ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ＯＦ ＬＩＦＥ ２０１０，３０（４）
文章编号： １０００－１３３６（２０１０）04－0528-05
Ａｋｔ与细胞线粒体凋亡途径
赵 婧 屈 艺 母得志
四川大学华西第二医院儿科，成都 ６１００４１
摘要：在肿瘤和代谢性疾病的研究中，ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ信号通路在线粒体功能调控中的作用日益受到重视，作为ＰＩ３Ｋ的主要下游靶蛋白，丝／苏氨酸蛋白激酶Ａｋｔ在线粒体介导的内源性凋亡通路和糖酵解中发挥重要作用。本文就Ａｋｔ与细胞线粒体凋亡途径的关系做一综述。关键词：Ａｋｔ；线粒体；凋亡中图分类号：Ｑ２９１
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收稿日期：２０１０－０４－２９
国家自然科学基金项目 （Ｎｏ． ３０８２５０３９；３０９７３２３６）；四川省科技厅基金（Ｎｏ． ０８ＺＱ０２６－０６９）；四川省卫生厅基金（Ｎｏ．０８０２３６）；四川省人事厅基金（Ｎｏ． ０７８ＲＣ－２５６５１５）资助
作者简介：赵婧（１９８３－），女，住院医师，博士生，Ｅ－ｍａｉｌ：ｚｈａｏｊｉｎｇａ＠ｙｅａｈ．ｎｅｔ；屈艺（１９７１－），女，博士，教授，Ｅ－ｍａｉｌ：ｑｕｙｉ７１２００２＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ；母得志（１９６３－），男，博士，教授，主任医师，通讯作者，Ｅ－ｍａｉｌ：ｄｅｚｈｉｍｕ＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ
机体内环境的稳定依赖于对各种外界刺激引发的级联反应的严格调控。各种信号转导通路在外界刺激引发的级联反应中起着关键作用，其中一个重要的信号通路是磷脂酰肌醇－３－激酶（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙ－ｌｉｎｏｓｉｔｏｌ ３ ｋｉｎａｓｅ， ＰＩ３Ｋ）／丝／苏氨酸蛋白激酶（ｓｅｒｉｎｅ／ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ Ａｋｔ）途径，其作用底物及其在细胞代谢、增殖、凋亡及能量代谢中的作用日益受到关注。而细胞的“能量供应器”线粒体不仅参与多种生理过程的调节，还通过线粒体凋亡途径在细胞凋亡中发挥重要作用。近年研究发现Ａｋｔ可通过直接或间接的作用调节细胞凋亡的线粒体途径。１． ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ在信号转导中的作用
ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ是一条经典的信号途径，ＰＩ３Ｋ是一个复杂的大家族，由催化亚单位和调节亚单位所组成的二聚体蛋白质，具有脂质激酶和蛋白激酶的双重活性，其作用是催化磷脂酰肌醇（ＰＩ）的磷酸化，把底物磷脂酰肌醇４，５－二磷酸（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ ４，５－ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ， ＰＩＰ２）转化为磷脂酰肌醇３，４，５－三磷酸（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ ３，４，５－ｔｒｉｓｐｈｏｓｐｈａｔｅ， ＰＩＰ３），募集
下游含有ＰＨ（ｐｌｅｃｋｓｔｒｉｎ ｈｏｍｏｌｏｇｙ）结构域的信号蛋白到细胞膜表面并使之激活［１］。Ａｋｔ是ＰＩ３Ｋ的主要下游调节蛋白，也称为蛋白激酶Ｂ（ＰＫＢ），在细胞生存与增殖中发挥重要作用。ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ通路的激活是许多生长因子如胰岛素、胰岛素样生长因子、血小板来源的生长因子以及细胞、炎症介质胞内信号传递的共同机制。
激活的Ａｋｔ可定位于高尔基体、内质网、线粒体及胞核等细胞器内，与其特异性底物相互作用［２，３］。ＰＩ３Ｋ突变或Ａｋｔ的过度表达可使ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ通路在肿瘤中持续性激活，破坏细胞周期，导致失控性细胞增殖。
２． Ａｋｔ与线粒体在细胞凋亡中的相互联系
哺乳动物细胞内存在细胞凋亡的两条途径：一条是由细胞表面死亡受体介导的“外源性途径”；另一条是由线粒体介导的“内源性途径”。现已广泛接受线粒体通过释放大量的促凋亡蛋白在调节凋亡通路中起中心作用。线粒体可整合跨膜转位蛋白和钙流信号，使动态的微管网络发生聚合和分离，改变线粒体的形态。凋亡刺激信号使线粒体外膜通透性增加，线粒体内许多促凋亡蛋白释放入胞质，启动胱天蛋白酶（ｃａｓｐａｓｅ）级联反应或在胞核内激活核酸内切酶诱发细胞凋亡。已有报道线粒体嵴在凋亡发生早期发生形态改变，以利于细胞色素Ｃ的释放［４］。细胞色素Ｃ是线粒体呼吸链的组成部分，同时也是细胞凋亡过程中的关键蛋白质，启动胱天蛋白酶级
