2021年4月
第29卷㊀第2期
中国实验动物学报
ACTA LABORATORIUM ANIMALIS SCIENTIA SINICA
April 2021
Vol.29㊀No.2
税雪，许荣，赵菊梅，等.去势抵抗性前列腺癌PDX 模型研究进展[J].中国实验动物学报,2021,29(2):230-235.Shui X,Xu R,Zhao JM,et al.Rearch progress in PDX models of castration-resistant prostate cancer [J].Acta Lab Anim Sci Sin,2021,29(2):230-235.
Doi:10.3969/j.issn.1005-4847.2021.02.013
[基金项目]国家自然科学基金(32070532)㊂
Funded by National Natural Science Foundation of China(32070532).
[作者简介]税雪(1995 )，女，研究生，研究方向：肿瘤分子病理与药物㊂Email: [通信作者]师长宏，男，博士生导师，研究方向：人类疾病的动物模型㊂Email:changhong@fmmu.edu;
赵菊梅，女，教授，硕士生导师，研究方向：肿瘤分子病理与药物㊂Email:jmz2003.㊂∗共同通信作者
去势抵抗性前列腺癌PDX 模型研究进展
税雪1,2，许荣2，赵菊梅1∗，师长宏2∗
(1.延安大学医学院，陕西延安㊀716000;2.空军军医大学实验动物中心，西安㊀710032)
㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer,CRPC)具有较高的发病率和死亡率，是前列
腺癌的主要临床特征，且预后较差㊂建立具有CRPC 特征的肿瘤病人临床手术标本异种移植(patient-derived
xenograft,PDX)模型对于前列腺癌研究具有重要的意义㊂本文重点综述了多种CRPC PDX 模型的主要表型特征,
包括激素非依赖表型㊁雄激素受体相关表型和神经内分泌表型，以及病理生理学特征，以期为CRPC 的发生机制和靶向药物筛选研究提供良好的实验工具㊂snapdragon
ʌ关键词ɔ㊀去势抵抗性前列腺癌;PDX 模型；雄激素受体；神经内分泌分化
ʌ中图分类号ɔQ95-33㊀㊀ʌ文献标识码ɔA㊀㊀ʌ文章编号ɔ1005-4847(2021)02-0230-06
Rearch progress in PDX models of castration-resistant prostate cancer
SHUI Xue 1,2,XU Rong 2,ZHAO Jumei 1∗,SHI Changhong 2∗
(1.Medical College of Yanan University,Yan an 716000,China.2.Laboratory Animal Center,the Air Force Medical University,Xi an 710032)
Corresponding author:SHI Changhong.E-mail:changhong@fmmu.edu;ZHAO Jumei.E-mail:jmz2003. ʌAbstract ɔ㊀Castration-resistant prostate cancer (CRPC)has high morbidity and mortality,and the prognosis for
patients is poor.Establishing patient-derived xenograft models with CRPC characteristics using clinical surgical specimens is critical for CRPC rearch.In this article,we review the main phenotypic
characteristics of a variety of CRPC patient-derived xenograft models,including hormone-independent phenotypes,androgen receptor-related phenotypes and
neuroendocrine phenotypes,as well as pathophysiological characteristics,and we discuss potential experimental tools for studying the mechanisms of CRPC and for targeted drug screening for the dia.ʌKeywords ɔ㊀castration-resistant prostate cancer (CRPC);patient-derived xenograft (PDX);androgen receptor;
neuroendocrine differentiation
Conflicts of Interest:The authors declare no conflict of interest.
