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Chia J Gastuenteui, 2522, Vol. 25, No. 9
利那洛肽治疗便秘型肠易激综合征的
疗效和安全性的
meta 分析
玉燕萍郑松柏*
*张闪王璐 复旦大学附属华东医院消化内科(200040)
DOI ： 14. 3969// issa. 1003C125• 4222.29. 054
* 本文通信作者,Email : sovabail459@ 165. com
背景：便秘型肠易激综合征(I BS-C)是常见的功能性胃肠疾病，目前临床上常用治疗药物的效果欠佳，利那洛
肽作为全球首个鸟昔酸环化酶C 激动剂，为IBS-C 的治疗提供了新的选择。目的：系统评价利那洛肽治疗IBS-C 患 者的疗效和安全性。方法：计算机检索中国知网、万方数据库、中国维普数据库、PubMed t Emba - Cochrane 图书馆
等数据库，纳入有关利那洛肽治疗IBS-P 的随机对照试验(RCT ) o 由3名研究者独立筛选文献、提取资料并评价研 究质量，对利那洛肽改善腹痛、完全自发性排便(CSBM )、首剂后24 h 内自发性排便(SBM )、充分缓解、便秘严重程
度、IBS 严重程度以及不良反应发生情况行meta 分析。结果：最终共纳入6篇RCT，利那洛肽可改善IBS-P 患者腹 痛症状(RR = ).49,95% 0:8. 15 - 8 92)、CSBM( RR= 3. 03,95% CIm ~3. 82)、首剂后 24 h 内 SBM(RR =
).24,55% 0:1.49 ~8.72)、充分缓解(RR=).63,95% 0：8 27 ~2.10)、便秘严重程度(RR = ).45,95 % 0：1.34~ 8.57)、、BS 严重程度(RR = 8.44,95% CI ：. 36 ~ 8.57)。利那洛肽腹泻和胀气的发生率明显高于安慰剂，但患者均
能耐受。结论：利那洛肽治疗IBS-P 具有良好的疗效、安全性和耐受性，是治疗IBS-P 较为理想的药物。
关键词利那洛肽；便秘；肠易激综合征；治疗；Meta 分析
goleEfficacy and Safety of Linaclotide in Irritable Bowel Syndrome With Constipation : A Meta-analysis YU Yanping ,
ZHENG Songbni , ZHANG Shao, WANG Lu. Departmeot of' Gastroenterology , HuasPao Hospital , Fudan University ,
Shanghai (200040)
Correspondency ta ： ZHENGSodybai, Email : sodybail009@163. com
Bacygrrund : 11x 1010 bowel syadume with ((BS-C) is a commoo funchodai aastrointestinai disorder.
The current commovly ud therapeatic drups are not quite elective. Linaclodde is the alohady first auanylato cycla-C
ayovist, and yuvides a new dchov for the treatment of IBS-C. Aims ： To systemadcady evaluate the efficacy and safety of Unaclodde in treatment of padests with IBS-C. Methods ： Randomized codtulleh trials (RCTs) of Unaclodde in the
treatment of IBS-P were retrieved from CNK) , Wanfany Damba, China VIE Damba, PuUMed , Emba, Cochrane
Library. Literatures were indexendestly screened by three reviewers , data were extracted and quality of the incluUed stuUies
was evaUated. The mem-onalysis of efficacy o f linaclotide on abdominal pain , complete spodmneoas bowel movements (CSBM), spodmneoas bowel movements (SBM) W 24 hoars after first do , aPequate relief of IBS-P symptoms ,
codstipatiod verity , IBS verity , and incidence of adver reachovs were conducted. Restlts : A total of six RCTs meetiny the requirements were utUeved. Linaclotide coald improve abdominal pain ( RR = 1.49,95% CI : 1. 15-1.92),
CSBM (RR = 3.03 , 95% CI ： 2. 41C. 82) , SBM W 24 hoars after first do (RR = 8. 64 , 95% CI ： 8 49-1. 72),
anepuato relief of IBS-C symptoms ( RR = 8.23 , 95% CI : 8 27-2. 10), codsPpadod verity ( RR = 8.45 ,95% CI : 1.341 8.57 ) , IBS verity ( RR = 8.44 ,95% CI : 8.32-1.57) . The incidences of diarrhea and bloat were significantly incread
in Unaclotide auap than in yUcedo auap , however, tolerance of the adver reactions was well. Conclusions : Linaclotide has aooh efficacy , safety and tolerance in the treatment of IBS-P , and is a comparadvely ideal drua for treatment of IBS-P.
