胰高血糖素样肽-1受体激动剂对2型糖尿病微血管病变
影响的研究进展
罗孙洁①熊莉云①郭莲②
【摘要】近年来随着我国人口老龄化及生活方式的改变，2型糖尿病的发病率不断上升。微血管并发症是2型糖尿病重要的并发症之一”目前胰高血糖素样肽-1受体激动剂是治疗2型糖尿病较为新型的一类药物，因其良好的降糖作用及对2型糖尿病微血管并发症的保护作用备受临床医生及专家们的广泛关注，同时也给2型糖尿病微血管并发症患者带来新的希望”本文将对胰高血糖素样肽-1受体激动剂对2型糖尿病微血管病变 影响的研究进展进行阐述”
【关键词】胰高血糖素样肽-1受体激动剂2型糖尿病微血管病变
doi：10.14033/jki.cfmr.2021.07.066文献标识码A文章编号1674-6805(2021)07-0181-04
Rearch Progress on the Influence of Glucagon-like Peptide-1Receptor Agonist on Microangiopathy in Type2Diabetes Mellitu/LUO Sunjie, XIONG Liyun,GUO Lian.//Chine and Foreign Medical Rearch,2021,19(7):181-184
[Abstract]In recent years,with the aging of population and the change of life style in China,the incidence of type2diabetes is increasing.Microvascular complication is one of the important complications of type2diabetes mellitus.At prent,glucagon-like peptide-1receptor agonist is a new type of drug in the treatment of type2diabetes.It has been widely concerned by clinicians and experts becau of its good hypoglycemic effect and protective effect on microvascular complications of type2diabetes.At the same time,it also brings new hope to patients with microvascular complications of type2diabetes.This article will review the rearch progress on the influence of glucagon-like peptide-1receptor agonists on microangiopathy in type2diabetes mellitus.
冬天的英文[Key words]Glucagon-like peptide-1receptor agonist Type2diabetes mellitus Microangiopathy
First-author's address:North Sichuan Medical College,Nanchong637000,China
近年来，2型糖尿病（type2diabetes,T2DM）发病率在全球范围内逐年上升，已成为第三位威胁人类健康和生命的非传染性疾病，严重影响了患者的生活质量［1］。据文献［2］《中国2型糖尿病防治指南》显示，在2013全国调查中我国2型糖尿病患病率为10.4%,60岁以上老人糖尿病患病率在20%以上，未诊断的糖尿病人数高达63%。2型糖尿病是一组因胰岛素抵抗和/或胰腺B细胞分泌胰岛素功能缺陷导致的以慢性高血糖为特征的内分泌综合征，其持续高血糖及长期代谢紊乱可引起全身多系统损害，
导致心脏、脑、肾脏、视网膜、神经等组织器官的慢性进行性病变、功能减退甚至衰竭［3-4］。故糖尿病的治疗目标不仅仅在于控制血糖，更为重要的是通过预防和延缓糖尿病并发症的发生发展来提升患者的生活质量及降低病死率。目前降糖药物类型多，包括磺酰脲类、格列奈类、双胍类、噻唑烷二酮类、a葡萄糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶（dipeptidyl peptida-4,DPP-N。抑制剂、GLP-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1receptor agonist,GLP-IRA）、SGLT2抑制剂及胰岛素等。但由于GLP-1RA有改善胰岛功能，全面调节血糖作用，同时具有较低的低血糖风险，故受到临床医生及专家们的广泛关注。鉴于微血管并发症对于2型糖尿病患者的危害，现就GLP-1RA对2型糖