㊀㊀前列腺癌(prostate cancer,Pca)的发病率与死亡率呈现逐年攀升趋势，已成为我国泌尿生殖系统常见的恶性肿瘤之一，严重威胁老年男性健康[1]㊂通过药物或手术等手段进行雄激素剥夺(androgen deprivation therapy,ADT)是目前治疗Pca 的主要方
法，但随着医治时间延长，大多数患者都将会复发，发展为去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer,CRPC)，而CRPC 患者预后较差，平均中位生存期不满2年[2]㊂已证实，大多数CRPC 仍依赖于AR 信号通路[3]，因此，一些新型的雄激素
accessible
outstanding
合成抑制剂和雄激素受体(androgen receptor,AR)通路抑制剂如：阿比特龙和恩杂鲁胺等在临床广泛使用[4-5]㊂但患者最终也会对这些药物产生耐药性㊂因此，迫切需要开发有效的模拟临床特征的动物模型，开展CRPC的发病机制和新型药物的研究㊂目前常应用于CRPC研究的动物模型主要包括细胞系异种移植模型(cell line-derived xenografts, CDX)，遗传工程小鼠模型(genetically-engineered mou models,GEMM)和人源化异种移植模型(patient-derived xenograft,PDX)㊂常用的CRPC细胞系22RV1,C4-2和DU145等经过长期体外培养，其基因谱表达水平和异质性较原发瘤会发生明显的变化[6];GEMM模型也由于成本较高且与临床差异较大等限制了其应用[7]㊂PDX模型的出现，很好的弥补了上述模型的不足㊂该类模型是通过将患者新鲜的肿瘤组织经皮下㊁肾包膜等不同方法移植到免疫缺陷小鼠体内建立㊂因其较好的保留了原发瘤的生物学特征和异质性，在临床药物筛选方面体现出良好的应用前景[8]㊂本文重点介绍利用临床肿瘤标本建立的不同类型的CRPC PDX模型，阐述该类模型的主要表型特征和病理生理学特征，以期为CRPC的发生机制和靶向药物筛选研究提供良好的实验工具㊂
1㊀CRPC PDX模型的表型特征
1.1㊀PDX模型的激素非依赖表型特征
前列腺癌初期呈激素依赖性生长，在经ADT治疗以后，体内雄激素水平下降使肿瘤体积逐渐缩小，但
CRPC的激素非依赖特性使肿瘤能在雄激素剥夺的情况下复发和远处转移[9]㊂近年来已有多个研究小组直接将复发后患者的肿瘤组织移植到免疫缺陷小鼠中构建了多例CRPC的PDX模型[10-12]㊂然而，也有研究发现通过这种途径构建的PDX模型并非总表现为激素非依赖特性㊂Corey 等[13]在LuCaP35模型中分析发现,CRPC肿瘤组织中的激素非依赖性细胞在雄激素存在的条件下，又恢复为激素依赖性表型㊂因此，这种方法构建的模型结果不稳定，人们开始探索其它方法㊂有研究小组尝试通过对激素依赖性的腺癌PDX模型进行ADT干预诱导CRPC的发生，该模型可以更好的展现临床CRPC患者向激素非依赖特性转变的动态发展过程㊂LAPC-9[14]㊁PC-310[15]和KuCaP-2[16]就是激素依赖性的PDX模型通过去势诱导获得的CRPC PDX模型㊂该类模型保持了与原发肿瘤相似的遗传特征，其生长不依赖于雄激素，表达AR和前列腺癌特异抗原(prostate specific antigen,PSA)，很好地模拟了临床CRPC的进展过程，即激素依赖向非依赖性的转变[15-16]㊂更为重要的是，通过比对前列腺癌PDX模型CRPC发生前后的基因表达水平变化，可以深入研究CRPC形成的分子机制㊂比如，有研究者通过该动态转化模型，发现前列腺素E受体蛋白4(EP4)水平在CRPC后显著升高，且与PSA 水平呈正相关，这提示EP4可能是治疗CRPC的潜在靶点[16]㊂综上所述，使用去势诱导的CRPC PDX 研究前列腺癌由激素依赖表型向激素非依赖性表型的转化过程，将有助于探索CRPC的发生发展，从而为临床患者的治疗提供新策略㊂
1.2㊀PDX模型的雄激素受体相关表型特征
