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Ａｐｅｌｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＡＰＪ）拮抗剂Ｆ１３Ａ对小鼠抑郁样行为的影响及起效时间
于旭东１，２，刘君宇２＋，肖志勇２，田绍文２△
（１．邵阳学院生理学教研室，湖南邵阳４２２０００；２．南华大学生理学教研室，湖南衡阳４２１００１；３．南华大学附属第一医院，湖南新加坡高中留学费用
衡阳４２１００１）
【摘要】 目的：明确ａｐｅｌｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＡＰＪ）拮抗剂Ｆ１３Ａ对小鼠抑郁样行为的影响及起效时间。方法：实验小鼠随机分成对照组（Ｃｏｎｔｒｏｌ），Ｆ１３Ａ组（Ｆ１３Ａ）和氯胺酮组（ｋｅｔａｍｉｎｅ），每组９只，对照组小鼠腹腔注射生理盐水（１０ｍｌ／ｋｇ，ｉｐ）＋侧脑室注射生理盐水（每职１μｌ，ｉ．ｃ．ｖ），Ｆ１３Ａ组小鼠腹腔注射生理盐水（１０ｍｌ／ｋｇ，ｉｐ）＋侧脑室注射Ｆ１３Ａ（６μｇ／μｌ，ｉ．ｃ．ｖ），氯胺酮组小鼠腹腔注射氯胺酮（１０ｍｌ／ｋｇ，２ｍｇ／ｍｌ，ｉｐ）＋侧脑室注射生理盐水（１μｌ，ｉ．ｃ．ｖ）；实
验分三批进行，第一批实验在注射后３０ｍｉｎ，进行第一次强迫游泳测试（ＦＳＴ１），ＦＳＴ１后２４ｈ进行第二次强迫游泳测试（ＦＳＴ２）；第二批实验在注射后３０ｍｉｎ进行第一次自发活动测试（ＬＭＴ１），ＬＭＴ１前２４ｈ进行自发活动习惯化，ＬＭＴ１后２４ｈ进行第二次自发活动测试（ＬＭＴ２）；第三批实验注射后３０ｍｉｎ进行ＦＳＴ１，ＦＳＴ１前２４ｈ进行强迫游泳应激（ＦＳＳ），ＦＳＴ１后２４ｈ进行第二次强迫游泳测试（ＦＳＴ２）。结果：与对照组比较，在无ＦＳＳ时，氯胺酮组小鼠不动时间显著性减少（Ｐ ０．０１），而Ｆ１３Ａ组小鼠无明显变化；在ＦＳＴ２中，Ｆ１３Ａ组小鼠不动时间显著性增加（Ｐ ０．０１），而氯胺酮组小鼠无显著性差异；在ＬＭＴ１和ＬＭＴ２中各组小鼠活动度均无显著性差异；在经历ＦＳＳ后，在ＦＳＴ１中氯胺酮组、Ｆ１３Ａ组小鼠不动时间均显著性减少（Ｐ ０．０１）；在ＦＳＴ２中，Ｆ１３Ａ组小鼠的不动时间显著性减少（Ｐ ０．０５），而氯胺酮组小鼠无显著性差异（Ｐ＞０．０５）。结论：ＡＰＪ受体拮抗剂Ｆ１３Ａ在强迫游泳测试中发挥快速起效（３０ｍｉｎ）且持久作用（２４ｈ）的抗抑郁样潜力，并且这种作用可能与应激有关。
【关键词】ａｐｅｌｉｎ受体（ＡＰＪ受体）；ＡＰＪ受体拮抗剂Ｆ１３Ａ；抗抑郁；应激；强迫游泳测试
【ＫＥＹＷＯＲＤＳ】 ＡＰＪｒｅｃｅｐｔｏｒ； ＡＰＪｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔａｇｏｎｉｓｔＦＩ３Ａ； ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔａｃｔｉｖｉｔｙ； ｓｔｒｅｓｓ； ｆｏｒｃｅ
ｄｓｗｉｍｍｉｎｇｔｅｓｔ
【中图分类号】Ｒ７８１．４ 【文献标识码】Ａ 【文章编号】１０００ ６８３４（２０１９）０４ ３７１ ００５
【ＤＯＩ】１０．１２０４７／ｊ．ｃｊａｐ．５６７８．２０１９．０７９
１７
３中国应用生理学杂志，２０１９，３５（４）
【基金项目】国家自然科学基金项目（８１１７１２８１，８１７７１１７０）；
