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肠道微生物群与免疫炎症在抑郁障碍中的作用
乐丹盛于恩彦*
抑郁障碍是一种复杂的多因素疾病，发病机制尚不明确，其终身患病率达16.2% ，是一项严重的全球公共卫生问题[1]。1990年至2017年中国抑郁障碍患病率增加24.7%，抑郁障碍 所致过早死亡率增加16.6%〜。抑郁障碍平均每5年会面临 一次复发的可能，其治疗需经历一个漫长、持续的过程，对人体健康产生持续损害，是全球致残的主要疾病之一。目前临床常用的针对单胺类系统的抗抑郁药物疗效并不理想，总体疗效仅略高于安慰剂效应。在抑郁障碍早期治疗中，<50% 患者能达到满意疗效[3]，且随着治疗的进展缓解率逐渐下降，对新的生物标志物指标和临床治疗靶点提出迫切需求。
1肠道微生物群与先天免疫
人类体内栖息着复杂的微生物群，总数约1014菌落形成 单位（CFU)，达人体自身细胞数量的>10倍[4]。目前在人 体内的微生物群中已发现近1〇〇〇万个不同的基因，其独特编码基因数量达人类基因组编码基因数量的100倍M。肠道微生态系统是人体最庞大且最重要的微生态系统，每1克胃或 十二指肠内容物中含有微生物群1〇1~1〇3 CFU，每1克肠内容物中含有微生物群1012 CFU，对情绪调控起重要作用
半通透性的肠道屏障是外来微生物进入人体的主要门户，其每天需持续接触约1012个微生物[7]，其主要结构包括：（1)黏膜屏障分隔内部环境与管腔环境；（2)物理屏障包括从细 胞和基质成分以及黏液层；（3)化学屏障包括消化分泌物，抗菌肽等细胞产物；（4)生物屏障主要指肠道微生物群。
目前，抑郁障碍相关研究中“肠漏”假说受到普遍认可。“肠漏”指肠道屏障通透性异常增高，可致肠道内未消化完 全的大分子、人体产生的废物和毒素等透过肠道屏障进人血 液循环，激活先天免疫。先天免疫是人体抵御病原体的第一 道防线，其主要作用分子之一是toll样受体（TLRS)。TLRS 可以通过病原相关分子模式识别病原体，介导肠道微生物群 易位引起的固有免疫反应。微生物群易位产生的循环脂多糖 首先与脂多糖结合蛋白结合形成二聚体，进一步与分化簇14 蛋白（CD14)结合。CD14存在于固有免疫细胞膜中或以可 溶形式存在于血浆中，将TLR-4转运到细胞膜的脂筏区域, 具有放大信号传递的作用。1991年，有研究者提出巨噬细胞 理论[8:，认为巨噬细胞单核细胞因子的过度分泌可能导致抑 郁障碍，为抑郁障碍与冠心病，类风湿性关节炎，中风和其 他发生巨噬细胞活化引起的疾病的显著相关性提供了理论依
作者单位：310053浙江中医药大学第二临床医学院（乐丹盛）
31_中国科学院大学附属肿瘤医院（于恩彦）
*通信作者据。K6RI S等…对50名首发抑郁障碍患者和30名健康对照 受试者完成外周血检测，发现与
健康对照者相比，抑郁障碍 患者外周血细胞因子水平和微生物群16S rDNA的表达显著 升高，经认知行为治疗后，其外周血血细胞因子水平均显著 降低。HAJEBRAHIMI等[||>]在38例抑郁障碍患者外周血中 检测到TLR-4信号通路中的部分信号元件含量增高，如髓样分化因子88、信使核糖核酸等。
