•综述•氯己定过敏研究现状
肖浩，张虹婷，张莉，贾巧茹，孟娟
作者单位：610041成都，四川大学华西医院耳鼻咽喉头颈外科过敏性疾病诊治中心
通信作者：孟娟，E-mail:mjmelinda@163 .com
DOI:10. 3969/j. i%n. 1673-8705. 2020. 05. 009
【摘要】氯己定是一种广谱杀菌剂、消毒剂，在医疗及相关产品中应用非常广泛。尽管氯己定诱
发过敏反应并不常见，但可能由于使用频率增加，过敏反应的发生率呈上升趋势。由于对氯己定的致
敏性认知不足且暴露隐匿，极易造成漏诊。本文对氯己定过敏的现状、潜在暴露途径、临床表现、易
被漏诊原因、诊断方法、预防措施、临床及相关应用的必要性及存在的问题等进行综述，以期提高广
大医务工作者对氯己定过敏的认识。
【关键词】氯己定；皮肤消毒剂；尿道凝胶；中央静脉导管；围手术期
基金项目：四川大学华西医院学科卓越发展1.3. 5工程临床研究孵化项目（2018HXFH026)
Status of rearch on chlorhexidine allergy XIAO Ha〇, ZHANG Hong-ting, ZHANG Li, JIA Qiao-
ru，MENG Juan,
Allergy Center of Otolaryngology, Head and Neck Surgery Depar t men t, Wes t China Hosp it al，Sichuan Un iv ers it y，
Chengdu 610041
Corresponding Author：MENG Juan, E-mail：m j***************
【Abstract] Ciloi’iexidine is one kind of broad-spectrum antiptics and disinfectants, which is widely
ud in medical and related products. Although allergic reactions caud by chlorhexidine are not common, its
incidence may be on the ri due to increasing frequency of application. Misd diagnosis of chlorhexidine al
你是人间的四月天 林徽因lergy is extremely common, becau of lack of knowledge on allergenicity of chlorhexidine and its recessive
exposure. Current data of epidemiology, potential exposure routes, clinical manifestations, reasons for misd diagnosis, diagnostic methods, preventive measures, necessity of application and existing problems of chlo
rhexidine allergy were reviewed in this article, aimed to improve the awareness of medical workers for chlo-
rhexidine allergy.
【Key words] chlorhexidine; skin disinfectant；urethral gels；central venous catheter；perioperativebackground
Fund program ：1 ♦ 3 ♦ 5 Project for Disciplines of Excellence-Clinical Rearch Incubation Project from
West China Hospital of Sichuan University (2018HXFH026)
dcom氯己定（1, 6-二-4-氯苯基二胍，又名洗必 泰）是一种合成双胍类阳离子表面活性剂，作为 广谱杀菌
剂、消毒剂广泛应用于多种医疗及相关产 品[1-2]。2015年丹麦对哥本哈根市多家医院药房进 行调查发现，42种医疗产品中含氯己定[2]。澳大 利亚全部注册医疗产品中，157种含氯己定[3]。氯 己定的应用形式多种多样，如皮肤消毒剂、皮肤消 毒湿巾以及用于导尿、阴道和直肠检查的凝胶润滑 剂中均可能添加；此外，中央静脉导管（central venous catheters，CVCs)、其他医疗及相关产品，如伤口敷料、漱口液、牙膏、隐形眼镜溶液，甚至 化妆品中亦有添加。据丹麦近期一项市场调查发 现，2 000多种化妆品中3.6%含氯己定[4]。