阻断雄激素-雄激素受体信号通路的转导可以抑制前列腺癌PDX模型肿瘤的进展和转移㊂但外源诱导使AR发生基因突变与变异，或表达上调时，该信号通路可再次被激活从而发挥促瘤作用[17]㊂有研究者比对PDX模型在去势和给予外源性雄激素的不同条件下肿瘤的生长情况，发现AR突变和剪接变异的CRPC PDX模型在补充外源性雄激素的情况下生长速度增快，而AR缺失的模型生长速度没有变化[10]，这提示CRPC PDX模型的发展与AR有关㊂因此，越来越多的研究者在建立CRPC PDX模型的同时，将模型中AR的表达作为一个重要的监测指标㊂利用PDX模型研究发现，一方面AR基因变异可能是去势抵抗发生的潜在机制[11]㊂例如，雄激素受体剪接变体7(AR splice variant7, AR-V7)作为CRPC中检出频率最高的剪切变异体之一，可以促进LuCaP96CR模型肿瘤的发展[18]；另一方面,AR基因变异与新型内分泌治疗药物的耐药性产生也有关[19-21]㊂Lawrence等[10]在CRPC PDX模型中发现了表达缺失的雄激素受体剪接变异体AR-s567es，并证实AR缺失和AR突变可能是原发肿瘤患者对阿比特龙和恩杂鲁胺耐药的重要分子机制㊂也有人使用LuCaP35CR模型发现AR-V7的变异与CRPC耐药性相联系，进而揭示AR-V7可作为指导CRPC患者药物选择的分子标志物[12]，同样的结果也在CWR22模型中得到印证[22]㊂1.3㊀PDX模型的神经内分泌(neuroendocrine, NE)表型特性
神经内分泌前列腺癌(neuroendocrine prostate
cancer,NEPC)是一种CRPC亚型，恶性度极高，不表达PSA和AR，而突触素(SYP)㊁嗜铬粒蛋白A (CgA)㊁CD56和神经元特异性烯醇化酶(NSE)等神经内分泌标志物为阳性㊂研究表明,NEPC多发生于
AR抑制剂治疗之后，且与临床不良预后明确相关[23]㊂目前对于NEPC的起源尚未形成共识,Lin 等[24]对前列腺腺癌PDX模型LTL331和NEPC PDX模型LTL331R进行了比对研究，相应的DNA 和RNA测序结果支持NEPC可以通过适应性反应直接从腺癌转分化而来的假说，并且在这过程中可能产生了一组参与神经内分泌转分化(neuroendocrine differentiation,NED)的基因㊂该结果引起了众多学者的关注，研究者陆续发起了多个NED分子机制的研究㊂基于相关CRPC PDX模型和NEPC PDX模型的实验证实，异染色质蛋白1α(HP1α)[25]㊁SRRM4[26]及PEG10[27]的异常表达可能是介导NEPC发生的新机制㊂此外，也有一部分人支持另一种假说，即NEPC来源于前列腺腺体正常的神经内分泌细胞癌变及前列腺肿瘤干细胞转化㊂van Haaften-Day等[28]对其所建立的NEPC模型UCRU-PR-2的综合分析结果，支持该假说㊂截至目前,NEPC的起源仍在探索中，研究的热点主要集中于激素依赖性前列腺癌(hormone-naïve prostate cancer,HNPC)/CRPC模型向NEPC模型动态演化过程㊂有人直接利用NEPC患者肿瘤组织建立了静态NEPC PDX模型㊂这类模型的制备主要是通过将患者新鲜肿瘤组织剪碎后植入6~8周免疫缺陷的雄性小鼠体内，待瘤体长至适当体积时行去势手术，去势后小鼠瘤体继续生长并能稳定传代视为建模成功㊂如LuCaP49模型[29]㊂这类静态模型虽然较好地展现出与原发瘤相似的病理学结构和遗传特征，但对于模拟前列腺癌临床动态进展过程具有一定的局限性㊂在将去势后肿瘤再复发的激素依赖性前列腺癌PDX模型诱导为CRPC PDX 模型的基础上，取该模型的小鼠瘤体接种至已提前去势的雄性小鼠皮下并给予药物等处理因素进而诱导为NEPC PDX模型㊂这种体现疾病动态过程的模型制备方法，能够完整地再现临床病人的特征，是理想的动物模型㊂Jongsma等[30]建立的NE 分
