文章编号：1673-8640（2019）07-0600-05 中图分类号：R446.1 文献标志码：A DOI：10.3969/j.issn.1673-8640.2019.07.006 p2PSA及其相关指标PHI在前列腺癌诊断中的应用价值
黄 宜，王文涓，许 静，沈云岳，刘 华，杨翠霞
（上海交通大学附属第六人民医院检验科，上海 200233）
摘要：目的 探讨前列腺特异性抗原同源异构体2（p2PSA）及其相关指标前列腺健康指数（PHI）在前列腺癌诊断中的意义。方法 检测50例前列腺癌患者和46例非前列腺癌患者的血清p2PSA、总前列腺特异性抗原（t-PSA）、游离前列腺特异性抗原（f-PSA），计算f-PSA%、p2PSA%和PHI。采用受试者工作特征（ROC）曲线评价各项指标诊断前列腺癌的价值。将前列腺癌患者分为中分化腺癌组（Gleason评分≤7分，32例）和低/未分化癌组（Gleason评分>7分，18例），比较各项指标的差异。结果 前列腺癌组年龄、t-PSA、f-PSA%、p2PSA、p2PSA%和PHI与非前列腺癌组比较，差异均有统计学意义（P<0.05），2个组之间f-PSA差异无统计学意义（P>0.05）。ROC曲线分析结果显示，PHI、p2PSA%、p2PSA、f-PSA%和t-PSA诊断前列腺癌的曲线下面积（AUC）分别为0.870、0.837、0.762、0.671、0.652。PHI、p2PSA%对前列腺癌的诊断价值优于f-PSA%和t-PSA。低/未分化癌组f-PSA 、p2PSA、f-PSA%和PHI均高于中分化腺癌组（P<0.05），2个组之间p2PSA%及t-PSA差异均无统计学意义（P>0.05）。结论 PHI诊断前列腺癌的价值优于目前常用的t-PSA和f-PSA%，可作为前列腺癌的辅助诊断指标应用于临床。
关键词：前列腺特异性抗原同源异构体2；前列腺健康指数；前列腺增生；前列腺癌
Role of p2PSA and its related marker PHI in the diagnosis of prostate cancer HUANG Yi，WANG Wenjuan，XU Jing，SHEN Yunyue，LIU Hua，YANG Cuixia. （Department of Clinical Laboratory，Shanghai Jiaotong University Affiliated Sixth People's Hospital，Shanghai 200233，China）
Abstract：Objective To investigate the role of prostate-specific antigen isoform 2（p2PSA） and its related marker prostate health index（PHI） in the diagnosis of prostate cancer. Methods Serum p2PSA，total prostate-specific antigen（t-PSA） and free prostate-specific antigen（f-PSA） were determined in 50 patients with prostate cancer and 46 patients without prostate cancer. The f-PSA%，p2PSA% and PHI were calculated. Receiver operating characteristic（ROC） curve was ud to evaluate the diagnostic efficiency in the diagnosis of prostate cancer. Prostate cancer patients were classified into moderately differentiated adenocarcinoma group（Gleason score≤7，32 cas）and low/undifferentiated carcinoma group（Gleason score>7，18 cas）. The results were analyzed comparatively.
Results Age，t-PSA，f-PSA%，p2PSA，p2PSA% and PHI between prostate cancer group and non-
prostate cancer group had statistical significance（P<0.05），and there was no statistical significance in f-PSA between the 2 groups（P>0.05）. ROC curve analysis showed that the areas under curves（AUC） of PHI，p2PSA%，p2PSA，f-PSA% and t-PSA in the diagnosis of prostate cancer were 0.870，0.837，0.762，0.671 and 0.652，respectively.