在中枢神经系统，主要由血脑屏障（BBB)控制循环系 统和脑实质间的分子和营养物的运输和交换。促炎细胞因子 可以穿过BBB进人中枢神经系统，影响脑内神经递质代谢，神经内分泌功能，进而导致抑郁障碍、焦虑障碍、认知功能 障碍和睡眠障碍等疾病。小胶质细胞（micmglia，M)是大脑 内参与固有免疫反应的巨噬细胞，在感知到感染或损伤信号 后，小胶质细胞从稳态监测状态转变为激活状态，M l型小胶质细胞启动信号级联反应，M2型小胶质细胞启动抗炎信号级 联反应。肠道微生物群可以通过影响激素分泌、小分子代谢、细胞因子代谢等机制影响BBB的通透性，从而改变中枢神经 系统微环境。长期稳定的肠道微生物群可减少M l型小胶质 细胞激活标志物分化簇l i b蛋白（CD1lb)和促炎因子白细 胞介素-1P(丨L-lp )的表达，增加M2型小胶质细胞标志 物和抗炎因子白细胞介素10 (IL-10)的表达，阻止慢性炎症 的发展从而改善小鼠的抑郁样症状]。
2抑郁障碍与外周血细胞因子munchkins
细胞因子是一类由免疫细胞（如淋巴细胞，巨噬细胞等）分泌的信号调节蛋白，参与免疫应答及代谢反应，根据来 源，可分为白细胞介素（IL)、肿瘤坏死因子（TNF)、干扰素(1NF)、趋化因子、红细胞生成素和集落刺激因子（CSF)。
外周细胞因子信号可以进人脑内放大中枢性炎症反应，也可以影响情绪相关性神经递质（包括单胺类）的合成，释放和再摄取。MILLER等[12]经荟萃分析得出，外周血白细胞 介素-6 (IL-6)、IL-1 P、TNF- a 和C-反应蛋白（C R P)可能是抑郁障碍相关的生物标记物。既往研究发现，外周血高 水平IL-1卩和CRP可导致抑郁障碍，相反，外周血高水平 IL-I R a和丨L-i p有预防作用，抑郁障碍患者认知功能障碍 与外周血IL-6水平较高相关[13],K1M等发现抑郁障碍患 者外周血1L-1 p、IL-6和丨L-8水平高于对照组，但未能通过 较高的外周血细胞因子基线水平预测抑郁障碍的发生。此外，多项队列研究显示，经抗抑郁药物治疗后，抑郁障碍患者相 比对照组外周血细胞因子基线水平明显下降，且抑郁障碍患 者治疗效果不佳与外周血丨L-6,TNF-a水平较高有关[|5]，而使用细胞因子拮抗剂治疗能够有效缓解抑郁症状U6]。
3临床应用与展望
益生菌治疗是指使用可促进宿主健康的活性微生物调节 肠道微生物群组成结构，包括单株制剂和复合制剂。益生菌 治疗可重建抑郁障碍患者的肠道微生物组成结构，诱导H PA 水平正常化117彳逆转行为缺陷，其中，双歧杆菌、鼠李糖乳杆菌被发现对抑郁障碍具有显著疗效。多项临床试验及荟萃 分析显示，服用益生菌8周后，抑郁障碍患者的抑郁症状、摄人量可有显著改善h8_l9]。
益生元是促进益生菌的生长繁殖的“养料”，主要是无生 物活性的糖类物质，不能直接被宿主消化吸收，
其治疗作用 仍有一定争议。部分研究者认为益生元可促进有益细菌生长，具有抗抑郁和抗焦虑作用，并且能够改善认知障碍[2°j。部分 研究显示抑郁障碍经益生元治疗后无明显改善
抗生素治疗是指使用具有抑菌或杀菌作用的抗生素调节 肠道微生物群。研究发现，抗生素治疗能够逆转应激诱导的 下丘脑促皮质素释放因子（CRF),IL-i p,IL-6的表达增 加，可能与抗抑郁药物有协同作用21^有研究者提出米诺环 素能够降低小胶质细胞密度，并降低外周血促炎细胞因子水 平122彳具有良好的抗抑郁效果，但一项多中心随机对照试验 显示米诺环素或塞来昔布对抑郁症状的疗效与安慰剂差异无 统计学意义[23]。
综上所述，抑郁障碍中肠道微生物群和免疫炎症反应的 相关机制研究已取得一定进展，针对这些机制的治疗方法已 部分进人临床，但其远期疗效和应用价值仍有待进一步研究。
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