•综述•氯胺酮在免疫-抗炎调节中的作用与机制研究进展
stevejobs王璐李志勤张露吴黄辉李春晖龚毅侯立朝邓斌
厦门大学附属翔安医院麻醉科361101
通信作者：邓斌，Email:**************
【摘要】氯胺酮在麻醉方面的作用与机制已经被广泛研究和报道。近年研究发现，氯胺酮与炎症反应密切相关，可作为
炎症反应和应激诱导免疫紊乱的一种调节剂，在炎症相关疾病的发生、发展中具有正负调节作用。文章主要针对氯胺酮在脓
毒症及炎症性疾病中的抗炎、促炎作用及机制进行综述，为氯胺酮的临床转化应用提供新的靶点、方法和策略。
【关键词】氯胺酮；免疫调节；炎症反应；脓毒症；中枢神经系统
基金项目：国家自然科学基金(81501207)；厦门市科技局医疗卫生科技计划项目（3502Z20194046)；中央高校基本科研业
务费专项资金(20720200037)；细胞应激生物学国家重点实验室(厦门大学)开放课题基金(SKLCSB2019KF015)；厦门大学校
长基金(20720170106)；福建省海峡医药卫生交流协会重点科研项目（2020HYH10)
D0I ： 10.3760/cma.j 321761 -20200312-00270
Rearch progress on the role and mechanism of ketamine in immune and anti-inflammatory regulation
Wang Lu, Li Zhiqin, Zhang Lu, Wu Huanghui, Li Chunhui, Gong Yi, Hou Lichao, Deng Bin
Department of A nesthesiology, Xiang'an Hospital of X iamen University, Xiamen 361101, China
Correspondingauthor:DengBin,Email:**************
【Abstract】The role and mechanism of ketamine in anesthesia have been widely studied and reported. Recent studies have found that ketamine is cloly associated with inflammation, which can be ud as a regulator of inflammatory respon and stress-induced immune disorder and takes a positive or negative regulatory role in the pathogenesis of inflammation-related dias. The curr
ent review focus on the anti-inflammatory and pro-inflammatory effects and mechanisms of ketamine in psis and inflammatory dis- eas, so as to provide new targets, methods and strategies for the u of ketamine in medical practice.
[Keywords】Ketamine; Immunoregulation; Inflammatory respon; Sepsis; Central nervous system
Fund program：National Natural Science Foundation of China (81501207); Science and Technology Project of Xiamen Municipal Bureau of Science and Technology (3502Z20194046); Fundamental Rearch Funds for the Central Universities (20720200037); Open Rearch Fund of State Key Laboratory of Cellular Stress Biology, Xiamen University (SKLCSB2019KF015); The President^ Fund of Xiamen University (20720170106); Key Scientific Rearch Project of Fujian Straits Medical and Health Exchange Association (2020HYH10)
DOI ： 10.3760/cma.j 321761 -20200312-00270