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联反应［５］。另外，促凋亡蛋白如凋亡诱导因子（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ－ｉｎｄｕｃｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ， ＡＩＦ）和核酸内切酶Ｇ从线粒体膜间隙释放入胞浆，以不同于细胞色素Ｃ的方式参与细胞凋亡。因此，线粒体外膜通透性的增加允许膜间隙蛋白释放是凋亡过程中的关键步骤。
Ｂｃｌ－２与线粒体膜间隙蛋白释放关系密切。迄今为止，在Ｂｃｌ－２家族中共发现超过３０种蛋白质。根据结构同源性，将Ｂｃｌ－２家族蛋白分为三类：（１）类Ｂｃｌ－２存活因子，包括Ｂｃｌ－２、Ｂｃｌ－ＸＬ，Ｍｃｌ－１（ｍｙｅｌｏｉｄ ｃｅｌｌ ｌｅｕ－ｋｅｍｉａ １）［６］ ；（２）类Ｂａｘ死亡因子，包括Ｂａｘ（Ｂｃｌ－２－ａｓｓｏ－ｃｉａｔｅｄ Ｘ ｐｒｏｔｅｉｎ）和Ｂａｋ［７］ ；（３）仅含ＢＨ３结构域的死亡因子，包括Ｂｉｄ （ＢＨ３ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ ｄｏｍａｉｎ ｄｅａｔｈ ａｇｏｎｉｓｔ）和Ｂａｄ（Ｂｃｌ－２ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｄｅａｔｈ ｄｏｍａｉｎ）［８］。促凋亡蛋白Ｂａｘ可与线粒体外膜电压依赖性阴离子通道相互作用，促进线粒体膜通透性转换孔开放［９］ ；Ｂｉｄ还可直接激活Ｂａｘ，引起Ｂａｘ构象改变，并插入线粒体外膜形成膜通道［１０］。这些通道可以促进线粒体膜间隙（ＩＭＳ）蛋白的释放，引起细胞凋亡发生。Ｂｃｌ－２家族促进／抑制凋亡蛋白的平衡决定细胞的最终命运。
Ａｋｔ处于许多线粒体介导细胞凋亡通路的交汇点，可以通过磷酸化或与细胞死亡因子相互作用直接或间接调节细胞凋亡（图１）。
２．１ Ａｋｔ参与凋亡前线粒体阶段的调节
在前线粒体阶段，热激蛋白（ｈｅａｔ ｓｈｏｃｋ ｐｒｏｔｅｉｎ，ＨＳＰ）促进和维持Ａｋｔ的激活。热激蛋白是存在于正常和非正常细胞中的一组结构高度保守的蛋白质，参与细胞的发育、生长和分化，增强细胞对有害刺激的抵抗力，加速细胞自身修复［１１］。热激蛋白家族中的ＨＳＰ９０和ＨＳＰ２７与Ａｋｔ介导的细胞存活有关。ＨＳＰ９０能与Ａｋｔ结合，抑制Ａｋｔ的去磷酸化，维持其活性及在线粒体内的浓度［１２］。而ＨＳＰ２７是Ａｋｔ的激活因子，并能与释放入胞浆的细胞色素Ｃ结合抑制其促凋亡活性［１３，１４］。氧化应激状态下，Ａｋｔ逐渐激活并伴随ＨＳＰ２７表达增加。抗ＨＳＰ２７抗体处理后抑制ＨＳＰ２７与Ａｋｔ的相互作用，使Ａｋｔ去磷酸化后诱导细胞凋亡［１５］。
２．２ Ａｋｔ参与凋亡线粒体阶段的调节
２．２．１ Ｂｃｌ－２家族促凋亡蛋白
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Ｂａｄ是首个发现作为图１ Ａｋｔ直接或间接参与线粒体介导细胞凋亡通路的调节
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Ａｋｔ作用底物的Ｂｃｌ－２家族促凋亡蛋白，非磷酸化形式是其活性状态，能与Ｂｃｌ－２或Ｂｃｌ－ｘＬ结合形成复合体。Ａｋｔ能磷酸化Ｂａｄ，使Ｂａｄ从复合物分离并与１４－３－３蛋白结合，一方面抑制Ｂａｄ的促凋亡作用，另一方面有利于解离的Ｂｃｌ－２和Ｂｃｌ－ｘＬ发挥抗凋亡
作用［１６］。因此，Ａｋｔ通过磷酸化Ｂａｄ抑制细胞凋亡。
Ａｋｔ还能调节Ｂａｘ，正常情况下，Ｂａｘ主要存在于胞浆，当凋亡刺激信号使其发生构象改变时，Ｂａｘ与Ｂｉｄ或Ｂｉｍ相互作用后形成插入线粒体膜的蛋白孔道，利于细胞色素Ｃ的释放［１０］，细胞色素Ｃ一旦进入胞浆，在ＡＴＰ或ｄＡＴＰ参与下，与凋亡蛋白水解酶激活因子Ａｐａｆ－１及胱天蛋白酶－９共同组成凋亡体（ａｐｏｐｔｏｓｏｍｅ），再依序激活胱天蛋白酶－３和胱天蛋白酶－７，最终诱发细胞凋亡。近年发现，Ａｋｔ能磷酸化Ｂａｘ，在胞浆中与Ｂｃｌ－ｘＬ和Ｍｃｌ－１形成异二聚体，抑制其构象改变和线粒体膜转位［１４］。因此，Ａｋｔ 可通过磷酸化Ｂａｘ抑制细胞色素Ｃ释放，从而抑制细胞凋亡。
２．２．２ 凋亡诱导因子ＡＩＦ ＡＩＦ是一种位于线粒体双层膜间区的黄素蛋白，在正常线粒体其氧化还原酶活性具有抗凋亡作用，但在凋亡诱导因素的刺激下，ＡＩＦ可从线粒体转位进入胞核，独立地将基因组ＤＮＡ裂解为ＤＮＡ片段，引起染色质凝集及ＤＮＡ片断化，并引发不依赖于胱天蛋白酶的细胞凋亡通路［１７］。近年研究发现Ａｋｔ能通过抑制ＡＩＦ核转位抑制神经酰胺诱导的神经元凋亡［１８］，但是神经酰胺又具有使Ａｋｔ去磷酸化失活的特性。因此，Ａｋｔ介导的ＡＩＦ抑制机制仍需进一步研究。