①川北医学院四川南充637000
②重庆大学附属三峡医院
通信作者：郭莲尿病微血管病变影响的研究进展进行综述。
好听轻快的英文歌曲1GLP-1RA
average缩写
胰高血糖素样肽-l（glucagon-like peptide1,GLP-1）是由胰高血糖素原基因编码、经肠道（以远端回和结肠的分泌为主）L细胞分泌的一种多肽类物质，GLP-1通过与分布于胰腺、大脑、心脏、肾脏、胃肠道和肺等靶器官上的受体结合从而发挥作用。GLP-1主要通过促进血糖依赖性的胰岛素合成和分泌
、抑制胰高血糖素分泌、改善胰岛B细胞功能发挥降糖作用，除此之外其还具有改善血管内皮功能及保护心脏功能、延缓胃内容物排空、抑制食欲及摄食等作用。因此GLP-1不仅能够降低血糖浓度，而且对糖尿病并发症也有很好的改善作用。但由于血液循环中GLP-1的半衰期很短（1~2min），且合成后很快被DPP-N降解，不能持续调节血糖［5］。故通过改变GLP-1结构，研制出不易被DPP-N 降解且作用与内源性GLP-1相同的GLP-1RA。目前我国上市的GLP-1RA有艾塞那肽、利拉鲁肽、度拉糖肽、贝那鲁肽、利司那肽等，其作用机制相似，均为皮下注射制剂，按照作用时间可分为短效、长效、超长效等剂型。因2型糖尿病患者需长期用药，所以相对于需每天使用的口服降糖药或胰岛素来说，2019年我国新上市的周制剂度拉糖肽可提高患者的依从性，有助于控制血糖。度拉糖肽半衰期长（达4.75d），给药后2~4周可达到稳态血药浓度，仅需每周注射一次，且在肝功能损害及轻度、中度或重度肾功能损害患者中使用时无须调整剂量［6-7］。
2GLP-1RA对2型糖尿病微血管病变的影响
2.1GLP-1RA与糖尿病肾病
糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)是肾衰竭和终末期肾脏疾病的主要原因之一，在T2DM中发生率约40%，且其发病率逐年上升，仅次于心脑血管疾病，常发生于病史超过10年的患者叫DN病理学特征早期表现为细胞外基质过度积累、肾小球肥大、基底膜增厚、系膜扩张，随病情进展逐渐发展为肾
小球硬化、肾小管间质纤维化，最终导致肾衰竭［9］。现普遍认为糖尿病肾病发生的中心环节是炎症反应，高血糖、晚期糖基化物和活性氧激活内皮细胞，继而激活单核巨噬细胞和炎症信号通路，导致炎症反应，从而促进了肾脏损害的过程。高血糖导致多种炎症途径的激活，引起肾小球膜肥大及胶原蛋白N和纤维粘连蛋白等的沉积，促进肾脏炎症的发生叩。有研究发现，GLP-1类似物通过与肾脏组织上的GLP-1R相结合，抑制核因子k B (NF-KB)p56DNA结合活性，从而减少N F-k B的生成，阻止细胞内黏附因子(ICAM-1。的生成及巨噬细胞内促炎性因子的释放，达到延缓糖尿病肾病进展的作用［11］。体内 活性氧(reactive oxygen species,ROS)增多超过体内人体的抗氧化能力，ROS的增加导致肾脏炎症的发生、肾小球血管通透性和血流动力学改变及直接或间接攻击肾脏细胞并引起肾纤维化［12-13］。糖尿病大鼠经GLP-1治疗后，GLP-1组大鼠肾脏中N F-k B、ROS的含量明显低于DM组，表明 GLP-1能抑制糖尿病大鼠肾脏中的炎症和氧化应激反应［14］。利拉鲁肽可通过增加易患肾病的小鼠肾脏中的cAMP水平和PKA活性、降低NAD(P)H氧化酶活性来改善氧化应激［15］。高血糖会促使肾细胞产生多种促进肾小球硬化和间质纤维化的生长因子，比如转化生长因子B(transforming growth factor-B，TGF-B)、血管紧张素口(angiotensinH, AngH。和血小板衍生生长因子等［16］。经适量浓度的利拉鲁治疗后的糖尿病肾病大鼠，TGF-B基因表达被抑制，尿蛋白排泄率减少，说明利拉鲁肽可改善糖尿病大鼠肾损伤［17］。通过对比糖尿病肾病与健康者体内GLP-1水平发现，糖尿病患者GLP-1水平均低于健康者，说明低水平的血浆GLP-1水平会增加糖尿病肾病的患者风险［18］。提示GLP-1RA对肾脏有保护作用。隋春华等［19］研究显示由实验室药物诱导形成的2型糖尿病大鼠经
艾塞那肽治疗8周后肾小管基膜轻度增厚，肾小球系膜细胞增生不明显，基质较清晰，肾小球基膜尚均匀，且空腹血糖水平、24h尿微量白蛋白、血清肌酐和血清尿素氮水平均低于对照组。提示艾塞那肽对2型糖尿病肾病有一定的保护作用。
2.2GLP-1RA与糖尿病视网膜病变
糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)是我国成人致盲的主要原因之一，也是糖尿病较为常见的并发症之一，常发生于病史超过10年的糖尿病患者。糖尿病视网膜病变包括视网膜微血管病变和视网膜神经的退行性改变，且糖尿病引起的视网膜神经变性发生于可见的微血管病变之前。反应性神经胶质增生是早期DR的基本病理特征。米勒(Mu ller)细胞是视网膜中的主要神经胶质细胞，对视网膜功能有重要作用。M U ller细胞通过产生炎性和血管生成因子，来促进DR患者视网膜神经血管功能障碍［20］。有试验证实利拉鲁肽可以通过增加硫氧还蛋白(Trx)的表达，减轻氧化应激和内质网应激，激活蛋白激酶样内质网激酶(PERK。途径，从而保护M u ller细胞免受高血糖诱导的损伤［21］。试验表明与胰岛素组和糖尿病对照组小鼠相比，利塞那肽组在中枢和外周神经感觉视网膜的硫氧还蛋白相互作用蛋白和胶质纤维酸性蛋白(GFAP。的免疫组织化学染色均减少，其外周视网膜内核层比胰岛素组和糖尿病对照组薄，说明利塞那肽通过抗炎作用对早期2型糖尿病视网膜外周内核层的神经有保护作用［22］。有试验通过对羟苯磺酸钙联合利拉鲁肽治疗与单用羟苯磺酸钙治疗糖尿病非增殖期视网膜病变对比表明：联合疗法可缓解视网膜血管缺血及损害，降低新生血管的生成速度，减轻糖尿病视网
膜病变患者的视神经损伤程度。说明利拉鲁肽可以有效减缓糖尿病视网膜病变的发展速度［23］。以上研究证实GLP-1相关药物有延缓糖尿病视网膜病变发生、发展的作用。
2.3GLP-1RA与糖尿病性心肌病
糖尿病性心肌病(diabetic cardiomyopathy,DCM)虽不及糖尿病视网膜病变及肾病的发生率高，但在糖尿病患者中仍有超过1/3的患者出现心肌功能障碍，继而进展为DCM。其病理特征为心肌细胞肥大，间质纤维化，心肌微血管病变等，同时伴随着心肌结构和功能的改变，表现为早期心脏舒张功能受损，晚期收缩功能受损，最终发展为心力衰竭㈣。I型胶原蛋白(COL-1)和/或皿型胶原蛋白(COL-3)的沉积和基质金属蛋白酶(MMPs)的异常表达都是糖尿病心肌中心肌纤维化和舒张功能障碍的重要原因。多项研究表明，GLP-1RA可以抑制COL-l、COL-3和MMP的表达，改善左心室射血分数(LVEF。及减少心脏纤维化［25-27］。也有研究证实利拉鲁肽治疗可显著降低糖尿病心肌组织中COL-1、COL-3、MMP-1和MMP-9的表达。同时利拉鲁肽几乎可以逆转糖尿病大鼠心脏纤维化及心功能异常，如倒QRS 波，左心室舒张末期内径(LVEDd。和左心室收缩末期内径(LVESd)升高及LVEF降低等的。另有研究证实，利拉鲁肽对心血管有明显的保护作用，可以显著改善心肌梗死、心力衰竭、脑卒中以及相关的死亡风险㈣。由此可见GLP-1相关药物对糖尿病心肌病变有保护作用。
2.4GLP-1与糖尿病神经病变
糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy, DPN)是糖尿病最常见的、严重微血管病变之一，其发病率为50~60%。DPN特征性表现为进行性远端至近端周围神经病变，引起疼痛和无力，而后丧失感觉削。目前关于糖尿病周围神经病变发病机制仍不明确，但在众多可能的发病机制中，炎症细胞因子环境和信号传导途径的最新理论得到了大家的广泛认可。丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated
protein kinas,MAPK)途径是目前研究学者们广泛认为与DPN联系密切的信号转导途径[31]。研究表明链脲佐菌素可诱导糖尿病大鼠坐骨神经中p38MAPK及转录因子NF-k B p65的激活，GLP-1RA利拉鲁肽可抑制p38MAPK及NF-k B p65的活化㈣。故GLP-1RA的抗炎作用可能是通过抑制p38MAPK/NF-k B通路的激活来介导的，因为激活的p38
MAPK/NF-k B可以促进TNF-a、IL-6和TNF-a的基因表达。经实验室药物制作的糖尿病周围神经病变小鼠模型经利那鲁肽治疗后，其伤害性阈值和运动功能得到改善，坐骨神经组织病理学损伤较前减轻㈣。提示GLP-1RA对神经元具有营养和保护作用。另有研究发现胰高血糖素可能对小鼠三叉神经痛具有神经保护作用[34]cKoska等[35]研究发现醋酸艾塞那肽可以诱发内皮型一氧化氮合酶的活化和内皮细胞中一氧化氮的产生，从而产生舒张血管作用，同时醋酸艾塞那肽还可以通过与GLP-1R结合后激活AMP依赖的蛋白激酶信号通路介导的血管内皮细胞保护及舒张作用，从而延缓糖尿病周围神经病变的进展。在既往的研究中表明GLP-1RA对糖尿病周围神经病变的治疗有潜在价值。