化模型PC-310，为HNPC PDX模型转变为NEPC 表型奠定了良好基础㊂Wu等[31]使用多西紫杉醇诱导B45354模型出现NE特征，为研究NE细胞在Pca进展过程中的作用提供了优良的动物模型㊂但由于缺乏大量的PDX模型进行支撑和考证，上述实验结果有待进一步确认，因此，建立NEPC动态研究模型仍然需要不断地努力㊂
2㊀CRPC PDX模型的肿瘤病理生理学特征
㊀㊀为了更好的了解临床患者肿瘤的病理生理学特征，在CRPC PDX模型上进行扩散，转移和耐药等病理研究，能够为转移相关信号通路识别和靶向药物测试提供重要参考㊂
2.1㊀PDX模型的扩散和转移特性
扩散和转移是前列腺癌重要的生物特征㊂据调查显示，转移性CRPC(metastatic castration resistant prostate cancer,mCRPC)肿瘤细胞最常定植于骨骼(55%)，其次是淋巴结(52%)和肝(48%)[32]㊂CRPC患者一旦发生骨转移，其死亡风险将显著升高㊂因此,mCRPC的扩散和转移机制已成为前列腺癌防治研究的重要环节，成功建立真实模拟人CRPC组织细胞扩散和转移生物学行为及特征的PDX模型已成为研究的重点㊂目前，制备mCRPC PDX的方法多是通过将CRPC PDX模型的瘤体制成单细胞悬液，再经原位注射到免疫缺陷小鼠体内，观察注射部位肿瘤生长情况[32]㊂这种制备方法的优势在于能在较短的时间内成模，并且人为决定肿瘤生长部位，从而提高mCRPC PDX模型的成功率㊂该模passive
型主要应用于转移机制和新药开发研究㊂多项实验证实，成骨细胞表型CRPC PDX模型在前列腺癌转移研究中具有独特优势㊂例如, Kiefer等[33]使用骨保护素Fc-OPG(osteoprotegerin, Fc-OPG)作用于骨转移PDX模型LuCaP23.1，明确了Fc-OPG的使用可减慢骨骼瘤的生长速度并降低血清PSA水平㊂Chiang等[34]利用前列腺癌转移性LTL-313H和非转移性LTL-313B模型的基因表达谱差异，筛选出与转移相关的驱动基因GATA2㊂同样，这两种模型也被用于TMEM45B基因的筛选[35]，并确认上述基因的过表达与前列腺癌的进展和转移密切相关，从而为预测转移提供了新的生物标志物㊂
2.2㊀PDX模型的耐药特性
CRPC的临床治疗方法以激素治疗和化疗居多，此外还包括免疫治疗和放射核素治疗㊂目前已有研究将CRPC PDX模型应用于以上不同治疗方案的临床前研究㊂由于PDX模型缺乏免疫细胞，无法准确模拟机体免疫系统与肿瘤之间的相互作用
关系，因此该模型在肿瘤免疫治疗研究中具有一定的局限性㊂但免疫系统人源化小鼠模型的成功建立为该类研究提供了良好的实验工具[36]㊂在激素治疗药物的相关研究中,PDX模型也体现出良好的优势，如阿比特龙(abiraterone)能阻断肿瘤内外雄激素的合成，适用于联合治疗等，从而显著提高进展期mCRPC患者的生存期，但也可能导致耐药[12,37]㊂最近有研究将阿比特龙作用于不同系列LuCaP模型以评估肿瘤对药物敏感性程度，结果发现LuCaP35CR作为耐阿比特龙的PDX模型，表达了一系
列与持续低水平AR信号转导相关的生物遗传标志物[38]㊂因此，开发这类耐药表型的CRPC PDX具有巨大的潜在应用价值，具有代表性的一个例子是Lee等[39]应用MDA PCa118b PDX模型发现了CRPC骨转移的耐药机制，结果显示骨转移灶中也存在对卡博替尼耐药的肿瘤细胞，其耐药原因是因为表达了整联蛋白配体㊂另外，这类耐药模型还可用于新治疗方案的开发㊂Suominen等[40]通过耐阿比特龙的LuCaP58模型成功测定出放射性药物镭223的作用方式和抗肿瘤功效，结果显示镭223能够在短时间内诱导癌细胞的DNA双链发生断裂以及PSA水平下降，从而成功抑制肿瘤诱导的成骨细胞生长㊂Low等[41]利用耐恩杂鲁胺的CRPC PDX模型证实RNA聚合酶I抑制剂BMH-21可以显著抑制肿瘤的生长并降低Ki67的增殖指数㊂并有研究者将RNA聚合酶I抑制剂与PIM激酶抑制剂联合作用于PDX模型，从而开发出一种新型的CRPC治疗方法[42]㊂同样,Lawrence等[10]也发现核糖体靶向剂能对耐恩杂鲁胺和阿比特龙的CRPC PDX模型重新敏感㊂此外，随着近年来对CRPC耐药机制的深入探索，相关通路的治疗靶标也在不断被开发㊂如针对CRPC对mTOR途径的依赖性,La 等[43]将mTOR途径抑制剂Rapalink-1作用于CRPC PDX和体外肿瘤类器官发现,Rapalink-1可以导致小鼠肿瘤消退，具有明显的抗肿瘤效力㊂
