"受试者双眼分别滴注地夸磷索钠以及人工泪液"地夸磷索钠滴眼液使用15min后，眼球湿润感明显增加，对眼球表面的水液增加有明显作用。在另一项泪液分泌量相关临床试验中，对2种滴眼液使用10min后的Schirmer试验评分比较后发现,3%地夸磷索钠给药10min后泪液分泌体积与基线相比明显增加，且显著优于人工泪液组（均P<0.05）+切。
1.3促进脂质分泌
此前已有动物实验证实，地夸磷索钠点眼2周后能够增加小鼠睑板腺腺泡细胞分泌的脂滴数量并促进泪液的生成，从而对眼表上皮细胞起到积极的稳定作用+切。Fukuoka等+141进行的随机临床试验中，对纳入的47例腺睑板功能障碍患者进行3%地夸磷索钠和人工泪液的对照研究后发现，患者使用3%地夸磷索钠1h内，泪膜中的脂质层厚度均明显增加（均P< 0.05）o另一项试验中同样显示，正常
人滴注3%地夸磷索钠滴眼液后1h内各观察点泪膜脂质层厚度明显增加（P<
0.05）+15,（
1.4促进角膜上皮修复
地夸磷索钠作用机制类似胞外核苷酸，激活P2Y2受体介导细胞内Ca"转运以及表皮生长因子受体和胞外信号调节激酶的磷酸化，促进上皮细胞的增生修复+161（Byun等+161研究了地夸磷索钠对角膜上皮损伤的修复作用"并对作用机制进行一系列体内及体外信号通路实验。在大鼠角膜上皮缺损的模型中，使用3%地夸磷索钠溶液12h、24h后，角膜上皮缺损闭合率显著高于对照组，分别为（63.4±2,0）%和（98.1±1,1）%。1.5抑制炎症反应
地夸磷索钠能够通过抑制人角膜上皮细胞高渗透应激诱导的炎性因子转录和蛋白表达，从而有效治疗炎症性角结膜疾病+17]0动物研究显示，对眼部炎性细胞因子升高的SD大鼠局部外用地夸磷索钠显著增加了分泌型黏蛋白MUC5AC浓度，同时抑制了泪液中乳酸脱氢酶活性，促进泪液分泌，改善角膜不规则评分、荧光素染色评分、角膜上皮细胞脱落+181。
2多中心临床研究
2.10期临床研究
日本、新加坡以及中国分别进行了2项0期临床试验，比较3%地夸磷索钠滴眼液和质量分数0.1%玻璃酸钠滴眼液治疗干眼患者的疗效及安全性+亠如。入组患者随机接受3%地夸磷索钠滴眼液或0.1%玻璃酸钠滴眼液,6次/d，维持4周，结果显示2项研究中3%地夸磷索钠组的虎红染色评分均显著低于0.1%玻璃酸钠组（均P<0.05）0日本0期临床研究中，3%地夸磷索钠组角膜中部荧光素染色清除率和虎红染色清除率均显著高于0.1%玻璃酸钠组（均P<0.05），同时,3%地夸磷索钠和0.1%玻璃酸钠均能够延长BUT和改善主观症状+切。
2.2真实世界研究
Yamaguchi等+211和Ohashi等+221进行了2项真实世界前瞻性研究，分别纳入3196例和589例干眼患者，对地夸磷索钠滴眼液治疗的疗效及安全性分别进行2个月和12个月的随访观察。在接受3%地夸磷索钠滴眼液治疗的3196例患者中, 76.0%的患者自评症状有所改善，随访期间患者的荧光素染色评分、BUT、主观症状评分均较基线明显改善（均P<0.05），主要的不良反应为眼分泌物、眼刺激感和眼痛+21]0为期12个月的真实世界疗效研究中发现，与基线相比，治疗后3个月起，所有患者角膜和结膜荧光素染色评分显著下降,BUT显著延长，主观症状评分显著下降（均P<0.01），未发现严重或重度不良事件，大多数药物不良反应为轻度+22]«
3不同泪膜成分异常的干眼治疗
3.1水液缺乏型干眼
一项为期3个月的开放随机临床试验中，将150例水液缺
中华实验眼科杂志2020年12月第38卷第12期Chin J Exp Ophthalmol,December2020,Vol.38, No.12-1089-
乏型干眼患者随机分为3个组，每组50例，分别比较应用含防腐剂的质量分数0.1%玻璃酸钠）3%地夸磷索钠，以及不含防腐剂的0.1%玻璃酸钠和3%地夸磷索钠联合应用的治疗效果（随访结束后，接受3%地夸磷索钠单药治疗的患者各项指标均较接受0.1%玻璃酸钠（含防腐剂）治疗患者明显改善（均Pe 0.05）〔23］O Koh等+24］研究中纳入16例轻度或中度水液缺乏型干眼患者，其中14例干燥综合征干眼患者，连续使用3%地夸磷索钠4周，患者主观症状）BUT）角膜染色评分较使用前明显改善（均P<0.01）0Koh等+25］针对轻至中度水液缺乏型干眼患者长期使用3%地夸磷索钠，结果显示1个月后，患者干眼症状、角膜染色评分以及泪河高度均明显改善（均P<0.01）,3个月后结膜染色评分改善（P<0.05），疗效持续至6个月（
3.2蒸发过强型干眼
在一项定量分析睑板腺形态及其他泪膜参数的试验中,10例确诊为阻塞型睑板腺障碍的干眼患者接受4