氯胺酮是N M D A受体非竞争性抑制剂，同时还 可刺激单胺类、胆碱能类和阿片类受体，也可直接 作用于Na+和Ca2+通道，具有引起遗忘、麻醉、镇痛作 用|1]。氯胺酮对血流动力学干扰小，在手术麻醉和 ICU广泛应用[2]。近年来，氯胺酮在快速抗抑郁研究 中发挥显著作用，成为研究的热点药物13_41。值得关 注的是，研究显示非麻醉剂量氯胺酮在脓毒症、缺 血和烧伤等炎症模型中具有免疫调
节作用[w_61，但机 制尚不十分清楚，需要深人研究。本文就氯胺酮在 抗炎和促炎方面的研究及作用机制进行综述，旨在为氯胺酮的临床转化应用提供新的靶点和策略。
1氯胺酮对免疫细胞的作用
先天免疫反应是宿主抵御病原体入侵的首要 防线。其中免疫细胞可通过模式识别受体识别外 来微生物和受损组织或坏死细胞的免疫刺激产物，保护宿主不受生物体感染，对宿主防御和组织重建 至关重要|71。炎症是免疫系统对感染的最初反应之 一。先天免疫系统中免疫细胞由病原体人侵或组 织损伤激活后释放细胞因子，激活先天免疫系统的
成员，继而触发炎症反应181。近年研究发现，氯胺酮 可减少炎症产生的过量促炎症细胞因子。有研究 表明，人和动物炎症相关模型中，氯胺酮在免疫刺 激前和免疫刺激后均有抗炎作用，提示氯胺酮可预 防炎症加重，同时可通过抑制免疫细胞（如淋巴细 胞、吞噬细胞等)的功能，减轻炎症反应。
自然杀伤(natural k i l l e r, N K)细胞是细胞毒性 淋巴细胞，有助于一线防御病毒感染和肿瘤细胞的 生长191。研究显示，氯胺酮能显著抑制N K细胞活 性。对氯胺酮处理后的大鼠注射肺肿瘤M A D B-106 细胞，结果显示肺肿瘤转移率增加提示与氯胺酮 对N K细胞功能的抑制作用有关。此外，氯胺酮可 以通过促进免疫细胞凋亡来调节炎症反应。研究 显示，右旋氯胺酮可通过线粒体途径诱导人淋巴细 胞凋亡，从而清除免疫细胞，使炎症反应消退1H|。Laudanski等1121发现，氯胺酮通过N M D A依赖性
和转 化生长因子P介导的机制抑制树突状细胞功能成 熟。H o u等1131证实，氯胺酮通过影响C D47C D8+T细 胞和调节性T细胞群体的比例，抑制胃癌患者的免 疫功能。born和borne
此外，中性粒细胞在宿主防御系统中发挥重要 作用，它们可以通过血管内皮细胞快速到达感染病 灶，将入侵的细菌形态由表面相对光滑的圆形变为 表面有细长伪足的褶皱细胞，以此来杀死细菌|14]。Liu等〜发现氯胺酮通过抑制中性粒细胞黏附和迁 移，以及细胞黏附分子的表达，减弱炎症反应。
2氯胺酮的抗炎作用
2.1氯胺酮对炎症介质的作用
巨噬细胞是自身免疫性和自身炎性疾病中炎 症介质的主要生产者，在炎症过程中通过趋化作 用、吞噬作用、细胞内杀伤，产生释放氧化产物和炎 症细胞因子，如T N F-a、一氧化氮、活性氧、IL-1、高 迁移率族蛋白-1(high mobility group box 1，H M G B1)等来消灭人侵的微生物和肿瘤细胞i161。氯胺酮可通 过对这些先天免疫关键分子的直接作用，影响炎症 反应中细胞效应因子的功能，在局部炎症过程的早 期阶段调控炎症反应。许多体外和体内实验中证 实，氯胺酮在不影响抗炎细胞因子产生的同时，可 显著降低促炎症细胞因子的数量。Clarke等—发 现，氯胺酮可以反向逆转脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)诱导的促炎症细胞因子IL-lp和TNF-a水平的 升高。临床研究发现，低剂量
氯胺酮可减少早期血 清IL-6水平"8|。IL-6水平升高与术后不良预后有关，表明氯胺酮降低促炎症细胞因子的能力可能具 有临床意义。Hamidzadeh等116)将巨噬细胞用不同浓 度的氯胺酮预孵育，然后用LPS处理，发现氯胺酮可 降低促炎症介质H M G B1、一氧化氮、T N F-a和IL-1(3水平，并提示与氯胺酮对核因子E2相关因子2/血红 素加氧酶-1 (nuclear factor erythroid-2-related factor 2/heme oxygena 1, Nrf2/H0-1)信号通路及 NF-k B 信号通路的抑制作用有关(表1)。
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表1氯胺酮抗炎作用
四级准考证号忘记了
作者研究目标氯胺酮作用
Forget等間N K细胞活性减少
Bra u n等1丨丨丨人淋巴细胞通过线粒体途径诱导细胞
凋亡
Laudanski 等[12】树突状细胞通过N M D A和转化生长因
子P介导机制抑制成熟
H o u等叫T细胞群体调节T细胞群体比例，抑
制功能
Liu 等[15]中性粒细胞抑制中性粒细胞黏附和迁
移及细胞黏附分子表达Hamidzadeh 等"6|H M G B1、N0、通过对Nrf2/H0-1通路与
T N F-a JL-i p N F-k B抑制，减少表达Clarke 等[171I L-i p、TNF-ct减少
Luggya等丨18】IL-6减少