1流行病学
氯己定可引发速发型（I型）和迟发型（汉型）两种不同类型过敏反应。1965年，Restell[5]首次报道氯己定可导致接触性皮炎；1984年, Nishioka等[6]首次报道日本一名9岁男性患儿术中 因氯己定过敏导致过敏性休克。氯己定引起的过敏
反应较罕见，确切人群患病率尚不清楚，但近年来 病例报道渐增多，因此发生几率可能有所增加[|]。有研究结果显示，反复接触氣己定的患者中，0.5%[7]到13. 1%[8]可出现接触性皮炎；致敏率最 高的群体是腿部溃疡[M]及特应性皮炎患者[W0]。
在一些欧洲国家，氯己定致敏率增高可能与特应性 皮炎患者广泛使用非处方药物复方氢化可的松氯己 定乳霜有关[11]。近年来，氯己定诱发速发型过敏 反应，尤其是围手术期严重过敏反应相关病例报道
有所增多。英国、丹麦、比利时对所有围手术期严 重过敏反应患者均常规进行氯己定过敏检测，发现 由氯己定过敏所致的比例分别为9%、9.6% 及 9%[|2—|4]。
由于氯己定过敏相关报道增多、临床对其认识 的深人，很多国家对氯己定应用发布了警告。日本 1967年至1984年期间报告了 50例氯己定相关不 良反应，其中大部分为过敏反应。因此1984年，日本建议禁止黏膜使用氯己定；皮肤伤口表面仅允 许使用浓度0.05%氯己定[15]。1988年，针对含氯 己定抗菌涂层CVCS诱发过敏反应的报道增多，美 国食品和药物管理局（Food and Drug administration，FDA)发布了含氯己定抗菌涂层CVCS有诱发过敏 反应风险的警告[16]。2012年，澳大利亚医疗用品 管理局也发布了类似警告[17]。2013年，新西兰药 品和医疗器械安全管理局发布警告，提示氯己定可 能诱发过敏反应的风险，并鼓励医务人员向不良反 应监测中心报告相关病例[18]。2016年，加拿大对 氯己定进行了安全性审查，并更新了含氯己定相关 产品说明书的警示信息[19]。2017年，美国FDA发 布了皮肤消毒剂葡萄糖酸氯己定可引起严重过敏反 应的警告[20]。总之，这些警示信息均强调氯己定 过敏有所增加，必须提高对其致敏性的认识。
2潜在暴露途径
氯己定引发的迟发型（汉型）过敏反应，通 常是由于皮肤反复暴露（如使用含氯己定的皮肤 消毒剂或局部用药）所致。而氯己定引发的速发 型（I型）过敏反应，主要通过以下3种途径暴 露：（1)皮肤：
通常通过破损的皮肤，如伤口[21]或外科手术前皮肤消毒准备[6,22]；也有报道罕见病 例通过未破损皮肤暴露[23—24]。（2)黏膜：例如尿 道黏膜，与导尿时使用含氯己定的凝胶或润滑剂有 关[25]；口腔黏膜，与使用含氯己定漱口液等有关[26]。此外，也有通过阴道、膀胱、眼睛等黏膜 暴露的报道。（3)静脉：如置人含氯己定抗菌涂 层的 CVCs[16]。
3临床表现
氯己定引起的过敏反应可表现为从轻症仅累及 皮肤到危及生命的严重过敏反应，甚至呈致死性过 敏反应[26]。氯己定引发的迟发型过敏反应表现为 变应性接触性皮炎，多数既往有氯己定暴露史，少 数无暴露史[11]。氯己定诱发的速发型过敏反应, 可仅表现为荨麻疼；也可累及多系统，例如可累及 皮肤、呼吸道、胃肠道、心血管等系统，表现为严 重过敏反应。值得注意的是部分患者对氯己定可同 时出现速发型和迟发型过敏反应[27—28]。此外，部 分氯己定诱发严重过敏反应患者既往有氯己定诱发 接触性皮炎史[29—30]。
4易被漏诊原因
氯己定过敏容易被忽略的主要原因包括：(1)医务人员对氯己定致敏性认识不足。由于氯 己定应用非常广泛，大家普遍认为其安全、有 效；另外部分含氯己定成分产品未对其进行标识。（2)氯己定过敏症状可能起病时症状非常轻 微而被忽略。有研究发现氯己定诱发严重过敏反应 患者，追问其病史，大
多数既往有暴露于氯己定后 出现轻度荨麻疹的历史[21，31]。上述症状和信息往 往被医务人员及患者本人所忽略。因此对怀疑氯己 定过敏患者，无论症状多么轻微，都应进行过敏检 测。一旦确诊过敏，都必须严格避免再次暴露，以防止更严重过敏反应的发生而危及生命。（3)当发生过敏反应时，医务人员往往没有意识到患者在 此过程中暴露于氯己定，造成漏诊。尤其在围手术 期，虽然患者暴露于氯己定的概率高、途径多，但 由于同时还会使用多种药物、制剂及其他医疗用 品，因此更容易被忽略、被漏诊。Ro等[32]的研 究结果证实，氯己定是诱发围手术期严重过敏反应 前四位常见过敏原。2009年大不列颠和北爱尔兰 麻醉协会及2010年英国过敏及临床免疫学会制定 的关于围手术期严重过敏反应诊断指南，均建议对 发生围手术期严重过敏反应的患者常规进行氯己定 过敏筛查[33—34]。值得注意的是，在围手术期氯己 定最常见的暴露途径是使用含氯己定尿道凝胶和含 有氯己定抗菌涂层CVCs。2016年，Sharp等[35]回