湖南省自然科学基金项目（２０１７ＪＪ４０４９）【收稿日期】２０１８ ０２ ０２【修回日期】２０１９ ０３ ３１ △【通讯作者】Ｔｅｌ：８６ ０７３４ ８２８１３８９；Ｅ ｍａｉｌ：ｔｉａｎｕｓｃ＠１２６．ｃｏｍ．provisional
＋
：并列第一作者
抑郁症是世界范围内导致残疾的主要原因之一，给患者
及其家属带来重大的精神和经济负担［
１，２］
。以选择性５ 羟色胺再摄取抑制剂（ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｓｅｒｏｔｏｎｉｎｒｅｕｐｔａｋｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ＳＳ ＲＩｓ）为代表的一线抗抑郁药物常需要３～６周的治疗才见效，并且对大约三分之一的抑郁症患者没有作用。最近，发现氯胺酮（一种非竞争性Ｎ 甲基 Ｄ 天冬氨酸受体（ＮＭＤＡ）拮抗剂）单次给药能快速缓解抑郁症状并且其作用可持续数
天［３］
。但氯胺酮存在药物成瘾、损害认知等副作用，因此寻
找新型、低毒、快速起效的抗抑郁药物及药物作用靶点一直是一个巨大的挑战。
Ａｐｅｌｉｎ及其受体（ａｐｅｌｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＡＰＪ）广泛分布于中枢神经系统，尤其是海马和下丘脑。提示其在学习记忆，应激
调节以及抑郁症中具有重要作用［４］。外源性给予ＡＰＪ受体
激动剂ａｐｅｌｉｎ １３可损害被动回避任务、场景恐惧和新颖物体识别任务中啮齿类学习记忆。然而，ＡＰＪ受体激动剂可改善急性应激、慢性应激、以及脂多糖注射引起的记忆损害。此外，
ａｐｅｌｉｎ １３可在强迫游泳测试、习得性无助测试、重复束缚浸水应激抑郁模型、慢性社会挫败抑郁模型中发挥抗抑郁样
作用［５，６］，而抑制ＡＰＪ受体对抑郁样行为的影响并不可知。旅程英文
ＡＰＪ受体拮抗剂Ｆ１３Ａ是由１３个氨基酸组成的多肽，与ａｐｅｌｉｎ １３相比仅有最后一个氨基酸不同，其可与ａｐｅｌｉｎ竞争性结合ＡＰＪ受体，但无生物学活性。强迫游泳测试是一种普遍接受用于预测药物抗抑郁作用的行为学范式，在实验一开始啮齿类努力攀爬、游泳试图逃离水桶。然而多次失败后，啮齿类就会出现四肢静止不动，漂浮于水面之上的“绝望”行为。本文基于强迫游泳范式拟探索ＡＰＪ受体拮抗剂Ｆ１３Ａ对小鼠抑郁样行为的影响。
１ 材料与方法
１．１ 实验动物
雄性昆明小鼠（３５～４０ｇ）购于湖南斯莱克景达实验动物有限公司，小鼠单笼饲养，自由摄水摄食，放置于恒温２５℃、恒定的１２ｈ光照／黑暗循环（光照时间０７：００—１９：００）的鼠房
中。行为学前连续５ｄ抚摸小鼠每天３ｍｉｎ，以适应环境和实验操作者。所有实验程序均经南华大学实验动物使用委员会批准，并完全按照美国国家卫生研究院关于和使用实验室动物的指南进行。１．２ 实验设计
实验分三批小鼠进行，第一批小鼠随机分成对照组（Ｃｏｎｔｒｏｌ），Ｆ１３Ａ组（Ｆ１３Ａ）和氯胺酮组（ｋｅｔａｍｉｎｅ），每组９只，其中对照组小鼠腹腔注射生理盐水（１０ｍｌ／ｋｇ，ｉｐ）＋侧脑室注射生理盐水（１μｌ，ｉ．ｃ．ｖ），Ｆ１３Ａ组小鼠腹腔注射生理盐水（１０ｍｌ／ｋｇ，ｉｐ）＋侧脑室注射Ｆ１３Ａ（１μｌ，ｉ．ｃ．ｖ），氯胺酮组小鼠腹腔注射氯胺酮（１０ｍｌ／ｋｇ，ｉｐ）＋侧脑室注射生理盐水
（１μｌ／只，ｉ．ｃ．ｖ），３０ｍｉｎ后进行第一次强迫游泳测试（ｆｏｒｃｅｄｓｗｉｍｍｉｎｇｔｅｓｔ１，ＦＳＴ１），ＦＳＴ１后２４ｈ进行第二次强迫游泳测试（ｆｏｒｃｅｄｓｗｉｍｍｉｎｇｔｅｓｔ２，ＦＳＴ２）。为排除活动度对实验结果的影响，第二批小鼠随机分为对照组，Ｆ１３Ａ组和氯胺酮组，每组９只，药物注射和第一批小鼠相同，注射后３０ｍｉｎ进行第一次自发活动测试（
