•临床研究-
右美托咪定联合乌司他丁对ERAS腹腔镜手术老年患者术后谑妄及NSE、S100卩蛋白水平的影响
刘馨一2，冷玉芳2#3，任以行2，石亚静2，陈凤2，张健民2(1兰州大学第一医院生殖医学中心，甘肃兰州730000；2兰州大学第一临床医学院，甘肃兰州730000；3兰州大学第一医院麻醉科，甘肃兰州730000)
［摘要］目的探讨右美托咪定联合乌司他丁对加速术后康复(ERAS)腹腔镜胆囊切除术老年患者术后8妄(POD)及血清神经元特异性烯醇化酶(NSE)、S100+蛋白水平的影响。方法选取2019年9~12月在我院择期行腹腔镜胆囊切除手术的老年患者
90例，男43例，女47例，年龄65~75岁，ASA分级I或n级。采用随机数字表法将患者分为3组：对照组#S组，！=30)、乌司他丁组(U S,!=30)、右美托咪定+乌司他丁组(DU S,!=30)。所有患者均按ERAS流程准备。于麻醉诱导前10min, U组泵注乌司他丁2kU/kg，后以1kU/(kg-h)泵注至术毕；DU组泵注右美托咪定0.5*g/kg和乌司他丁2kU/kg，后持续泵注右美托咪定0.3*g/(kg-h)和乌司他丁1kU/(kg-h)至术毕；S组则在相同时点持续泵注等量生理盐水。分别在手术前1d (T)、术后1d(T1)、术后3d(T)、术后7d(T3)采用意识混乱评估法(CAM)进行评估，并统计每组POD的发生情况；于T。、T1、T时分别采集外周静脉血，用ELISA法检测NSE和S100R蛋白水平。结果T。时各组血清学检测指标差异无统计学意义；与S组比较，
T、T2时U s、DU组NSE、S100+蛋白浓度降低("<0.05)；与U组比较，T、T2时DU组NSE、S100p蛋白浓度均降低("<0.05)。在使用CAM评分的各组中DU组仅1例(3.3%)发生POD，明显低于U组的5例(16.7%)和S组的11例(36.7%)("<0.05)。结论右美托咪定联合乌司他丁可减轻ERAS腹腔镜胆囊切除术老年患者POD的发生，可能与降低血清NSE及S100+蛋白水平相关。
［关键词］右美托咪定；乌司他丁；术后8妄；加速术后康复；血清神经元特异性烯醇化酶；S100+
DOI：10.3969/j.issn.2096-2681.2021.01.002下午茶 英文
Effects of dexmedetomidine combined with ulinastatin on postoperative delirium and NSE and S100!protein leveis in elderly pahects undergoing laparoscopic surgery within an ERAS protocol
LIU Xin1，2，LENG Yufang2,3，REN Yixing2，SHI Yajing2，CHEN Feng2，ZHANG Jianmin2
1The Reproductive Medicine Center,The First Hospital of Lanzhou University,Lanzhou730000；2The First Clinical Medical College of Lanzhou University,Lanzhou730000；3Departmeni of Anesthesiology,The First Hospital of Lanzhou University,Lanzhou730000,China Corresponding authos:LENG Yufang,E-maii:lengyf@lzu.edu
［Abstract］Objective To investigate the effect of dexmedetomidine combined with uOnastatin on po
stoperative delirium (POD)and neuron-specific enola(NSE)and S1000protein levelz in elderty patients underooiny laparoscopic cholecystectomy within an enhanced recoverf after surry(ERAS)protocoi.Methods A totai ef90elderty patients undereoiny elective laparoscopic cholecystectomy,aged 65to75years,ASA I os n,from Septembes to Decembes,2019in our hospital wero divided into three groups,the control group (group S,!=30),the ulinastatin group(group U,n=30),(dexmedetomidine+ulinastatin)group(group DU,n=30),by random numbeooab emeohod.A W paoienotoeceieed ooeaomenotaccoodingoooheERAS pooceduoe.Thegooup U watpumped wioh2kUjkgoa ulinastatin,10min beforo the induction of anesthesia,and then was pumped with O kU/(kg/h)of ulinastatin until the operation was