２．２．３ 应激活化蛋白激酶ＳＡＰＫ通路 ＳＡＰＫ的激活可触发线粒体依赖的凋亡通路，Ｓ
ＡＰＫ包含两类激酶——［ｃ－Ｊｕｎ氨基末端激酶（ｃ－Ｊｕｎ Ｎ－ｔｅｒｍｉｎａｌ ｋｉｎａｓｅ，ＪＮＫ］和有丝分裂原活化蛋白ｐ３８激酶（ｍｉｔｏｇｅｎ ａｃｔｉ－ｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ｐ３８， ＭＡＰＫ ｐ３８ ）。ＪＮＫ持续性激活后介导“外源性凋亡通路”，同时ＪＮＫ也能发生线粒体移位，鼠胚胎成纤维细胞缺乏ＪＮＫ时线粒体不能释放细胞色素Ｃ［１９］。ＪＮＫ能磷酸化Ｂａｄ的Ｓｅｒ１２８和Ｔｈｒ２０１，使Ｂａｄ与Ｂｃｌ－２或Ｂｃｌ－ｘＬ结合形成复合体，抑制后者的抗凋亡作用［２０］。在成年大鼠脑缺血再灌注模型中，Ａｋｔ活性下降伴随有ＪＮＫ通路的激活，而抑制Ａｋｔ负性调节蛋白后，ＪＮＫ介导的细胞凋亡也减少［２１］。因此，Ａｋｔ能磷酸化ＳＡＰＫ，使之失活后促进细胞存活。
２．２．４ 糖原合成激酶３（ＧＳＫ－３） ＧＳＫ－３有ＧＳＫ－３α和ＧＳＫ－３β两个亚型，通过使Ｂｃｌ－２家族抗凋亡蛋白Ｍｃｌ－１磷酸化来诱导凋亡，蛋白酶体能降解磷酸化的Ｍｃｌ－１，有利于细胞色素Ｃ的释放。Ａｋｔ能磷酸化ＧＳＫ－３的Ｓｅｒ２１和Ｓｅｒ９，使之失活，发挥抗凋亡作用［２２］。因此，Ａｋｔ能通过负性调节ＧＳＫ－３影响Ｍｃｌ－１的稳定性，从而促进细胞生存。
２．３ Ａｋｔ参与凋亡线粒体后阶段的调节
２．３．１ 胱天蛋白酶－９ 胱天蛋白酶－９激活是凋亡过程中胱天蛋白酶级联反应的前提，已
有报道Ａｋｔ可直接磷酸化人胱天蛋白酶－９的Ｓｅｒ１９６，使之失活［２３］。但在其他哺乳动物如鼠、兔、猴中未发现该磷酸化位点。还有研究表明Ａｋｔ能影响胱天蛋白酶的基因转录［２４］。因此Ａｋｔ对胱天蛋白酶－９的调节作用仍需进一步研究。
２．３．２ ＤＮＡ断裂因子ＤＦＦ４０／ＣＡＤ和Ａｃｉｎｕｓ 胱天蛋白酶级联反应后活化的脱氧核糖核酸酶ＤＦＦ４０／ＣＡＤ，在ＤＮＡ断裂中起主要作用［２５］。原癌基因连接蛋白Ｅｂｐ１（ＥｒｂＢ３－ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ）是一种普遍存在于胞浆和胞核的ＤＦＦ４０／ＣＡＤ的抑制蛋白。研究发现，在神经生长因子预处理的ＰＣ１２细胞中，蛋白激酶Ｃ（ＰＫＣ）磷酸化的Ｅｂｐ１能与胞核内Ａｋｔ结合，抑制ＤＦＦ４０／ＣＡＤ引起的ＤＮＡ断裂，并增强Ｅｂｐ１的抗凋亡活性［２６］。表明Ａｋｔ还可以不依赖其激酶活性的方式抑制细胞凋亡。
Ａｃｉｎｕｓ是在凋亡信号上使染色质聚集的促凋亡核蛋白，使染色质聚集的促发器。目前认为，Ａｋｔ能磷酸化Ａｃｉｎｕｓ的Ｓｅｒ４２２和Ｓｅｒ５７３，使染色质聚集受阻，从而抑制细胞凋亡［２７］。
另外，细胞生存与能量代谢紧密相关，而Ａｋｔ是二者的共同调节蛋白。己糖激酶是糖酵解途径中的第一个酶，与线粒体外膜特异性地结合，研究发现己糖激酶是Ａｋｔ介导的细胞存活通路的下游。Ａｋｔ与己糖激酶相互作用可能抑制细胞色素Ｃ的释放和维持线粒体外膜完整性，抑制细胞凋亡［２８］。red rain
总之，线粒体是Ａｋｔ发挥抗凋亡作用的主要细胞器。Ａｋｔ通过直接或间接调节线粒体参与细胞凋亡的不同阶段调控。因此，对Ａｋｔ作用底物的研究以及以Ａｋｔ为靶点的药物开发，将会为相关疾病的治疗提供新的思路。
ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ＯＦ ＬＩＦＥ ２０１０，３０（４）
参 考 文 献
［１］Ｐａｚ－Ａｒｅｓ Ｌ ｅｔ ａｌ． Ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ＰＩ３Ｋ ａｓ ａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｓｔｒａｔｅｇｙａｇａｉｎｓｔ ｃａｎｃｅｒ． Ｃｌｉｎ Ｔｒａｎｓｌ Ｏｎｃｏｌ， ２００９， １１： ５７２－５７９［２］Ｓｅｐｈｔｏｎ ＣＦ ｅｔ ａｌ． Ｔｈｅ ｎｕｃｌｅａｒ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ３＇－ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅ－１ ｉｓ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｏｎ ｉｔｓａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ ＳＨＰ－１．Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌ， ２００９， ２１： １６３４－１６４４