Key word ： LinacloUde ; Covstipatiod ； RUmPlv Bowel Syadume ； Therapy ； Meta-Cnalysis
asynctask
肠易激综合征(imimbix bowel syndumo , IBS ) 是常见的功能性胃肠病之一，以反复发作的腹痛伴
随排便频次或性状改变为特征［］。根据排便习惯
改变,IBS 可分为便秘型IBS(IBS-C )、腹泻型IBS (IBS-D )、混合型 IBS(I BS-M )和未定型 IBS(IBS1
胃肠病学2522年第25卷第9期•535•
U)，其中IBS-P约占22%[0]o利那洛肽是一种新型口服型鸟昔酸环化酶C(auanylaiy cycla-P,GC-P)激动剂，同时具有内脏镇痛和通便的作用，目前已被美国食品药品管理局批准用于治疗成人IBS-P o 本研究通过对利那洛肽治疗IBS-P的随机对照试验(RCT)进行系统评价和meta分析，旨在了解利那洛肽治疗IBS-P的疗效和安全性。
资料与方法
一、纳入和排除标准
1.纳入标准:①研究类型为RCT o②研究对象为符合罗马I或皿标准的成人IBS患者，且在2周基线期符合以下标准:：.在4分(5~15)数字评定量表上平均腹痛评分M3分或在5分(1~5)数字评定量表上平均腹痛评分M2分;b.完全自性发排便(compUte spoataneoas bowel movements,CSBM)W3次/周；c.自发性排便(spoataneoas bowel moves mexts,SBM)W5次/周;d.块状便或硬便占排便比例M25%。③试验组干预措施为利那洛肽治疗，疗程至少12周；对照组采用安慰剂治疗。④疗效判定指标:a.腹痛应答：12周的治疗期内至少4周患者的腹痛评分较基线降低36%；b.CSBM应答：至少9周患者每周M3次CSBM和较基线增加M1次CSBM；c.首剂后24h内SBM应答;d.充分缓解应答：至少4周患者达到充分缓解;e.便秘严重程度评分较基线降低;I ES严重程度评分较基线降低。
⑤安全性判定指标：腹痛、腹泻、腹胀、胀气、头痛、上呼吸道感染等不良反应发生率。⑥结局指标：腹痛、CSBM、SBM、充分缓解、便秘严重程度、IBS严重程度改善情况以及不良反应发生率。
2.排除标准:①研究类型未明确；②无法从文献中提取出有效的结果数据;③重复发表;④无法获取全文;⑤滥用泻药或灌肠的患者，有抗抑郁药应用史，有缺血性结肠炎或盆腔功能障碍病史，近期有腹部、盆腔或腹膜后结构的手术史，有憩室炎或可能引起腹痛或不适相关的慢性疾病，结直肠癌家族史，妊娠和哺乳期妇女;⑥动物研究o
二、文献检索策略
检索中国知网、万方数据库、中国维普数据库、PuUMed、Embasa-Cochrano图书馆等数据库中关于利那洛肽治疗IBS-P的RCT，检索时限不限。检索词采用主题词和自由词相结合，检索词包括:“肠易激综合征”、“肠道易激综合征”、“肠易激惹综合征”、“结肠易激综合征”、“肠易激综合症”、“肠道易激合”、“肠激合”、“”、“利肽”、"ixitdbio bowel syydumo”、"mmsti—i ixitabio syndumo”、“tho iutablo bowel syydumo”、“astnchoa”、“coasPpadoa”、“ASP-5456”,“ASPP454”、“Linzess”、“MD-S145”、“LinacUtido Actmo”和"MDC145ahtmo”。
三、资料提取和文献质量评价
纳入的文献质量采用改良Jabab评分量表进行评价。改良Jabad计分法按文献随机序列的产生、分配隐藏、盲法以及是否描述研究参与者撤出或退出详情等进行评分。总分4-7分为高质量研究, 8~3分为低质量研究。为确保筛选过程客观、可靠，避免主观臆断，文献筛选和方法学质量评价由3名研究者独立完成、核对,3名研究者如出现分歧，通过讨论达成一致，如不能达成一致，由第4名研究者决定。
、计学分析
应用STATA19.2进行异质性检验和敏感性分析，应用RovMan5.0进行meta分析。评价利那洛肽疗效时，
二分类变量以相对危险度(RR)和95% CI表示；连续性变量以均值差(MD)和22%CI表示。对纳入的研究进行异质性检验，若尸M56%,P <6.1，说明各研究间有异质性，判断异质性原因，采用随机效应模型合并效应量；反之，采用固定效应模型。P<9.02为差异有统计学意义。
结果
一、文献筛选流程和结果