收稿日期:2020-07-17；接受日期:2020-10-16
基金项目：甘肃省兰州市科技发展指导性计划项目(2015-ZD-10)
作者简介：刘馨，副主任医师，硕士，E-maii：***************
通信作者：冷玉芳，E-mail：lengyfjlzu.edu
completed.Group DU was pumped with0.5*g/kg of dexmedetomidine and2kU/kg of ulinastatin firstly,
and then0.3*g/(kg•h)of dexmedetomidine and1kU/(kg•h)of ulinastatin until t he operation was completed.Group S was continuously pumped with equal nos-mal saline.Consciousnes s asssment method(CAM)was performed at1d before sur-ery(T o),1d(T),3d(T q),and7d(T3)af-tes suryery,and the incidence of POD in each group was celculated.Blood was ccllected from peripheral veins at T,T,,T3,and rum NSE and S1000levvlt were measured by ELISA.Results There was no statistically sidnificant difference in the rologicci test at T。. Compared with group S,the NSE and S1000concentrations decread in group U and group DU at T and T,("<0.05).Compared with group U,the NSE and S1000concentrations decread in group DU at the T and T,("<0.05).In each group using the CAM score, there was one ca of POD(3.3%)in group DU,which was sidnificantly less than5cas(16.7%)in group U and11cas(36.7%) in group S("<0.05).Conclusion Dexmedetomidine combined with ulinastatin can reducc the occurrencc of POD in eieerle patients underaoing laparoscopic cholecystectomy within an ERAS protoccL It may be associated with reduced rum NSE and S1000protein levels.
[Key words]dexmedetomidine；ulinastatin；postoperative delirium；enhanced reccvery after suraery；euron-specific enola；SI000
术后8妄(postoperative delirium,POD)指患者术后7d或出发生的8妄，多见于65岁以上老年患者，老年
术后常见的神经系统并发症。POD 以术后急性起病、意识水平改变、力集中及思维紊乱等为临床特征［1］，不积极防治，不仅会影响术后康复，延长住院时间，术
并发症的发生率和死亡率［2］，给庭和社：来沉重的负担。有研究认为，POD的发生可能与手术应激、疼痛刺激药物使用等因［3］%但因其发病机制复杂，病因尚不清楚，目前还未得到临床应％定高选择，受体激动剂，既镇静、镇痛、抗焦虑及器官保护作用，还可减少药物用量，流动力学稳定，临床应用泛。乌司他丁为蛋白酶抑制剂，可降低与脑损伤炎性因蛋白释放，减谈谈美食
脑损伤⑷，但临床上2种药物联合使用进行脑保护并见。故本旨在定联合乌司他丁对腹腔镜胆囊切除术老年患者POD及NSE、S1000蛋白水平的影响，为预防老年患者POD 的发生提供参考依据。