The diagnostic efficiency of PHI and p2PSA% in prostate cancer was better than that of f-PSA% and t-PSA. The levels of f-PSA，p2PSA，f-PSA% and PHI in low/undifferentiated carcinoma group were higher than tho in moderately differentiated adenocarcinoma group（P<0.05），and there was no statistical significance in p2PSA% and t-PSA between the 2 groups（P>0.05）. Conclusions The diagnostic efficiency of PHI for prostate cancer is better than
作者简介：黄宜，男，1972年生，学士，检验技师，主要研究方向为临床生化与免疫检验。
王文涓，女，1982年生，博士，主管技师，主要研究方向为临床肿瘤免疫。
黄宜和王文涓对本研究具有同等贡献，并列为第一作者。
昨日重现英文
通信作者：杨翠霞，E-mail：dr.。
that of t-PSA and f-PSA%，which can be ud as an auxiliary diagnostic method for prostate cancer
in clinic.
Key words：Prostate-specific antigen isoform 2；Prostate health index；Prostate hyperplasia；Prostate cancer
前列腺癌是男性常见的恶性肿瘤之一。近年来，我国前列腺癌的发病率和死亡率均明显持续增长，1998年中国前列腺癌的发病率和死亡率分别为3.52/10万、1.81/10万，2008年已达到11.00/10万、4.07/10万[1-2]。由于多数前列腺癌的病程进展缓慢，早期无明显症状，所以当患者因出现临床症状而就诊时，多数已处于中晚期，甚至已发生了转移，错过了最佳治疗时机。如何提高前列腺癌的早期诊断率是前列腺癌临床诊疗中面临的重大问题。前列腺特异性抗原（prostate-specific antigen，PSA）是目前公认的最有价值的前列腺肿瘤标志物，但其不具备肿瘤特异性，易受炎症、直肠、尿道内检查、尿潴留、前列腺体积增大等因素的影响，导致许多患者进行了不必要的前列腺穿刺活检。因此，临床上前列腺癌的筛查迫切需要一个更敏感、更特异的指标。前列腺特异性抗原同源异构体2（prostate-specific antigen isoform 2，p2PSA）及其相关指标前列腺健康指数（prostate health index，PHI）在前列腺癌诊断中具有较好的敏感性和特异性，因此逐渐受到关注[3-4]。PHI是通过血清PSA不同亚型的含量得出的，可以在一定程度上减少PSA检测带来的假阳性和假阴性，因而备受欧美学者的推崇，但在我国人群中的研究较少。国内报道主要集中于探讨在低浓度（4～20 μg/L）总前列腺特异性抗原（total prostate-specific antigen，t-PSA）的人群中，p2PSA及其相关指标对前列腺say say say
癌的诊断效能，而对于前列腺癌疑似患者的研究极少。一个好的肿瘤筛查指标应在肿瘤筛查的所有浓度范围内均有较佳的诊断效能。为此，本研究拟探讨p2PSA等指标在t-PSA>4 μg/L的前列腺癌疑似患者中的应用价值。
1 材料和方法
1.1 研究对象
选取2018年3—9月在上海交通大学附属第六人民医院泌尿外科接受前列腺穿刺的患者96例。根据病理报告分为前列腺癌组（50例）、非前列腺癌组（46例）。纳入标准：t-PSA>4 μg/L且有明确的病理报告确诊为前列腺增生或前列腺癌。排除标准：（1）病历资料不全或合并糖尿病、高血压等慢性病；（2）活检前3个月内诊断为细菌性急性前列腺炎；（3）活检前3个月内服用过激素；（4）活检前有其他恶性肿瘤病史或6周内接受过直肠指检、前列腺穿刺检查或病理检查诊断为前列腺特殊类型肿瘤（如肉瘤、小细胞癌）。本研究经上海交通大学附属第六人民医院医学伦理委员会批准，患者均知情同意。
