Sigma-1受体激动剂用于治疗神经精神疾病的认知障碍
twenty yearsTomihisa Niitsu1, Masaomi Iyo2,3 and Kenji Hashimoto3,*
董事长英文翻译摘要：神经精神疾病(如精神分裂症和精神病性抑郁症) 患者的核心特征是认知障碍。目前用于治疗认知障碍的药物有显著的局限性，所以人们仍在积极地寻找更有效的治疗药物。在大脑中，质网sigma-1受体蛋白是大脑唯一的结合位点，对多个神经递质系统产生强效作用。越来越多的证据表明，在神经精神性疾病的病理生理学方面和一些治疗药物【如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）、多奈哌齐和神经甾体】的作用机理中，sigma-1受体都发挥着作用。在SSRIs中，氟伏沙明是强效的sigma-1受体激动剂，与sigma-1受体的亲和力最高。sigma-1受体激动剂大大增强神经生长因子（NGF）诱导的PC12细胞轴突生长，选择性sigma-1受体拮抗剂NE-100可拮抗这一作用。此外，亚慢性给予sigma-1受体激动剂（例如氟伏沙明、SA4503（库他美新）和多奈哌齐）可显著改善苯环己哌啶（PCP）诱导的认知障碍（与精神分裂症动物模型有关）。通过联合给予NE-100，可拮抗这一作用。采用特定的sigma-1受体配体[休斯顿有哪些大学11C] SA4503，进行正电子发射断层扫描（PET）研究，结果表明，氟伏沙明和多奈哌齐可与健康人脑中的sigma-1受体结合。在临床研究中，某些sigma-1受体激动
剂，包括氟伏沙明、多奈哌齐和神经甾体，可改善神经精神疾病中的认知障碍和临床症状。在本文中，我们将回顾最近关于sigma-1受体激动剂作为潜在的治疗精神分裂症和精神病性抑郁症认知障碍药物的研究成果。
关键词：sigma-1受体、认知、精神分裂症、精神病性抑郁症、谵妄
Sigma-1 Receptor Agonists as Therapeutic Drugs for Cognitive Impairment in Neuropsychiatric Dias
Tomihisa Niitsu1四级阅读, Masaomi Iyo2,3 and Kenji Hashimoto3,*
1Rearch Center for Child Mental Development, Chiba University Graduate School of Medicine, 1-8-1 Inohana, Chiba 260-8670, Japan;
2Department of Psychiatry, Chiba University Graduate School of Medicine, 1-8-1 Inohana, Chiba 260-8670, Japan;
存档是什么意思3Division of Clinical Neuroscience, Chiba University Center for Forensic Mental Health, 1-
8-1 Inohana, Chiba 260-8670, Japan贱人就是矫情 英文
Abstract: Cognitive impairment is a core feature of patients with neuropsychiatric dias such as schizophrenia and psychotic depression.The drugs currently ud to treat cognitive impairment have significant limitations, ensuring that the arch for more effective therapies remains active. Endoplasmic reticulum protein sigma-1 receptors are unique binding sites in the brain that exert a potent effect on multiple neurotransmitter systems. Accumulating evidence suggests that sigma-1 receptors play a role in both the pathophysiology of neuropsychiatric dias, and the mechanistic action of some therapeutic drugs, such as the lective rotonin reuptake inhibitors(SSRIs), donepezil and neurosteroids. Among SSRIs, fluvoxamine, a potent sigma-1 receptor agonist, has the highest affinity at sigma-1 receptors. Sigma-1 receptor agonists greatly potentiate nerve-growth factor (NGF)-induced neurite outgrowth in PC12 cells, an effect that is antagonized by treatment with the lective sigma-1 receptor antagonist NE-100. Furthermore, phencyclidine (PCP)-induced cognitive impairment, associated with animal models of schizophrenia is significantly improved by sub-chronic administration of sigma-
1 receptor agonists such as fluvoxamine, SA4503 (cutamesine) and donepezil. This effect is antagonized by co-administration of NE-100. A positron emission tomography (PET) study using the specific sigma-1 receptor ligand [11C]SA4503 demonstrates that fluvoxamine and donepezil bind to sigma-1 receptors in the healthy human brain. In clinical studies, some sigma-1 receptor agonists, including fluvoxamine, donepezil and neurosteroids, improve cognitive impairment and clinical symptoms in neuropsychiatric dias. In this article, we review the recent findings on sigma-1 receptor agonists as potential therapeutic drugs for the treatment of cognitive impairment in schizophrenia and psychotic depression.