ｌｏｃｏｍｏｔｏｒａｃｔｉｖｉｔｙｔｅｓｔ１，ＬＭＴ１），ＬＭＴ１前２４ｈ进行自发活动习惯化，ＬＭＴ１后２４ｈ进行第二次自发活动测试（ｌｏｃｏｍｏｔｏｒａｃｔｉｖｉｔｙｔｅｓｔ
２，ＬＭＴ２）。第三批小鼠随机分为对照组，Ｆ１３Ａ组和氯胺酮组，每组９只，药物注射和第一批小鼠相同，注射后３０ｍｉｎ进行ＦＳＴ１，ＦＳＴ１前２４ｈ进行强迫游泳应激（ｆｏｒｃｅｄｓｗｉｍｍｉｎｇｓｔｒｅｓｓ，ＦＳＳ）ＦＳＴ１后２４ｈ进行第二次强迫游泳测试Ｆ
ＳＴ２（图１）。Ｆｉｇ．１ Ｓｃｈｅｍａｔｉｃｏｆｔｈｅｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｄｅｓｉｇｎ
ＦＳＳ：Ｆｏｒｃｅｄｓｗｉｍｍｉｎｇｓｔｒｅｓｓｐｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ；ＦＳＴ１：Ｆｏｒｃｅｄｓｗｉｍｍｉｎｇｔｅｓｔ１；ＦＳＴ２：Ｆｏｒｃｅｄｓｗｉｍｍｉｎｇｔｅｓｔ２１．３ 强迫游泳程序
强迫游泳程序分为应激预处理（第一日）和强迫游泳测试（第二日、第三日）两个阶段，在应激预处理（ＦＳＳ）阶段，小鼠放入装有１５ｃｍ水（２３±１）℃的透明有机玻璃圆筒（高３０ｃｍ，直径２０ｃｍ）中进行１５ｍｉｎ游泳，有机玻璃圆桶放入隔音箱（
８００Ｌｕｘ）。在强迫游泳测试（ｆｏｒｃｅｄｓｗｉｍｍｉｎｇｔｅｓｔ，ＦＳＴ）阶段，小鼠再次放入条件相同有机玻璃桶内，连续２ｄ，每天６ｍｉｎ。隔音箱内数码摄像机记录小鼠各阶段行为。由受过训练的观察者双盲统计小鼠在６ｍ
ｉｎ测试中最后４ｍｉｎ的不动行为，并用秒表记录小鼠不动行为持续的时间。动物除了保持头部高于水面所需的运动外无额外运动即为不动。１．４ 自发活动测试cue是什么意思
自发活动测试在自发活动测试箱（４５ｃｍ×４５ｃｍ×６０ｃｍ）中进行，自发活动测试箱内光照强度２００Ｌｕｘ，噪声６５ｄＢ，箱顶一摄像头记录小鼠行为，箱底平均分割成３６个正方形方格（７．５ｃｍ×７．５ｃｍ）。自发活动测试包括习惯化和测试两个阶段，在第一日进行习惯化阶段，小鼠放入测试箱中，自由活动１
５ｍｉｎ后将小鼠放回鼠笼，清除测试箱内粪便并用７５％酒精擦拭清除遗留气味以免干扰下一只小鼠的行为。第二日和第三日进行测试阶段（ＬＭＴ１和ＬＭＴ２），在这两天分别将小鼠放入测试箱中自由活动６ｍｉｎ。摄像头记录测试阶段小鼠的行为，熟练者双盲统计小鼠穿越的格子数以此判断小鼠的活动度，小鼠穿过的网格越多小鼠的活动度越强。１．５ 侧脑室置管及微量给药
小鼠腹腔注射水合氯醛（５％，０．１ｍｌ／１０ｇ），待麻醉后，固定于脑立体定位仪上。用酒精棉球擦拭小鼠头部，剪去头部毛发与皮肤，暴露其颅骨，采用４０％过氧化氢溶液刮净颅骨表面组织并止血，暴露颅骨前囟点。每只小鼠右侧侧脑室
２
７３ＣｈｉｎＪＡｐｐｌＰｈｙｓｉｏｌ，２０１９，３５（４）
植入无菌导管（６２００３型，瑞沃德生命科学有限公司，中国深圳），小鼠侧脑室微注射坐标以前囟为原点，向后０．３ｍｍ，右旁开１．０ｍｍ进行颅骨水平面定位，并用钻头钻孔。埋植导管以前囟点为原点向下２．５ｍｍ，套管用三颗不锈钢螺钉和牙科水泥固定在颅骨上，术后小鼠单笼饲养恢复５～７ｄ。侧脑室微量注射在动物清醒状态（用毛巾轻微束缚）下进行，用微量注射泵通过引导管向侧脑室注射Ｆ１３Ａ（每只６μｇ／μｌ）或生理盐水（每只１μｌ），注射速度为１μｌ／２ｍｉｎ．实验完成后，通过组织学检查套管的位置，并剔除导管错位动物的数据。