1.2 仪器与试剂
t-PSA、fPsA、p2PSA均采用DxI 800全自动免疫分析仪（美国Beckman Coulter公司）及配套试剂盒（免疫化学发光法）、标准品、质控品检测。
1.3 方法
所有进行前列腺癌筛查的患者均在行直肠指诊和经尿道等相关器械检查之前采集静脉全血3 mL，离心分离血清，24 h内完成t-PSA和游离前列腺特异性抗原（free prostate-specific antigen，f-PSA）的检测。收集t-PSA>4 μg/L的血清样本，保存于-80 ℃冰箱。复融至室温后统一检测t-PSA、f-PSA和p2PSA。计算公式：f-PSA%=f-PSA/t-PSA×100，p2PSA%=p2PSA/（f-PSA×1 000）×100，PHI=（p2PSA/f-PSA）×√t-PSA。
Gleason评分：由病理科医生根据腺体分化程度对样本进行打分，Gleason评分2～4分为高分化腺癌；5～7分为中分化腺癌；8～10分为低/未分化癌。本研究以7分为界限，将前列腺癌患者分为中分化腺癌组（Gleason评分≤7分，32例）和低/未分化癌组（Gleason评分>7分，18例）。1.5 统计学方法
囫囵睡是什么意思
采用SPSS 19.0软件进行统计分析。呈正态分布的数据以x±s表示，2个组之间比较采用t检验。呈非正态分布的数据以中位数（M）[四分位数（P25～P75）]表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线评价各项指标诊断前列腺癌的价值。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 前列腺癌组与非前列腺癌组各项指标检测结果的比较
前列腺癌组年龄、t -P S A 、f -P S A %、
p 2P S A 、p 2P S A %和P H I 与非前列腺癌组比较，差异均有统计学意义（P <0.05），2个组之间f-PSA 差异无统计学意义（P >0.05）。见表1。
caught表1 前列腺癌组和非前列腺癌组各项指标检测结果的比较
组别例数年龄（岁）t-PSA （μg/L ）f-PSA （μg/L ）p2PSA （ ng/L ）前列腺癌组5071.68±8.0417.09（8.83～108.70）1.83（1.19～9.68）47.70（20.34～299.20）非前列腺癌组4666.83±7.7711.44（7.28～22.24） 1.54（1.03～3.24）17.60（9.93～29.90）
统计值 3.01806.00923.50552.50P 值
<0.01<0.05>0.05<0.000 1组别f-PSA%（%）p2PSA%（%）PHI 前列腺癌组9.74（6.67～14.13）24.04（16.67～36.74）113.00（62.90～277.10）非前列腺癌组12.55（9.20～17.14）10.24（6.75～17.52）35.79（25.96～62.01）
统计值791.00404.00323.00P 值
<0.01<0.000 1<0.000 1
2.2 各项指标诊断前列腺癌的价值
ROC 曲线分析结果显示，PHI 、p2PSA%、p2PSA 、f-PSA%和t-PSA 诊断前列腺癌的曲线下面积（area under curve ，AUC ）分别为0.87、
0.84、0.76、0.67、0.65。PHI 、p2PSA%的AUC 明显高于f-PSA%及t-PSA 的AUC 。见表1、图1。2.3 各项指标诊断前列腺癌的特异性
当t -P S A 为>4～<10 μg /L 时，将P H I 、p2PSA%、p2PSA 、f-PSA%及t-PSA 的特异性固定为83.33%，此时PHI 的敏感性为50.00%，高于f-PSA%（35.71%）和t-PSA （28.57%）。调整PHI 、p2PSA%、p2PSA 、f-PSA%及t-PSA 诊断前
表2 各项指标诊断前列腺癌的ROC 曲线参数
项目AUC （95% CI ）标准误P 值最佳临界值敏感性（%）特异性（%）