［３］Ｍａｍｉｄｉｐｕｄｉ Ｖ ｅｔ ａｌ． Ａ ｎｏｖｅｌ ｐｒｏ－ａｐｏｐｔｏｔｉｃ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ＲＡＣＫ１：ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｓｒｃ ａｃｔｉｖｉｔ
ｙ ｉｎ ｔｈｅ ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ ａｎｄ Ａｋｔ ｐａｔｈｗａｙｓ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ， ２００９， ２８： ４４２１－４４３３
［４］Ｋｕｍａｒｓｗａｍｙ Ｒ ｅｔ ａｌ． Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｓｅｃｔ ｃｅｌｌａｐｏｐｔｏｓｉｓ： ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ ｐｏｒｅ－ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ－ｃ ｒｅｌｅａｓｅ ｉｎ ｔｈｅ Ｌｅｐｉｄｏｐｔｅｒａｎ Ｓｆ９ｃｅｌｌｓ． Ｉｎｔ Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ， ２００９， ４１： １４３０－１４４０
［５］Ｋａｗａｉ Ｃ ｅｔ ａｌ． ｐＨ－ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ｏｆ ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ ｃ ｔｏ ｔｈｅｉｎｎｅｒ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｍｅｍｂｒａｎｅ． Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅｐａｒｔｉｃｉｐａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ｃｅｌｌ ｒｅｓｐｉｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２００９， ４８： ８３３５－８３４２
［６］Ｒｕｄｎｅｒ Ｊ ｅｔ ａｌ． Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａｎｔｉ－ａｐｏｐｔｏｔｉｃ Ｂｃｌ－２ｆａｍｉｌｙ ｍｅｍｂｅｒｓ Ｍｃｌ－１， Ｂｃｌ
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－２， ａｎｄ Ｂｃｌ－ｘＬ ｏｎ ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ－ｉｎｄｕｃｅｄ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ． Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ， ２０１０， ７９： １０－２０［７］Ｐｅｎｇ Ｊ ｅｔ ａｌ． Ｔｈｅ Ｂａｘ ＢＨ３ ｐｅｐｔｉｄｅ Ｈ２－Ｈ３ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ａｐｏｐｔｏｓｉｓｂｙ ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ Ｂｃｌ－２’s ｐｏｒｅ－ｆｏｒｍｉｎｇ ａｎｄ ａｎｔｉ－Ｂａｘ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｉｎｔｈｅ ｍｅｍｂｒａｎｅ． Ｓｈｅｎｇ Ｗｕ Ｙｉ Ｘｕｅ Ｇｏｎｇ Ｃｈｅｎｇ Ｘｕｅ Ｚａ Ｚｈｉ，２００９， ２６： ８２９－８３５
［８］Ｓｉｎｉｃｒｏｐｅ ＦＡ ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏａｐｏｐｔｏｔｉｃ Ｂａｄ ａｎｄ Ｂｉｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｐｒｅｄｉｃｔ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉｎ ｓｔａｇｅｓ ＩＩ ａｎｄ ＩＩＩ ｃｏｌｏｎ ｃａｎｃｅｒｓ． Ｃｌｉｎ ＣａｎｃｅｒＲｅｓ， ２００８， １４： ４１２８－４１３３
［９］Ｙａｍａｇａｔａ Ｈ ｅｔ ａｌ． Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ｖｏｌｔａｇｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ａｎｉｏｎｃｈａｎｎｅｌ ２ ｆｏｒ ｐｒｏ－ａｐｏｐｔｏｔｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｂａｘ． Ｏｎｃｏｇｅｎｅ， ２００９，２８： ３５６３－３５７２