3 展望
成功建立模拟临床特征的高保真CRPC PDX 模型已成为CRPC病理机制研究和靶向药物筛选的重要前提㊂理想的CRPC PDX模型不仅需要准确模拟原发肿瘤的生物学特征及其异质性，而且其疾病的进展
过程及特定基因的表达情况也应与临床结果高度相似㊂但目前CRPC PDX模型的构建仍存在诸多问题，如模型的总体成功率较低，成本较
高，建模周期长等，这些因素限制了CRPC PDX模
型的发展与应用㊂为此，研究者们正尝试采取补充
外源性雄激素[44]，从激素依赖的前列腺癌模型逐步诱导等不同策略，改进现阶段模型存在的不足，以
增加动物模型和人类疾病之间的相似性，更好的促
进临床前研究成果向临床的转化㊂
参㊀考㊀文㊀献(References)
[1]㊀Siegel RL,Miller KD,Jemal A.Cancer statistics[J].CA
Cancer J Clin,2020,70(1):7-30.
[2]㊀Lowrance WT,Murad MH,Oh WK,et al.Castration-resistant
prostate cancer:AUA guideline amendment[J].J Urol,2018,
200:1264-1272.
[3]㊀Watson PA,Arora VK,Sawyers CL.Emerging mechanisms of
resistance to androgen receptor inhibitors in prostate cancer[J].
Nat Rev Cancer,2015,15(12):701-711.
[4]㊀de Bono JS,Logothetis CJ,Molina A,et al.Abiraterone and
incread survival in metastatic prostate cancer[J].N Engl J
Med,2011,364(21):1995-2005.
[5]㊀Hussain M,Fizazi K,Saad F,et al.Enzalutamide in men with
nonmetastatic,castration-resistant prostate cancer[J].N Engl J
touch怎么读英语怎么说Med,2018,378:2465-2474.
[6]㊀Dobbin ZC,Katre AA,Steg AD,et al.Using heterogeneity of
the patient-derived xenograft model to identify the chemoresistant
population in ovarian cancer[J].Oncotarget,2014,5(18):
8750-8764.
[7]㊀de Morrée E,Soest R,Aghai A,et al.Understanding taxanes in
prostate cancer;importance of intratumoral drug accumulation
[J].Prostate,2016,76(10):927-936.
[8]㊀van Weerden WM,Bangma C,de Wit R.Human xenograft
models as uful tools to asss the potential of novel therapeutics
in prostate cancer[J].Br J Cancer,2009,100(1):13-18.