highlights约登指数
t-PSA 0.65（0.54 ～0.76）0.060.01030.72 μg/L 37.2591.11 1.28f-PSA 0.59（0.47 ～0.70）0.060.139 5.05 μg/L 33.3393.33 1.27p2PSA 0.76（0.66 ～0.86）0.05<0.0010.11 ng/L 70.5966.67 1.37f-PSA%0.67（0.56 ～0.78）0.060.004 34.24%58.8288.89 1.48p2PSA%0.84（0.76 ～0.92）0.04<0.001 1.32%86.2771.11 1.57PHI
0.87（0.80 ～0.94）
0.04
<0.001
75.03
68.6395.56
1.64
注：CI 为可信区间（confidence interval ）
表3 t-PSA 为>4～<10 μg/L 时特异性固定后
各项目的敏感性项目同一特异性（%）
临界值敏感性t-PSA 83.338.875 μg/L 28.57f-PSA 83.330.66 μg/L 35.71f-PSA%83.339.18%35.71p2PSA 83.3321.44 ng/L 28.57p2PSA%83.3320.46%42.86PHI
83.33
54.68
50.00
注：P2PSA ；P2PSA%；fPSA%；PHI ；t-PSA
图1 各项指标诊断前列腺癌的ROC
曲线
敏感性
1-特异性1.00.80.60.40.2
0.0
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
列腺癌的临界值，使其敏感性固定为78.57%，相应的特异性分别为66.67%、66.67%、16.67%、22.22%和11.11%。此时计算得出的需进一步行前列腺穿刺检查的理论例数PHI 为17例，比t-PSA 少11例。PHI 、p2PSA%对前列腺癌的诊断价值优于f-PSA%和t-PSA 。见表3、表4。
当t-PSA ≥10 μg/L 时，PHI 对前列腺癌的诊断效能同样优于f-PSA%和t-PSA 。将各项指标诊
断前列腺癌的特异性固定为89.29%，此时PHI 的敏感性为86.11%，远高于其他指标。当固定敏感性为89.29%时，计算得出的需进一步行前列腺穿刺检查的理论例数PHI 为42例，比t-PSA 少9例。见表5、表6。
2.4 Gleason 评分与各检测项目的相关性
低/未分化癌组f-PSA 、p2PSA 、f-PSA%和PHI 均高于中分化腺癌组（P <0.05），2个组之间年龄、p2PSA%及t-PSA 差异无统计学意义（P >0.05）。见表7。
3 讨论
PSA 是一种由前列腺上皮细胞生成的丝氨酸蛋白酶，可因外伤或疾病造成前列腺结构异常而进入血液。因此除了前列腺癌，在前列腺良性增生或炎症及进行直肠、尿道内检查时，血清PSA 水平也会升高，所以PSA 并不具有肿瘤特异性。血清t-PSA 主要包括f-PSA 与和复合PSA （即与其他蛋白酶结合的PSA ）。PSA 同源异构体是f-PSA 的组成部分，是由PSA 同源异构体的前体被截断后形成不同前导肽而形成的，不同的前导肽含有的氨基酸个数不同，主要有7、5、4、2个等氨基酸模式[5-7]。含有2个氨基酸的p2PSA 最受关注，在3种同源异构体中稳定性最佳[10]。
表4 t-PSA 为>4～<10 μg/L 时敏感性固定后
各项目的特异性项目同一敏感性（%）临界值特异性（%）理论穿刺例数（例）t-PSA 78.57 5.74 μg/L 11.1128f-PSA 78.57 1.44 μg/L 27.2824f-PSA%78.5720.56%22.2225p2PSA 78.57 6.99 ng/L 16.6726p2PSA%78.5715.20%66.6717PHI
78.57
37.62
66.67
17
表5 t-PSA ≥10 μg/L 时特异性固定后
各项目的敏感性项目同一特异性（%）
临界值敏感性（%）
t-PSA 89.2935.26 μg/L 47.22f-PSA 89.29 6.26 μg/L 36.11f-PSA%89.29 5.59%19.44p2PSA 89.2951.