1资料和方法
1.1
本研究经医院伦理委员会批准，所有患者术前均签署知情同意书。选取2019年9~12月择期行全腹腔镜胆囊切除术的患者90例，性别不限，年龄65~75岁，体质量60-80kg，ASA分级I或H级％采用随机数字表法为3组：对照组(S组，!=30)，乌司他丁组(U S，!=30)，右美托咪定+乌司他丁组(DU S，!=30)。于麻醉诱导前10min，U组泵注乌司他丁2kU/kg，后以1kU/(kg-h)泵术毕；DU组泵定(扬子江药业，批
号19021531，国药准字H20183220)0.5*g/kg和乌司他丁2kU/kg，后持续泵注右美托咪定0.3*g/ (kg-h)和乌司他丁1kU/(kg-h)至术毕；S组则于时点泵量生理盐水。排除标准：(1)有严重心、肺、脑、肝、肾等疾病；(2)酒精或毒麻药物依赖史；(3)有神经或精神系统疾病史；(4)严重贫血，凝功能异常；(5)严重视力、听力或语言障碍；(6)年限！7年，术易精神；量表(mini-mentae state examination,MMSE)评分！24%
1.2麻醉方法
按ERAS流程准备，入院后进行术前宣心理指导，不放置胃管，不做机械性肠道准备等。禁食6h，术2h服5%葡萄糖溶液300mL，入室前口服加巴喷丁300mg。入室后常规开放静脉通路，面罩吸氧(2L/min)，监测心率(HR)、平均动脉压(MAP)、心电图(ECG)、脉搏血氧饱和度(SpO,)、呼气末二氧化碳分压(P ei CO,)及电双频谱指数(BIS)参。导：静脉依次注射地塞米松10-15mg、丙泊酚2.0~2.5mg/kg、瑞芬太尼2*g/kg，睫毛反射消失后，頂
压给氧2~3mC，后经口可视喉镜下气管插管，连接呼吸机行机械通气，潮气量(V t)6~8mL/kg，呼吸频率(RR)10~12次/min。麻醉维持：术中持续泵注瑞芬太尼0-5~1.0*g/(kg-min)，丙泊酚5~ 8mg/(kg-h)，因手术时间短，全程未使用肌松药。维持SpO295%以上,P ET CO235~45mmHg,BIS值40~60，气腹压12~15mmHg。酌情给予液体治疗
或使用血管活性药物维持HR、map变化在基础值的30%以内。所有患者手术结束前10min静注氟比洛芬脂50mg，雷莫司琼0.3mg。手术结束前5min 止泵，腹腔喷洒0.375%罗哌卡因10mL，腹部各切口局部浸润0.375%罗哌卡因10mL。术毕待患者定向力恢复，呼之睁眼，抬头试验>5s，空气条件下SpO2>95%且保持3min以上,V t>6mL/kg,RR<30次/min 时拔除气管导管，术后常规送恢复室(PACU)留40min。
1-3观察指标
记录患者性别、年龄、体质量、ASA分级、麻醉时间。分别于术前1d(T。)、术后1d(T1)和术后3d (T2)采集外周静脉血3mL,ELISA法检测NSE及S100+蛋白的浓度。于手术前1d(T)、术后1d (T)、术后3d(T2)及术后7d(T3)用精神病协会指南建议的意识混乱评估法(confusion asssment method,CAM)进行8妄诊断，CAM评分"22分可诊断为89[5]，经过专人进行，并记录pod发生情况。
1.4统计学处理
用SPSS22.0软件进行统计学分析，计量资料以#±s表示并采用重复测量，在组效应学意义提下，时点3组的多重比较采用LSD--法；计数资料采用n(%)描述，组间比用X2检验。"<0.05为异学意义。
2)
2.1三组患者一般资料比较
三组患者的性别、年龄、体质量、ASA分级和麻醉时间比较，差异无学意义(">0.05,1)。
表1三组患者一般情况比较(n=30,#±$组别性别/(男/女)年龄/岁体质量/kg asa分级/(i/n)麻醉时间/m iu S组16/1468.0±3.272.2±1.818j1238.5±3.2 u s
15j1568.6±2.271.5±2.416/1439.6±7.8 DU组12j1870.1±2.169.6±1.620j1039.2±2.4
2.2三组患者POD发生情况比较
专3组行CAM，并录POD 发生情况。S组有11例(36.7%)发生POD,U组有5例(16.7%)发生POD,DU组仅1例(3.3%)发生POD,DU组POD发生率明显低于S组和U组，差异学意义("<0.05,2)。
2.3三组患者不同时点血清NSE和S100!蛋白浓度的比较
各组NSE、S100+蛋白浓度T时差异无统计学意义；与S组比较，T1、T2时U组及DU组NSE、S1000蛋白浓度均降低("<0.05)；与U组比较, T1、T2时DU组NSE、S1000蛋白浓度均降低("< 0.05，表3)。
表2三组患者POD发生情况的比较&n=30,n(%)]组T T1T2T3
S组0(0.0)7(23.3)3(10.0)1(3.3) U组0(0.0)3(10.0)
2(6.7)0(0.0) DU组0(0.0)1(3.3)10(0.0)10(0.0)1 a"<0.05&S组和U组.