注：N K：自然杀伤；H M G B1：高迁移率族蛋白-1;Nrf2/H0-1：核 因子E2相关因子2/血红素加氧酶-1
2.2氯胺酮在中枢神经系统炎性反应中的作用及
机制
多项研究表明氯胺酮可以抑制炎症反应而产 生神经保护作用。氯胺酮可以直接与Na+、Ca2+通道 相互作用，通过抑制中枢神经系统中免疫细胞释放 促炎因子，从而抑制小胶质细胞活化，产生抗炎作 用〜2°]。W a n g等1211发现，在大鼠创伤性脑损伤模型 中给予亚麻醉剂量的氯胺酮，可以通过减少I
L-6和TNF-a的产生降低炎症反应，同时激活哺乳动物雷 帕霉素靶蛋白信号，减弱突触缺陷，改善学习记忆 功能，从而发挥神经保护功能。
2.3氯胺酮在脓毒症中的抗炎作用及机制
全身性炎症反应综合征（systemic inflammatory respon syndrome, SIRS)是感染或非感染因素作用 于机体而引起的一种难以控制的全身性瀑布式炎 症反应（细胞因子风暴），可发展为脓毒症、脓毒症 休克，甚至多器官功能障碍综合征，是临床上导致 患者死亡的重要因素12223]。其中由SIRS发展的脓毒 症每年影响约1 800万人，其病死率为35%~55%1241，是急重症患者的常见病因及致死原因。近年来的
研究发现，促炎与抗炎反应机制失衡以及免疫细胞 凋亡至关重要，非麻醉剂量的氯胺酮很可能通过封 闭免疫细胞的非常规受体来达到免疫抑制，产生抗 炎作用并影响脓毒症过程。Liu等1251认为氯胺酮影 响许多旁路以抑制胺毒症中的炎症爆布反应。首 先，氯胺酮可抑制免疫细胞功能；其次，降低Toll样 受体的表达水平，激活促分裂素原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinas, M A P K)、抑制转 录因子N F-k B、活化蛋白1通路和原癌基因产物/原 癌基因丝氨酸蛋白激酶瀑布反应；同时抑制细胞因 子、过氧化物和一氧化氮产生，降低巨噬细胞线粒 体的膜电位。氯胺酮可以通过部分抑制N F-k B/p38 M A P K通路，抑制LPS诱导的巨噬细胞和盲肠结扎 穿孔导致的脓毒症大鼠体内的H M G B1
释放和转 位，提高大鼠的存活率，减少盲肠结扎穿孔诱导的 器官损伤和功能障碍126]，提示氯胺酮可以在SIRS病 理生理过程中发挥抗炎效应，从而对受损组织器官 发挥保护作用；同时也进一步提示，氯胺酮对病理 条件下的细胞因子风暴可能具有抑制作用，但具体 的机制尚需进一步探索(图1)。
氯胺酮
注:L P S：脂多糖;A P-1：活化蛋白1;M0D S：多器官功能障碍综 合征;S I R S：全身性炎症反应综合征
图1氯胺酮的抗炎作用机制图
3氯胺酮的促炎作用
氯胺酮作为免疫调节中的“双刃剑”，还产生促 进炎症反应作用。Meng等〜的一项研究表明，在临 床相关浓度的氯胺酮预处理下，RAW264.7细胞在 LPS存在时，以非N M D A受体通路增加Toll样受体4 的表达，产生促炎症作用。在Shahani等™的一份临 床报道中表明，随着氯胺酮长期摄人量的增加，会 产生排尿困难、尿频、尿急、尿失禁、疼痛、血尿和溃 疡性膀胱炎等临床表现。近年研究发现，氯胺酮长期滥用后可促进炎症介质产生，导致膀胱炎，这已 成为一个不容忽视的问题|293I)I。Lin等™通过评估氯 胺酮诱导的膀胱炎患者样本的组织病理学特征和 炎症状态，发现环氧合酶-2和诱导型一氧
化氮合酶 炎症介质水平升高。W a n g等132)给予S D大鼠每天腹 腔注射氯胺酮，经过4周和12周后发现IL-1p、IL-6、趋化因子配体2、C X C L-]、C X C L-10、神经营养因子 和环氧合酶-2促炎症细胞因子水平明显上调。氯 胺酮膀胱炎的病理生理学可能涉及多种途径，包括 对膀胱细胞的直接毒性作用，膀胱屏障功能障碍，神经源性炎症，由LgE介导的炎症，致癌基因的过度 表达，异常细胞凋亡和诱导型一氧化氮合酶介导的 炎症等|33]，上述作用及机制还需要深人研究。
4结语
氯胺酮因产生代谢物靶点的多样化，可能会引 起不同效应。氯胺酮在疼痛、炎症、抑郁等方面的 作用及研究揭示其具有潜在的治疗及临床应用价 值。因此，如何将氯胺酮包括致幻、感知觉变化和 滥用等副作用减弱，对于开发氯胺酮相关新药物疗 法至关重要。值得关注的是，氯胺酮可促进潜在的 抗炎或促炎反应，在免疫调节中具有广泛应用。我 们要正确认识到氯胺酮在“免疫调节”作用中的两 面性，未来需要更多的研究来阐明氯胺酮在不同治 疗效应中的最佳剂量、最优给药方式、药物组合评 估及其影响的机制，以便深人理解氯胺酮的免疫调 节作用，同时可为氯胺酮临床转化提供新的靶点和 策略，具有重要的理论意义和临床转化价值。
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突netware是什么
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(本文编辑：孙婷）