Keywords: Sigma-1 receptor, Cognition, Schizophrenia, Psychotic depression, Delirium.
1.引言
神经精神障碍（如精神分裂症和重度抑郁症）患者的常见症状是认知障碍。精神分裂症的特点是有三种不同的症状群：阳性症状（如幻觉和妄想）、阴性症状（如情感淡漠、失语症和缺乏动机）和认知障碍（如工作记忆和注意力严重恶化）。认知障碍是精神分裂症的核心特征，其存在预示患者有职业和社交障碍[1-4]。虽然非典型抗精神病药物可大大改善阳性症状，但通过治疗没有显著改善认知障碍[5] 。
认知障碍也是重度抑郁症的普遍特征圣诞 英文[6]，即使采用有效的抗抑郁药物进行治疗，认知障碍还是经常存在。此外，认知障碍也可能是某些抗抑郁药治疗的直接不良反应（“认知毒性”）[7]。重度抑郁症的严重性与认知、心理和记忆障碍的程度和围有关[8,9] 。鉴于这种障碍的相对共性，以及缺乏高度有效的治疗，仍强烈需要研发可改善与神经精神障碍有关的认知障碍的药物制剂 [10-14]。
Martin和他的同事[15]于1976年发现了sigma-1受体，并于1996年进行克隆[16]，其特征为具有质网（ER）驻留信号。ER上的sigma-1受体通过ER上的肌醇1,4,5 -三磷酸（ IP3）受体调节Ca2+信号传导 [17]如何查成绩。有趣的是，ER sigma-1受体蛋白具有Ca2+敏感性，并且为线粒体结合质网膜的配体控制受体伴侣 [ 18,19 ]。
ER sigma-1受体的lumeral区域具有强大的伴侣蛋白活性，在体外可防止各种蛋白聚集，在体可以稳定ER Ca2+ 通道的IP3 受体[18,20]。sigma-1受体主要在线粒体结合质网膜中表达，从而调节IP3受体介导的Ca2+从ER流入线粒体lawyers[18]。sigma-1受体调节ATP的生成和细胞的生物能[20]。
sigma-1受体调控一些神经递质系统，包括谷氨酸、多巴胺、5-羟色胺、去甲肾上腺素能和胆碱能系统。一些证据显示sigma-1受体在神经精神障碍（如心境障碍、焦虑症失常和精神分裂症）的病理生理学中发挥作用，表明该受体的配体可能是治疗这些疾病的潜在药物[21-34]。本文总结并讨论了sigma-1受体激动剂的治疗作用，其可改善神经精神障碍（特别是精神分裂症和重度抑郁症）的认知障碍。
2.sigma - 1受体激动剂和神经可塑性motto
sigma-1受体在大脑的突触发生和髓鞘形成中发挥作用[35,36]，其过程与精神分裂症[37-40]和抑郁症[41, 39] 的病理学有关系。
三环类抗抑郁药（TCA）和选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRIs）广泛用于治疗重度抑
郁症。虽然所有SSRIs类药物都可阻断5-羟色胺转运蛋白，提高整个中枢神经系统（CNS）的5-羟色胺水平，但众所周知，它们的继发性药理学是异质的 [42-44]。我们已经报道，一些SSRIs类药物与sigma-1有高度至中度的亲和力，但与sigma-2受体无亲和力，表1 [45]。体外实验表明，SSRIs类药物与sigma-1受体的亲和力如下：氟伏沙明>舍曲林>氟西汀>西酞普兰>>帕罗西汀。一些SSRIs类药物，如氟伏沙明，在其作用模式中，非常可能利用了sigma-1受体 [45]。