糖尿病微血管病变是临床上糖尿病患者亟待解决的一大难题。GLP-1RA作为一种被研发的新型降糖药物，其潜在的保护微血管功能将会使其成为治疗糖尿病微血管病变(如视网膜病变、肾病、周围神经病变)的有效手段。GLP-1RA 在糖尿病微血管病变治疗中有潜在作用，但是GLP-1激动剂的潜在作用及复杂的机制仍未被完全发掘，仍需要更多的临床研究来阐明。
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慢性非传染性疾病管理模式的现状*
*基金项目：重庆市技术创新与应用发展专项项目（cstc2019jscx - kjfpX0019）
① 川北医学院四川南充637000
关于圣诞节的英语作文② 重庆大学附属三峡医院
通信作者：牟华明
李雪①乐暾②冯彦超①牟华明②
【摘要】随着人均GDP 的稳步上升，慢性非传染性疾病及慢性病(chronic dias 、已经成为影响人类健康的主要疾病类型，主要包括糖尿病、 心脑血管病变、肿瘤病变及慢性呼吸系统疾病”从全球来看，慢性病的致死率居高不下，对患病人群发病危险因素的干预迫在眉睫，针对发病危险
因素的各种管理方式应运而生，已有系列研究表明对慢性病发病危险因素的具体管理能很好地控制其发展”现已有各种各样慢性病管理方式应用于 实际，本文则对现有的各种慢性病管理方式进行总结”
【关键词】慢性病危险因素管理模式综述
doi ： 10.14033/jki.cfmr.2021.07.067
文献标识码 A 文章编号 1674-6805(2021)07-0184-04
Exploration on the Management Mode of Chronic Dias/LI Xue, YUE Tun, FENG Yanchao, MOU Huaming. //Chine and Foreign Medical
Rearch, 2021, 19(7)： 184-187
[Abstract] Chronic dias have become the main types of dias that affect human health, including diabetes, cardio-cerebrovascular dias, tumorshere>2014年6月四级真题
and chronic respiratory dias. From a global point of view, the mortality rate of chronic dias remains high, the intervention of the risk factors of the dia is extremely urgent, and various management methods for the risk factors emerge as the times require. A ries of studies have shown that the specific management of
risk factors of chronic dias can well control its development. At prent, a variety of chronic dia management methods have been applied to practice, and this
paper summarizes the existing chronic dia management methods.
[Key words] Chronic dia Risk factors Management model Review
佛山平面设计培训First-author's address ： North Sichuan Medical College, Nanchong 637000, China
慢性病即慢性非传染性疾病，以糖尿病、心脑血管病 变、肿瘤病变及慢性呼吸系统疾病为主要代表［1］，其具有起 病隐匿，病程反复的特点，需要长期进行管理叫在21世
纪，随着人均GDP 的增长，慢性病的患病率及死亡率也逐
步升高，是重大的公共卫生问题，对个人、家庭乃至于社会 都造成了极大的经济负担。有研究显示慢性非传染性疾病在 老年人群中占比高达20%以上［3］，且中华人民共和国国家统
计局官方数据提示，2018年城市慢性非传染性疾病死亡人数 所占比重为0.61%，农村慢性非传染性疾病死亡人数所占比
重为80.35%。经统计不难发现，不均衡饮食（脂肪供比高）、 运动不足、过量饮酒、吸烟等因素可能促进慢性病的发生与
进展［4］。对慢性病患者的管理和治疗迫在眉睫，现将现有的
慢性病的各种管理模式总结如下。
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(收稿日期:2020-09-22)(本文编辑：薛琦琪)