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慧嘉森（Ｌ） ｐｒｏｍｏｔｅｓ Ｂａｘｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ ｄｕｒｉｎｇ ＴＮＦ α－ｉｎｄｕｃｅｄ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ． Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ，２００８， １３： ９５０－９５８
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［１２］Ｂａｒｋｓｄａｌｅ ＫＡ ｅｔ ａｌ． Ｔｈｅ ｂａｓａｌ ｆｌｕｘ ｏｆ Ａｋｔ ｉｎ ｔｈｅ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｉｓ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ｈｅａｔ ｓｈｏｃｋ ｐｒｏｔｅｉｎ ９０． Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ， ２００９，１０８： １２８９－１２９９
［１３］Ｓｔｅｔｌｅｒ ＲＡ ｅｔ ａｌ． Ｈｓｐ２７ ｐｒｏｔｅｃｔｓ ａｇａｉｎｓｔ ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｂｒａｉｎ ｉｎｊｕｒｙｖｉａ ａｔｔｅｎｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｓｔｒｅｓｓ－ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃａｓｃａｄｅ ｕｐｓｔｒｅａｍｏｆ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ． Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ， ２００８， ２８：１３０３８－１３０５５
［１４］Ｈａｖａｓｉ Ａ ｅｔ ａｌ． Ｈｓｐ２７ ｉｎｈｉｂｉｔｓ Ｂａｘ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｖｉａ
ａ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ ３－ｋｉｎａｓｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ． Ｊ ＢｉｏｌＣｈｅｍ， ２００８， ２８３： １２３０５－１２３１３
［１５］Ｗｕ Ｒ ｅｔ ａｌ． Ｈｓｐ２７ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ Ａｋｔ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｏｎｕｃｌｅａｒｌｅｕｋｏｃｙｔｅ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｂｙ ｓｃａｆｆｏｌｄｉｎｇ ＭＫ２ ｔｏ Ａｋｔ ｓｉｇｎａｌ ｃｏｍｐｌｅｘ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ， ２００７， ２８２： ２１５９８－２１６０８初中英语补习班
［１６］Ｙｉｐ ＷＫ ｅｔ ａｌ． Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈｏ－Ａｋｔ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｗｉｔｈｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＥＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ， ＦＫＨＲ ａｎｄ ＢＡＤ ｉｎｎａｓｏｐｈａｒｙｎｇｅａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ． Ｏｎｃｏｌ Ｒｅｐ， ２００８， １９： ３１９－３２８［１７］Ｓｃｈａｒｓｔｕｈｌ Ａ ｅｔ ａｌ． Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ＶＤＡＣ， Ｂａｘ ａｎｄ ｃｅｒａｍｉｄｅｓｉｎ ｔｈｅ ｅｆｆｌｕｘ ｏｆ ＡＩＦ ｆｒｏｍ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ ｄｕｒｉｎｇ ｃｕｒｃｕｍｉｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ． ＰＬｏＳ Ｏｎｅ， ２００９， ４： ｅ６６８８