初次检索共获得288篇相关文献，经过多次筛选，最终纳入4篇RCT[5C]o文献筛选的流程和结果见图8。
、纳研基本和文献质量评价纳入研究的基本特征和文献质量评价见表8o 纳入的4项RCT均采用了随机序列产生、分配隐藏、盲法且均描研与者撤或退详。改良Jabab评分均M6分，说明纳入文献均为高质量研。
、性分析
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Chiu J Gashnen/mi , 2922 , Vol. 25 , No. 9
图1文献筛选流程图
1. 利那洛肽对腹痛症状的改善情况：纳入的3
项RCT 报道了利那洛肽治疗ILS-6患者腹痛的有 效性［5'29］，各研究之间有异质性（尸=79%, P =
0.009），采用随机效应模型。结 利 肽可
改善ILS-6患者腹痛症状（RR = 1.49,95% CI ：
1.3 ~1.92,P=
2.222；图 2）。
2. 利 肽对CSBM 的改善情况：纳入的4项RCT 报道了利那洛肽对ILS-6患者CSBM 的作
用S 529］，各研究之间无明显异质性（尸=2% ,P =
2.31），采用固 型。结 利 肽对
ILS-6患者CSBM 的疗 优于安慰剂（RR =
3.23,95% CI 241 -3.32,P <0.200 21；图 3）。
3. 利那洛肽对首剂后24 h 内SBM 的改善情 况：纳 4项RCT 报道了 ILS-6患者首次服用利
肽24 h 内发生SBM 的情况，各研
无
表1
研研例数年龄（岁）利 肽剂量（Wld ）疗周期（周）诊断准JaPad 评分
Johnston 2219 J]美国、加拿大
44 * /1546/34.330010罗马U 6FuUudc 293 ⑷
日本
30* /11041.C/L1.225710罗马皿6Rec 2210[5]美国、加拿大
495/395
43.3/33.2
29910罗马U 6FuUudc 293 ⑹
本2/9/L4141.2/30.4
57910
罗马皿6Chep 29101/]美国
421/L29
44263442029922罗马U 6Yang 223 J ]
中国、北美、大洋洲412/320412034123
299
10
罗马皿
2
*仅纳入与目前利那洛肽推荐剂量（299 wld ）最为接近的一组患者
Heterogeneity: Tau 2= 0.04; Chi — 9.36, df= 2 (P= 0.009); l a = 79%Test for overall effect: Z= 3.05 (P = 0.002)
Studv or Subaroup
利那iMfc Events Total 安慰剂Weiaht Risk Ratio
M-H. Random. 95% Cl
Risk Ratio
M H. Random. 95% Cl
Events Total Satish Rao 201213940510739533.0% 1.27 [1.03,1.56]
William D.Chey20121564017940331.5% 1.98 [1.57, 2.50J Yunsheng Yang 2018
18341713842235.5% 1.34 [1.13,1.60]
■Total (95% Cl)12231220100.0% 1.49 [1.15,1.92]
♦
Total events 478324
图2利那洛肽改善IBS-C 患者腹痛症状的meta 分析图
Studv or Subaroup
利那洛肚安慰剂Weialit Risk Ratio
M-H. Fixed. 95% Cl
Risk Ratio M-H. Fixed. 95% Cl
Eveirts Total Events Total Johnston 201027848511.6% 2.73 (1.41,5.29]10Satish Rao 2012794052539529.4% 3.08 [2.01.4.73]William D.Chey2012724012040323.2% 3.62 (2.25, 5.82)Yunsheng Yang 2018
834173142235.8% 2.71 [1.84,4.00]
Total (95% Cl)Total events
261
1307
86
1305100.0% 3.03 [2.41, 3.82]
i
4 ■.