顾了有关外科手术患者对氯己定过敏的文献，发现 68例中30例由含氯己定尿道凝胶引起，26例由含 氯己定抗菌涂层CVCs引起。
5诊断
所有疑诊氯己定过敏的患者，均建议行规范氯 己定过敏诊断检测。
5.1迟发型过敏反应的诊断
氯己定引起的迟发型（汉型）过敏反应通过 斑贴试验确诊，欧洲药物过敏学组推荐其斑贴试验 浓度为0.05 m^/mU36]。2009年美国接触性皮炎学 会对接触性皮炎患者推荐的斑贴试验80项常规检 测项目中，包括0.5%氯己定双葡萄糖酸盐水溶液[37]。斑贴试验操作流程及诊断标准参照国际接 触性皮炎研究组（International Contact Dermatitis Rearch Group criteria，1CDRG)的推荐。
5.2速发型过敏反应的诊断
皮肤点刺试验（skin prick test，SPT)：氯己 定SPT点刺推荐浓度为5 mg/mL[36]。通常选择前 臂皮肤作为点刺部位，同时设置阴性及阳性对照。如果风团直径為3 mm，为阳性反应[38]。由于氯己定SPT阳性反应可能有所延迟，有学者建 议结果判读应至少在20 min后进行[28,39]。有研究 结果显示，氯己定SPT的灵敏度和特异度分别为 95%和 97%[13]。
皮内试验（intradermal test，1DT)：氯己定IDT不引起皮肤非特异性刺激反应推荐的最高浓度
为0.002 mg/mL[36]。操作方法为使用1mL—次性 注射器皮内注射0.02 m L皮试液，形成直径3~5 mm的皮丘，20 min后判读结果。目前国际尚 无统一的氯己定1DT阳性判读标准，主要有以下3 种：（1)风团直径至少为阴性对照皮丘直径的两 倍（法国麻醉医师协会推荐）[38,40];(2)风团直径较阴性对照皮丘直径扩大至少3 mm并伴有红晕 (欧洲药物过敏学组推荐）[41];(3)风团直径至少 为8 mm，不受阴性对照的影响[4243]。丹麦麻醉 中心对比上述三种判读标准，发现第一种判读标 准的灵敏度和特异度
分别为68%和100%；第二 种判读标准的灵敏度和特异度分别为86%和 100% ；第三种判读标准的灵敏度和特异度分别为 91%和 95%[13]。
血清slgE检测：赛默飞世尔公司的ImmunoCAP 检测系统可进行氯己定血清slgE检测，推荐阳性阈值为0.35kUA/L。丹麦研究结果[13]显示，氯己 定血清slgE检测的灵敏度和特异度分别为100%和 97%。最近，Anderson等[44]的研究结果显示，其 灵敏度和特异度分别为84. 2%和93. 7%；若阈值 降低至0.20 kUA/L，则灵敏度可增至94. 7%，但 特异度降为90. 1%。关于血清slgE检测的时间窗，厂家建议在反应发生后6个月内进行[45]。有研究 表明，氯己定血清slgE水平会随时间的推移而下 降[31，46]。虽然具体下降的时间和幅度尚不清楚, 但推测氯己定血清slgE最终可能转为阴性。Opstrup等[46]的研究，纳人23例确诊氯己定过敏 患者，在过敏反应发生2~4个月后进行氯己定血清slgE检测，22例结果呈阳性，而在随后数月至 数年的随访中，17例患者血清slgE降至低于0.35 kUA/L；不同患者血清slgE水平降速差异很 大，其中最快的1例在发生过敏反应4个月后即降 至低于0.35 kUA/L。因此，建议最好在过敏反应 发生后1~4个月内进行检测。Aalto-Korte等[47]的研究发现，14例氯己定过敏患者，过敏反应发生 后平均29个月进行氯己定血清slgE检测，仅有6 例结果仍呈阳性。但氯己定slgE转阴患者再次暴 露，仍可导致过敏反应再次发生，氯己定slgE再 次升高[46]。因此，氯己定血清slgE检测，检测时 间窗口的把握至关重要。
组胺释放试验及嗜碱性粒细胞活化试验：研究 结果显示氯己定组胺释放试验的灵敏度和特异度分 别
为55%和99%[13]。有关氯己定嗜碱性细胞活化 试验目前仅有一项研究。在该研究中，6例患者接 受该检测，仅3例呈阳性，灵敏度仅为50%[48]。虽然上述检测特异性高，但灵敏度较低，且要求在 采血后数小时内进行才能获得最佳结果，且试验条 件尚未标准化，因此目前上述检测主要应用于科 研，其临床价值尚待进一■步评估，尚未常规用于临 床，仅在其他检测结果不能得出明确结论时作为补 充检测。Opstrup等[13]提出，对于氯己定速发型过 敏反应的诊断主要基于相关的临床症状及上述检测 至少两项呈阳性；根据SPT结合血清slgE检测进 行诊断的灵敏度和特异性最高。