77 ng/L 61.11p2PSA%89.2920.17%69.44PHI
89.29
75.03
86.11
表6 t-PSA ≥10 μg/L 时敏感性固定后
各项目的特异性项目同一敏感性（%）临界值特异性（%）理论穿刺例数（例）t-PSA 89.2913.41 μg/L 28.5753f-PSA 89.29 1.19 μg/L 25.0054f-PSA%89.2918.13%14.2957p2PSA 89.2921.28 ng/L 46.4348p2PSA%89.2910.40%53.5746PHI
89.29
62.29
67.86
42
表7 低/未分化癌组与中分化腺癌组各检测项目的比较
组别例数年龄（岁）t-PSA （μg/L ）f-PSA （μg/L ）p2PSA （ ng/L ）中分化腺癌组3271.03±7.8315.28（8.74～31.02） 1.43（0.8～3.57）
30.05（15.32～67.33）低/未分化癌组1872.83±8.5246.01（13.15～320）
5.44（1.92～34.45）
207.40（57.81～1403）
统计值
0.76208.00146.00128.00P 值
>0.05
>0.05
<0.01
<0.001p2PSA%是p2PSA 与f-PSA 的比值，PHI 是综合了血清t-PSA 、f-PSA 和p2PSA 水平的一个多因子综合指数。本研究结果显示，在t-PSA>4 μg/L 的患者中，前列腺癌组血清p2PSA 、p2PSA%和PHI 均明显高于非前列腺癌组（P <0.05），且PHI 的差异最显著。
ROC 曲线分析结果显示，PHI 诊断前列腺癌的约登指数为1.64，最佳临界值为75.03，此时的敏感性为68.83%，特异性为95.56%。PHI 、p2PSA%、p2PSA 、f-PSA%和t-PSA 诊断前列腺癌的AUC 分别为0.87、0.84、0.76、0.67、0.65。PHI 、p2PSA%的AUC 明显高于f-PSA%及t-PSA 的AUC ，而p2PSA%的AUC 仅略低于PHI ，说
组别
f-PSA%（%）p2PSA%（%）PHI
中分化腺癌组9.03（5.89～10.91）22.24（14.75～30.53）82.82（52.89～183.70）低/未分化癌组11.13（7.98～19.02）
30.18（18.28～44.23）
240.90（119.40～470.70）
统计值185.00213.00147.00P 值
<0.05
>0.05
<0.01
明p2PSA%诊断前列腺癌的效能微弱于PHI。当固定特异性时，无论是PSA>4～<10 μg/L者还是PSA≥10 μg/L者，PSA与f-PSA%的敏感性均远低于PHI的敏感性；当固定敏感性时，无论是PSA>4～<10 μg/L者还是PSA≥10 μg/L 者，t-PSA、f-PSA%判断行前列腺穿刺检查的理论例数均多于PHI。由此可见，PHI无论是在PSA>4～<10 μg/L者中，还是在PSA≥10 μg/L者中均具有良好的诊断效能。在达到相同敏感性时，PHI不仅特异性较高，而且判断需进一步行前列腺穿刺检查的例数也较少，可以减少部分患者不必要的病理活检。本研究结果与国内、外报道[4，9-12]相符，但本研究中PHI的AUC高于国内相关报道（AUC为0.71～0.78）[3，13-15]，其原因可能与研究人群不同有关，文献报道的对象主要集中于t-PSA为4～20 μg/L的人群，而本研究的对象为t-PSA>4 μg/L的人群。
t-PSA虽具有较好的器官特异性，且是目前运用最广泛的前列腺癌筛查指标，但其无肿瘤特异性，而且与肿瘤的恶性程度和预后无关，不能给临床提供更多有价值的诊疗信息。Gleason评分是目前被广泛采用的前列腺癌组织学分级方法，其与前列腺癌的生物学行为和预后相关性较好，即Gleason评分越高，前列腺癌恶性程度越高，预后愈差。本研究结果显示，低/未分化癌组f-PSA 、p2PSA、f-PSA
%和PHI 均高于中分化腺癌组（P<0.05），表明f-PSA、f-PSA%、p2PSA和PHI的结果越高，前列腺癌的恶性程度可能越高，预后可能越差。2个组之间p2PSA%差异无统计学意义（P>0.05），其原因可能为：PSA同源异构体是f-PSA的组成部分，二者相除之后差异可能被抵消了，因此p2PSA%可能与前列腺癌恶性程度及预后无关；也可能是本研究例数较少，存在抽样误差，具体原因还有待于今后进一步收集样本进行分析。
总之，PHI诊断前列腺癌的价值优于目前常用的t-PSA与f-PSA%，对判断前列腺癌的恶性程度及预后也有一定的参考价值，可作为辅助诊断指标应用于临床。但要在临床上推广PHI的应用，尚需更多大样本、多中心的研究数据进一步加以验证。
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（收稿日期：2018-11-17）
（本文编辑：龚晓霖）