Test for overall effect: Z= 9.42 (P < 0.00001)
0.01 0.1 1 10 100
Favours [利那济肽]Favours [安魅刊]
图3利那洛肽改善IBS-C 患者CSBM 的meta
分析图
胃肠病学2522年第25卷第9期
• 557 •
明显异质性(尸=6%,P=6.87)，采用固定效应模 型。结 利那洛肽对IBS-P 患者SBM 的疗效显著优于安慰剂(RR = 8.06,95% CI ：8.49 ~8.72, P <6.006 68；图 4)o
4. 利 肽对IBS 症状的充分缓解情况：纳入的3项RCT 报道了利那洛肽对IBS-P 患者的充分
缓 “8，各研 质性(尸=83%,
traceP =6.062)，采用随机效应模型。结
利那洛
肽对IBS-P 症状 分缓 优 慰剂(RR = 8.63,95% CI ：8.27 ~2.14,P =6.066 8；图 5)。
5. 利 肽对便秘严重程度的改善 ：纳入的3项RCT 报道了利 肽对IBS-P 患者 、严
重程度的改善 ［5^9C ］，各研 无 质性 (32 =6%,P=6.07)，采用固 型。结 ：利那洛肽对IBS-P 患者
重程度的改善情况优于安慰剂(RR = 8.45,95% CI ：8.34 ~8.57,P<
6.006 68；图 6)o
6．利 肽 BBS 重程度 改善 : 纳
的3项RCT 报道了利
肽对IBS-P 患者IBS 严重
程度的改善情况［5'4C ］，各研究之间无明显异质性 (0= 36%,P =6.28)，采用固定效应模型。结
利那洛肽对IBS-P 患者IBS 严重程度的改善情况
优于安慰剂(RR = 8.44,95% 0:8.32 -8.57,P < 0 006 68；图 7)o
四、安全性分析
6项研究均报道了利那洛肽的不良反应［5C ］，其 中腹
，发生
15.3% (255// 668)，其
他不良反应发生率分别为腹痛3.6% (58/1 419)、
上呼吸道感染4. 7% (46// 614) 1头痛3. 8% (38/
8 062)、腹胀 2.2% (18/867)以及胀气 4. 3% (35/ 845) o 利 肽组腹泻发生
慰剂组内包装
(RR =7. 46,95% CI 02 ~ 14. 04,P <6. 006 68；图 8)，胀气发生率亦明显升高(RR=2.38,95% CI ： 8.67 -4.22 , P<6.67)，而两组腹痛、头痛、腹胀、上
Study or Siibaroiip 利那洛肚 安慰剂Events Total Events Total Weiaht Risk Ratio
M-H, Fixed. 95% Cl Risk Ratio
M-H, Fixed, 95% Cl
Satish Rao 201227340517339530.5% 1.54 [1.35,1.75]
Shin Fukudo 201818024911525120.0%
1.58 [1.35,1.84]William D.Chey201226340116340328.3% 1.62 [1.41,1.86]Yunsheng Yang 2018
20341712242221.1% 1.68 [1.41,2.01]
Total (95% Cl)14721471100.0% 1.60(1.49,1.72]
Total events 919573Heterogeneity: Chi 2=0.72, df=3(P=0.87)； l 2=0%Test for overall effect: Z = 12.40 (P < 0.00001)
图4利那洛肽改善IBS-C 患者SBM 的meta 分析图
利川洛肚 安慰剂 Risk Ratio
Risk Ratio
Study o 『SubcuoiiD Events Total Events Total Weiaht Random, 95% Cl M-H.Random, 95% Cl
Satish Rao 201219840513539533.9% 1.43 [1.21.1.69]•
William D.Chey 201221940110340332.7% 2.14(1.77, 2.58]■Yunsheng Yang 201818641713142233.4% 1.44 [1.20,1.72]
■
Total (95% Cl)12231220100.0% 1.63(1.27, 2.10]
Total events 603369
Heterogeneity: Tau 2 =0.04; Chi 2 =12.uy, QT = 2=U.UU2)； r=q 01
0 1
I |4 n 1 nn
Test for overall effect: Z = 3.79 (P =0.0001)
Favours ［利月I ；，各肽］Favours 【安慰刑］
图5利那洛肽充分缓解IBS-C 患者症状的meta 分析图
利那洛肽
安慰剂
Risk Ratio
Risk Ratio
Study Subjoin) Events Total Events Total Weiaht 初 Fixed, 95% Cl MH, Fixed .95% Cl
Satish Rao 201224140516839532.6% 1.40(1.22,1.61]William D.Chey 201224440115940330.4% 1.54 [1.34,178]Yunsheng Yang 201827141719442237.0% 1.41 [1.25,1.60]南京新东方英语培训
Total (95% Cl)12231220100.0% 1.45 [1.34,1.57]