(n=30,#±s)
表3三组患者不同时点血清NSE和S100p蛋白浓度的比较
时点
NSE/(*g/L)S100+/(ng/L)
S U DU S U DU
T14.1±0.813.7±0.713.0±1.146.5±2.445.3±0.845.2±1.7 T117.7±1.415.7±1.8s14.3±0.8sc67.6±3.558.3±4.0s51.8±1.6sc
t218.8±0.715.6±1.3
s13.6±0.8sc64.2±3.756.7±3.2s48.4±7.6sc
a"<0.05&S组；c"<0.05&U 组.
according to3
老年患者是较为特殊的一类病患群体，因其年龄大、基础疾病多、各脏器功能减退，因，老年患者进行手术及麻醉的风险很高[6]%ERAS理
应用于老年手术，以减少手术生理及心理创伤应激反应为目的，通过多学科协作，对围术期临床予以优化，可减少术期应激反应及术后并发症的发生，保证，加速：康复[6-7]%，在老年手术中应用
ERAS理念，可明显降低术后感染发生率，缩短住院时间，老年生量，并提高其生存[8_9]O本应用ERAS，老年术期
日语中级培训
术后康复具有积极作用
POD作为外科手术后常见的神经系统并发症，发生率为10%~50%&10'%随着人口老龄化的到来，
外科手术治疗的老年与日％老年-因能力低下，伤、手术致的病应激会更加敏感，所以更容易发生POD等认功能变&11'%极预防与治疗POD的发生已经成为评价手术患者术后量的新标准⑷。不
积极处理，不但会增加老年患者的经济负担，还可能进一步引起远期神经认知功能障碍、影响术后转归，生命[12-13]%
CAM’14'在临床8妄中应用最广，它基于9种8妄常见特征进行诊断，包起病、注意力不集中、思维紊乱、意识水平改变、定力障碍、记
忆力受损、理解力下降、躁和睡眠-觉醒周期紊乱等。该量在中敏感性和特异为76%和100%&15'%本研究由经过培训的专人分别对患者术前1d，术后1d、3d及7d进行了CAM评分，并统计POD的发生情况，结果显示DU组POD 发生率仅3.3%，明显低于U组的16.7%和S组的36.7%，故对老年患者术后认知功能的改善更加显著％
NSE和S1000蛋白是目前公认的评价脑组织损伤和血脑屏障受损程度的重要生物学指标％NSE特异性存在于神经元和神经内分泌细胞中，是神经细胞分化成熟损物，体现脑损伤程度及认知功能障碍的重测指标&16'%S1000蛋白是离子结合酸性蛋白，高度存在于神经：细胞和中枢周围神经施万细胞和朗格汉斯细胞内，为神经元损伤物，已广泛用于脑损伤的预测和诊断[17]%正常情况下NSE和S1000蛋白无法通过障，但在伤或外时，血脑屏障受损，NSE和S1000蛋白可通过受损的血脑屏障循环％本结果表明，在术后1d 及3d，分别与S组及U组比较，DU组的血清NSE 和S1000蛋白的浓度均降低，说明右美托咪定联合乌司他丁，血清NSE和S1000蛋白的浓度降低更明，神经的保护作用也更强％用机制可能为定选择，腺受体激动剂，具器官保护作用，该药可作用于蓝斑核内的，肾上腺素受体，但不激活-氨基丁酸系统，降低腺水平，进而减少体内肽类伤神经放[18]，起到脑保护作用％此外，右美托咪定还可缺血区域的血流灌注，调节神经细胞凋亡，减少NO生成，增加生长因子的，起到神经保护作用
％乌司他丁从健康男中分离纯化的丝氨酸蛋白酶抑制剂，可稳定溶酶体膜，清除氧自由基，抑制神经元凋亡，能够减少与脑损伤炎症因过度释放和，进而起到脑保护用[19]%两种药物联合使用，在本研究中发挥了更好的神经保护作用％
综述，POD作为因素、可预防的老年术后常见并发症，应到大更%尽早干预治疗，可老年手术■全性和临床结局％本研究联合使用定和乌司他丁，明显减轻了ERAS腹腔镜胆囊切除术老年患者POD发生，机制可能与抑制NSE S1000蛋白放，具定临床参考价值。
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(本文编辑：田学復)