次/d的3%地夸磷索钠滴眼液治疗后，患者的BUT延长）睑板腺面积增加（均P<0.01），认为地夸磷索钠对睑板腺障碍干眼患者有积极治疗作用+26］（另一项针对睑板腺功能障碍干眼患者的研究中，患者接受3%地夸磷索钠滴眼液,6次/d，连续用药3个月，治疗1个月后，各观察点均显示睑板腺阻塞较基线明显减少, BUT延长，荧光素染色评分降低（均P<0.01）〔27］（
loe3.3黏蛋白缺乏型（短BUT型）干眼
针对此类干眼患者，地夸磷索钠在改善干眼主观症状和客观眼表指标的同时，对不同视功能指标也具有改善作用（K/dc等+28］对24例短BUT患者应用3%地夸磷索钠，结果显示治疗后1个月，BUT延长，其中干眼症状阳性的11例患者视觉质量指标（视敏度和高阶相差）均显著改善（均P<0.05）0 Kobashi等+29］研究中,20例短BUT干眼患者（TBUT"5s，存在干眼相关症状，荧光素染色阴性或评分小于3分），使用3%地夸磷索钠点眼2周后,BUT显著延长，荧光素染色评分）Schirmer试验评分和眼内散射均得到了改善（均P<0.01）（Shimw/iAen等〔30］研究中入组39例短BUT干眼患者（存在干眼症状,BUT<5s，无角结膜上皮损伤），使用3%地夸磷索钠治疗后3个月，主观症状和BUT在用药后1个月和3个月均有显著改善（均P<0.01）o
3.4混合型干眼
白内障或角膜屈光术后干眼患者因围手术期相关因素会导致混合型干眼（在一项随机对照临床试验中，
纳入86例接受白内障手术后确诊干眼的患者，分别使用3%地夸磷索钠和0.1%玻璃酸钠对照干预，地夸磷索钠治疗组BUT）角膜荧光素染色评分、结膜染色评分在整个试验观察期均优于玻璃酸钠治疗组（均P<0.05）+31］（而在另一项回顾性观察研究中,2个组接受白内障手术的患者围术期分别使用或不使用3%地夸磷索钠，地夸磷索钠治疗组术后眼表症状恢复较快，术后3个月时，地夸磷索钠治疗组BUT以及眼表疾病指数均有明显改善（均P<0.05）+32］0除了白内障手术外，一项前瞻性研究对地夸磷索钠在准分子激光原位角膜磨镶术（lar in situ keratomileusis, LASIK）术后持续干眼患者的治疗效果进行了研究（该项研究中对LASIK术后12个月仍旧持续有干眼症状并且经人工泪液或玻璃酸钠治疗症状无改善的15例患者进行了3%地夸磷索钠滴眼液治疗，结果显示在接受地夸磷索钠治疗后12周，患者荧光素染色和丽丝胺绿染色评分降低，干眼主观症状得到改善（均P<0.05）+33］o
近年来随着视频终端（visual display terminal,VDT）的广泛使用，VDT相关干眼的发生率逐渐增加（其病因复杂，泪膜不同成分均受到影响，主要为混合型干眼（在日本进行的一项研究对比了VDT相关干眼患者从现行治疗方案转为地夸磷索钠治疗的疗效，在换用3%地夸磷索钠治疗后4周，眼表客观指标及患者主观症状均得到一定程度改善（均P<0.05）（
4干眼共识中的地夸磷索钠的应用
亚洲干眼共识中强调泪膜稳定性，干眼分类基于泪膜各层成分和角膜上皮异常的理论建立，该共识中
干眼的治疗原则为针对泪膜异常成分进行针对性治疗（当水液生成缺乏时，如干燥综合征等水液缺乏型干眼，可通过补充水液成分，如人工泪液、玻璃酸钠、促泪液分泌剂地夸磷索钠治疗，或在药物治疗基础上联合泪点栓塞（但人工泪液和玻璃酸钠在眼表作用时间较短，因此，亚洲干眼共识认为促泪液分泌剂地夸磷索钠为目前水液缺乏型干眼的一线治疗药物（当分泌型黏蛋白或跨膜型黏蛋白异常时，可通过促黏蛋白分泌药物，如地夸磷索钠或瑞巴派特进行治疗，是治疗黏蛋白缺乏型干眼的首选+3］（国际干眼共识中地夸磷索钠的定位是泪液分泌不足治疗中刺激泪液分泌的治疗药物+34］（不同于传统人工泪液的补充作用，地夸磷索钠属于局部使用的促泪液分泌剂，可同时促进水液和黏蛋白的分泌（
5总结
不同于传统人工泪液，地夸磷索钠滴眼液可促进水液和黏蛋白的分泌，是目前中国唯一具有促进黏蛋白分泌作用的局部促泌药物（地夸磷索钠滴眼液可以同时改善泪膜各层成分，全面提高泪膜稳定性（因其具有修复角膜上皮的作用可治疗干眼引起的眼表损伤（此外，针对参与干眼发病机制中的炎症环节，地夸磷索钠滴眼液可抑制炎症通路和炎性因子的表达（由此可见，地夸磷索钠滴眼液在干眼治疗方面拥有广阔的前景，我们期待其用于各种类型干眼患者的治疗（
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
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(收稿日期:2020-08-04 修回日期:2020-10-12
)(本文编辑：刘艳施晓萌)