[9]㊀Abd Wahab NA,Lajis NH,Abas F,et al.Mechanism of anti-
cancer activity of curcumin on androgen-dependent and androgen-
independent prostate cancer[J].Nutrients,2020,12(3):679
-713.
[10]㊀Lawrence MG,Obinata D,Sandhu S,et al.Patient-derived
models of abiraterone-and enzalutamide-resistant prostate cancer
reveal nsitivity to ribosome-directed therapy[J].Eur Urol,
2018,74(5):562-572.
[11]㊀Sun S,Sprenger CC,Veslla RL,et al.Castration resistance in
human prostate cancer is conferred by a frequently occurring
androgen receptor splice variant[J].J Clin Invest,2010,120
(8):2715-2730.
[12]㊀Mostaghel EA,Marck BT,Plymate SR,et al.Resistance to
CYP17A1inhibition with abiraterone in castration-resistant
prostate cancer:induction of steroidogenesis and androgen
receptor splice variants[J].Clin Cancer Res,2011,17(18):
5913-5925.
[13]㊀Corey E,Quinn JE,Buhler KR,et al.LuCaP35:a new model
of prostate cancer progression to androgen independence[J].
Prostate,2003,55(4):239-246.
[14]㊀Craft N,Chhor C,Tran C,et al.Evidence for clonal outgrowth
of androgen-independent prostate cancer cells from androgen-
dependent tumors through a two-step process[J].Cancer Res,
1999,59(19):5030-5036.
[15]㊀Jongsma J,Oomen MH,Noordzij MA,et al.Androgen
deprivation of the PC-310[correction of prohormone converta-
310]human prostate cancer model system induces
neuroendocrine differentiation[J].Cancer Res,2000,60(3):
741-748.
[16]㊀Terada N,Shimizu Y,Kamba T,et al.Identification of EP4as a
potential target for the treatment of castration-resistant prostate
cancer using a novel xenograft model[J].Cancer Res,2010,70
(4):1606-1615.
[17]㊀Zhao N,Peacock SO,Lo CH,et al.Arginine vasopressin
receptor1a is a therapeutic target for castration-resistant prostate
cancer[J].Sci Transl Med,2019,11(498):1206-1215.
[18]㊀DiPippo VA,Nguyen HM,Brown LG,et al.Addition of PSMA
ADC to enzalutamide therapy significantly improves survival in in
vivo model of castration resistant prostate cancer[J].Prostate,
2016,76(3):325-334.
[19]㊀Kregel S,Wang C,Han X,et al.Androgen receptor degraders
overcome common resistance mechanisms developed during
prostate cancer treatment[J].Neoplasia,2020,22(2):111
-119.
[20]㊀Wang S,Yang S,Nan C,et al.Expression of androgen receptor
variant7(AR-V7)in circulated tumor cells and correlation with
drug resistance of prostate cancer cells[J].Med Sci Monit,
2018,24:7051-7056.
[21]㊀Kwegyir-Afful AK,Ramalingam S,Ramamurthy VP,et al.
Galeterone and the next generation galeterone analogs,VNPP414
and VNPP433-3βexert potent therapeutic effects in castration-/
drug-resistant prostate cancer preclinical models in vitro and in
vivo[J].Cancers(Bal),2019,11(11):1637-1655. [22]㊀Seedhou SJ,Affronti HC,Karasik E,et al.Metastatic
phenotype in CWR22prostate cancer xenograft following
biofcastration[J].Prostate,2016,76(4):359-368. [23]㊀Cornford P,Bellmunt J,Bolla M,et al.EAU-ESTRO-SIOG
guidelines on prostate cancer.part II:treatment of relapsing,
metastatic,and castration-resistant prostate cancer[J].Eur
Urol,2016,71(4):630-642.
[24]㊀Lin D,Wyatt AW,Xue H,et al.High fidelity patient-derived
xenografts for accelerating prostate cancer discovery and drug
development[J].Cancer Res,2014,74(4):1272-1283.