Total events 756521Heterogeneity: Chi 2= 1.11,df=2(P = 0.57); F= 0% 而------击-----------------蛊------而
Testfor overall effect: Z= 9.25 (P < 0.00001)
- Favours [MM] Favours [•交慰刑]
图6利那洛肽改善IBS-C 患者便秘严重程度的meta
分析图
• 533 •
Chia J Gastuenteui , 2527 , Vol. 25 , No. 9
Heterogeneity: Chi 2= 3.13. df= 2 (P = 0.21); l a = 36% 而-----击-----------------蛊------百
Test 伽 overall effect: Z= 8.37 (P < 0.00的)
-Favours 【利娜闵 Favours 翅刨
hearfromStudv or Subaroup 利那洛肽Events Total 安慰剂
Weiaht Risk Ratio
M-H, Fixed. 95% Cl Risk Ratio M-H. Fixed. 95% Cl
大规模生产
Events Total Satish Rao 201222840514839531.3%
1.50 [1.29.1.75]•William D.Chey 2012222401
14440330.0% 1.55 (1.32,1.81]»Yunsheng Yang 201824041718642238.6%
1.31 [1.14,1.50]■
Total (95% Cl)1223
cate blanchett
1220100.0% 1.44 [1.32,1.57]
1
Total events 690478图7利那洛肽改善IBS-C 患者IBS 严重程度的meta 分析图
Heterogeneity: Chi 2= 2.99, df= 5 (P = 0.70); l 2= 0%Test for overall effect: Z= 11.26 (P < 0.00001)上海英语四级培训机构
Studv or Subaroup 利那洛肽
安慰剂
Weight Risk Ratio
M H. Fixed. 95% Cl Events
Total Eveirts Total Johnston 20101484185 2.9%14.17 [1.91.105.33]S. Fukudo 20182011231128.8%
6.67 [2.04,21.80]Satish Rao 201279405
1439541.6% 5.50 (3.17,9.55]Shin Fukudo 2018242491251 2.9%24.19(3.30,177.46]William D.Chey 2012794011040329.2%7.94 (4.17,15.10]Yunsheng Yang 201839417542214.6%
7.89 [3.14,19.83]Total (95% Cl)166********.0%
7.46 [5.26,10.59]
Total events 255
34Risk Ratio M-H ・ Fixed ・ 95% Cl
0.01 0.1 1 10 100
Favours [利那济flk] Favours [安魅刖]
图8利那洛肽治疗IBS-C 时腹泻发生情况的meta 分析
呼吸道感染发生率无明显差异(P >5.95)o 讨 论
IBS 的发生与肠道动力失调、内脏高敏感、脑-
肠轴功
调、低度 、食物 、心理、遗传因
[C4]
o
罗马W 标准，西方国家IBS 患病率为4.4% ~4.7%[14 ，中国的患病率为8.4% - 2.3%[]，其中女性患者多于男性，青年多于中老
年；根据罗马皿标准,IBS 患病
S 2]。其中IBS-P 约占IBS 的29% []，以
、腹痛、腹胀、腹部要表现，困扰患者生活，降低生活质量，使
其反复就医，增加医疗成本J 5 ] o 目前对IBS-P 的治
疗方案主要包括改善患者生
、调节 结构以及针对腹痛、、
状的药物治疗J ] o 利 肽
作 种新型药物，通过与肠上皮GCC 受体结合
,
增加
、外环鸟昔酸(cGMP)浓度，从而降低疼痛 纤维活性，发挥镇痛作用，激
性纤维化
跨
导调节因子(CFTR )，促进氯离子和碳 ，
盐的分泌，使肠 体增加，结肠 速度加快
,
发挥通便作用的同时可改善内脏高敏感、缓解腹 痛J 8C5 ] o 多项大型、高质量RCT 结
利 肽改善IBS-P 患者的腹痛、、
状和总体结局[2 ], 良好的疗效、安全性和
性。目前 利那洛肽的meta 分析多为利那洛肽
应用于慢性
，或纳入的RCT 数量较少，未纳入
年 疗IBS-C 疗
RCT，且评估结局的指
标较为单一。本meta 分析全面收 目前已发表
质量 RCT ,
评估结局 指
,
医师更全面地了解利那洛肽治疗IBS-P 的疗效和安
全性。结果显示，利 肽对腹痛、、 状的缓
解程度，以及CSBM 应答率、首剂后24 h 内SBM
答率、充分缓解和IBS 严重程度的改善 均
优
慰剂，这与既往研究结果基本一致[14C5 ] o 本
研究发现，利
肽 良反 要为腹泻
(15. 3% )、腹痛(3.6% )、上呼吸道感染(4.5% )、头
痛(3.8%)、腹胀(2.2%)、胀气(4.3%)等，其中腹 、胀气
良反应发生 慰剂组，但
患者均 。与Carson 等[5]的研究结 ，且不影响患者对利 肽治疗IBS-P 疗
满意程
xxt度。本研 符合纳
准的RCT 数
量
多且RCT 中 组均采用安慰剂，未能纳
用其他
物3 肽)等作
组
研究[5C ] o
，
本meta 分析发现利那洛肽治疗IBS-P 兼
具有效性、安全性和良好 性，为我国IBS-P 的
疗 新的选择,
上市时间短，尚
，
用的研究报道,
极 利那洛