6避免再次暴露措施
对于确诊氯己定过敏患者，最大限度地避免再 次暴露至关重要。随着氯己定过敏病例报道逐渐增 多，发病率可能有所增高。对于这样一种应用范围
广泛的消毒剂，一方面医务人员及患者应充分了解 哪些产品可能含氯己定；另一方面应严格要求所有 含有氯己定成分产品均应明确标识。然而，目前很 多含氯己定产品未明确标识，确诊患者很难避免再 次暴露。丹麦的一项最新研究，对已明确病因诊断 的围手术期严重过敏反应患者进行随访，发现约 1/3确诊氯己定过敏的患者，仍有氯己定再次暴露 后发生过敏反应[46]。有学者建议医院应分别购置 含氯已定和不含氯已定的产品，可供选择使用。例 如英国一家医院的过敏反应管理箱中，专门为氯己 定过敏患者准备了不含氯己定的产品，如不含氯己 定的抗菌涂层CVCS、70%异丙醇湿巾、用于外科 皮肤消毒的酒精聚维酮碘溶液和用于导尿的无菌水 性润滑剂[州。
7临床及相关应用的必要性和存在的问题7.1皮肤消毒剂
氯己定致敏的几率随暴露次数的增多及浓度的 增高而增加[50]，因此应只在必要且在最低有效浓 度下使用。然而，不同国家有关皮肤消毒剂中氯己 定浓度的规定各不相同，如丹麦指南推荐浓度为 0.5%[2]，而英国指南推荐浓度为2%[5|]，目前尚 不清楚不同国家的推荐浓度为什么会存在如此大的 差异。Nishihara等[52]的研究发现两组患者分别使
用含1%和2%氯己定的皮肤消毒剂，两组间微生 物种群的减少无显著统计学差异，据此对使用2%氯己定溶液用于皮肤消毒的合理性提出了质疑。虽 然一项荟萃分析结果显示，氯己定降低手术部位感 染的几率优于聚维酮碘[53]，但近期一项研究显示，早产儿在进行CVCs前，应用氯己定或聚维酮碘进 行插管部位局部皮肤消毒，对感染的预防效果无显 著差异[54]。因此，应用含氯已定消毒剂进行常规 皮肤消毒（如采血前）的必要性尚待进一步探讨[55]。
7.2尿道凝胶
在围手术期，使用含有氯己定的尿道凝胶是引 发严重过敏反应的常见原因之一。尿道凝胶中添加 氯己定的必要性有待进一步探讨。2009年欧洲泌 尿外科协会撰写的《预防导管相关性尿路感染指 南》指出有研究证实在插人导尿管前，使用氯己 定进行尿道周围清洁对于预防尿路感染无效[56]。澳大利亚和英国已有商业化不含氯己定尿道凝胶供 临床选择使用[3,57]，但大多数国家尿道凝胶中仍含有氯
己定。
7.3中心静脉导管
导管相关血流感染（catheter-related blood stream infection，CRBSl)是置人CVCs的主要并发症之
一。因此，自20世纪80年代以来，杀菌剂或抗生 素涂层的导管在临床上广泛应用。其中氯己定-磺 胺嘧啶银和米诺环素-利福平涂层的相关研究最 多[58]。Maki等[59]的研究显示，氯己定-磺胺嘧啶 银涂层可降低CVCs引起CRBSl的风险。但 Veenstra等[58]的荟萃分析结果显示这种预防作用 是短期的，对于需长期置管患者并不能降低CRBSI 风险[60]；同时含氯己定抗菌涂层CVCs导致的严 重过敏反应也随着应用的增多而受到关注。Chong 等[61]的荟萃分析结果显示，米诺环素-利福平涂层 CVCs对预防CRBSl的效果明显优于氯己定-磺胺嘧 啶银涂层CVCs，但在降低临床败血症和死亡率方 面的整体获益尚不明确；同时提出应监测其常规使 用后可能引起抗生素耐药的问题。因此，对于其实 际效果、潜存的致敏性以及可能诱发抗生素耐药等 问题，尚待进行更多研究来寻找CVCs最佳抗菌 涂层。
综上所述，氯己定是一种广谱杀菌剂、消毒 剂，在医疗及相关产品中应用非常广泛。尽管氯己 定诱发过敏反应并不常见，但可能由于使用频率增 加，过敏反应的发生率呈上升趋势。由于对氯己定 致敏性认知不足且暴露隐匿，极易造成漏诊。因此，医务工作者应充分意识到氯己定是一种潜在致 敏原。斑贴试验可确诊氯己定诱发的迟发型（汉型）过敏反应，而速发型（I型）过敏反应可通 过皮肤
试验、血清slgE检测等明确诊断。同时，对于确诊氯己定过敏的患者，应最大限度避免再次 暴露，医护人员及患者应充分了解哪些产品可能含 氯已定。此外呼吁有关政府部门应立法强制要求添 加氯己定产品必须明确标识。如同类产品有含及不 含氯已定的品种可供选择会使患者获益更多。此 外，尚需对氯己定应用的必要性及不同产品的最低 有效浓度进行进一步探究。
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