[25]㊀Ci X,Hao J,Dong X,et al.Heterochromatin protein1α
mediates development and aggressiveness of neuroendocrine
prostate cancer[J].Cancer Res,2018,78(10):2691-2704.
[26]㊀Li Y,Donmez N,Sahinalp C,et al.SRRM4drives
neuroendocrine transdifferentiation of prostate adenocarcinoma
under androgen receptor pathway inhibition[J].Eur Urol,
sci是什么
2017,71(1):68-78.[27]㊀Akamatsu S,Wyatt AW,Lin D,et al.The Placental Gene
PEG10promotes progression of neuroendocrine prostate cancer
[J].Cell Rep,2015,12(6):922-936.
[28]㊀van Haaften-Day C,Raghavan D,Rusll P,et al.Xenografted
small cell undifferentiated cancer of prostate:possible common
origin with prostatic adenocarcinoma[J].Prostate,1987,11
(3):271-279.
[29]㊀True LD,Buhler K,Quinn J,et al.A neuroendocrine/small cell
prostate carcinoma xenograft-LuCaP49[J].Am J Pathol,2002,
161(2):705-715.
[30]㊀Jongsma J,Oomen MH,Noordzij MA,et al.Different profiles of
neuroendocrine cell differentiation evolve in the PC-310human
prostate cancer model during long-term androgen deprivation[J].
Prostate,2002,50(4):203-215.
[31]㊀Wu P,Xu R,Chen X,et al.Establishment and characterization
of patient-derived xenografts for hormone-naïve and castrate-
resistant prostate cancers to improve treatment modality evaluation
[J]Aging(Albany NY),2020,12(4):3848-3861. [32]㊀Pinthus JH,Waks T,Schindler DG,et al.WISH-PC2:a unique
xenograft model of human prostatic small cell carcinoma[J].
Cancer Res,2000,60(23):6563-6567.
[33]㊀Kiefer JA,Veslla RL,Quinn JE,et al.The effect of
osteoprotegerin administration on the intra-tibial growth of the
osteoblastic LuCaP23.1prostate cancer xenograft[J].Clin Exp
Metastasis,2004,21(5):381-387.
[34]㊀Chiang YT,Wang K,Fazli L,et al.GATA2as a potential
metastasis-driving gene in prostate cancer[J].Oncotarget,
2014,5(2):451-461.
[35]㊀Luo F,Yang K,Wang YZ,et al.TMEM45B is a novelway
predictive biomarker for prostate cancer progression and
metastasis[J].Neoplasma,2018,65(5):815-821. [36]㊀郭文文，乔天运，张彩勤，等.免疫系统人源化小鼠模型的
构建及其在肿瘤治疗研究中的应用[J].中国比较医学杂
志,2019,29(11):98-104.
Guo WW,Qiao TY,Zhang CQ,et al.Establishment of mou
models with a humanized immune system and applications for
advisor
tumor immunotherapy[J].Chin J Comp Med,2019,29(11):
98-104.
[37]㊀Kluetz PG,Ning YM,Maher VE,et al.Abiraterone acetate in
combination with prednisone for the treatment of patients with
metastatic castration-resistant prostate cancer:U.S.Food and
Drug Administration drug approval summary[J].Clin Cancer
Res,2013,19(24):6650-6656.
[38]㊀Lam HM,Mcmullin R,Nguyen HM,et al.Characterization of an
英语序数词
abiraterone ultraresponsive phenotype in castration-resistant
prostate cancer patient-derived xenografts[J].Clin Cancer Res,
2017,23(9):2301-2312.
[39]㊀Lee YC,Lin SC,Yu G,et al.Identification of bone-derived
factors conferring de novo therapeutic resistance in metastatic
prostate cancer[J].Cancer Res,2015,75(22):4949-4959.
[40]㊀Suominen MI,Fagerlund KM,Rissanen JP,et al.Radium-223
inhibits osous prostate cancer growth by dual targeting of cancer