［１８］ Ｋｉｍ ＮＨ ｅｔ ａｌ． ＰＫＢ／Ａｋｔ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｃｅｒａｍｉｄｅ－ｉｎｄｕｃｅｄ ａｐｏｐｔｏｓｉｓｉｎ ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ ｃｅｌｌｓ ｂｙ ｂｌｏｃｋｉｎｇ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ－ｉｎｄｕｃｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ（ＡＩＦ） ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ． Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ， ２００７， １０２： １１６０－１１７０［１９］ Ｔｏｕｒｎｉｅｒ Ｃ ｅｔ ａｌ． Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ＪＮＫ ｆｏｒ ｓｔｒｅｓｓ－ｉｎｄｕｃｅｄａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ ｃ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｄｅａｔｈ ｐａｔｈｗａｙ．Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２０００， ２８８： ８７０－８７４
冰雪路面驾驶技巧［２０］ Ｈａｎ ＪＹ ｅｔ ａｌ． Ｃ－ｊｕｎ Ｎ－ｔｅｒｍｉｎａｌ ｋｉｎａｓｅ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎ １４－３－３ ａｎｄ Ｂａｄ ｉｎ ｅｔｈａｎｏｌ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ． ＪＮｅｕｒｏｓｃｉ Ｒｅｓ， ２００８， ８６： ３２２１－３２２９
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［２２］ Ｍｏｒｅｌ Ｃ ｅｔ ａｌ． Ｍｃｌ－１ ｉｎｔｅｇｒａｔｅｓ ｔｈｅ ｏｐｐｏｓｉｎｇ ａｃｔｉｏｎｓ ｏｆｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙｓ ｔｈａｔ ｍｅｄｉａｔｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ ａｎｄ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ． ＭｏｌＣｅｌｌ Ｂｉｏｌ， ２００９， ２９： ３８４５－３８５２．
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ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ＯＦ ＬＩＦＥ ２０１０，３０（４）
Relationship between Akt and mitochondria apoptotic events
Jing Zhao, Yi Qu, De-Zhi Mu
West China Second University Hospital, Sichuan University, Chengdu 610041, China
Abstract The roles of PI3K(phosphatidylinositol 3 kina)in the regulation of mitochondrial functions in cancers and metabolic dias are becoming interesting. Serine/threonine protein kina Akt, the major downstream target protein of PI3K, plays an important role in the regulation of the mitochondrial apoptotic pathways and glucolysis. This review is focud on the relationship between Akt and the apoptotic pathways mediated by mitochondria.
Key words Akt; mitochondria; apoptosis