１．６ 药物
Ｆ１３Ａ（Ｇｌｕ Ａｒｇ Ｐｒｏ Ａｒｇ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｈｉｓ Ｌｙｓ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｍｅｔ Ｐｒｏ Ａｌａ）购自吉尔生化有限公司（上海），Ｆ１３Ａ溶于生理盐水后 ８０℃保存，注射时置于冰中，侧脑室注射剂量为每只６μｇ［５］。盐酸氯胺酮注射液由福建古田药业有限公司生产，剂量基于之前的研究［７］，用生理盐水稀释，最终浓度为２ｍｇ／ｍｌ，腹腔注射体积为１０ｍｌ／ｋｇ。
１．７ 统计学处理
所有数据都以均值±标准误（ｍｅａｎ±ＳＥＭ）表示，使用Ｓｉｇ ｍａＳｔａｔ３．５软件进行统计学分析，实验数据采用单因素方差分析（ｏｎｅ ｗａｙＡＮＯＶＡ）和非配对的ｔ检验，事后分析使用ＴｕｋｅｙＨＳＤ。
２ 结果
２．１ 在无ＦＳＳ预处理时，Ｆ１３Ａ实施３０ｍｉｎ对小鼠ＦＳＴ１及２４ｈ后ＦＳＴ２的影响。
在ＦＳＴ１阶段（图２Ａ），ｏｎｅ ｗａｙＡＮＯＶＡ表明，各组小鼠不动时间存在显著性差异（Ｐ＜０．０５）。ｐｏｓｔ ｈｏｃ分析表明，氯胺酮组小鼠不动时间显著性低于对照组（Ｐ＜０．０１）；而Ｆ１３Ａ组小鼠不动时间与对照组相比无显著性差异（Ｐ＞０．０５）。
在ＬＭＴ１阶段（图２Ｂ），ｏｎｅ ｗａｙＡＮＯＶＡ表明，各组小鼠穿越的格子数无显著性差异（Ｐ＞０．０５），表明Ｆ１３Ａ不影响小鼠活动水平。
这些结果表明氯胺酮而非Ｆ１３Ａ在ＦＳＴ１中发挥快速起效的抗抑郁样作用。
Ｆｉｇ．２ ＵｎｄｅｒｎｏＦＳＳｃｏｎｄｉｔｉｏｎ，ｔｈｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆＦ１３ＡｉｎｊｅｃｔｉｏｎｏｎｉｍｍｏｂｉｌｉｔｙｔｉｍｅｉｎＦＳＴ１ａｎｄｎｕｍｂｅｒｏｆｃｒｏｓｓｉｎｇｉｎｌｏｃｏ ｍｏｔｏｒａｃｔｉｖｉｔｙｔｅｓｔ１（ＬＭＴ１）（珋ｘ±ｓ，ｎ＝９）
Ｐ＜０．０１ｖｓｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ
在ＦＳＴ２阶段（图３Ａ），ｏｎｅ ｗａｙＡＮＯＶＡ表明，各组小鼠不动时间存在显著性差异（Ｐ＜０．０１）。ｐｏｓｔ ｈｏｃ分析表明，Ｆ１３Ａ组小鼠不动时间显著性低于对照组（Ｐ＜０．０１）；氯胺酮组小鼠显示出降低的趋势但没有显著性。
在ＬＭＴ２阶段（图３Ｂ），ｏｎｅ ｗａｙＡＮＯＶＡ表明，各组小鼠穿越的格子数无显著性差异（Ｐ＞０．０５），表明Ｆ１３Ａ不影响小鼠活动水平。
这些结果表明Ｆ１３Ａ而非氯胺酮在ＦＳＴ２中发挥抗抑郁样作用。
Ｆｉｇ．３ ＵｎｄｅｒｎｏＦＳＳｃｏｎｄｉｔｉｏｎ，ｔｈｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆＦ１３ＡｉｎｊｅｃｔｉｏｎｏｎｉｍｍｏｂｉｌｉｔｙｔｉｍｅｉｎＦＳＴ２ａｎｄｎｕｍｂｅｒｏｆｃｒｏｓｓｉｎｇｉｎｌｏｃｏ ｍｏｔｏｒａｃｔｉｖｉｔｙｔｅｓｔ２（ＬＭＴ２）（珋ｘ±ｓ，ｎ＝９）
Ｐ＜０．０１ｖｓｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ
２．２ 在ＦＳＳ预处理后，Ｆ１３Ａ实施３０ｍｉｎ对小鼠ＦＳＴ１及２４ｈ后ＦＳＴ２的影响。
造成Ｆ１３Ａ在ＦＳＴ１无抗抑郁样作用而在ＦＳＴ２发挥抗抑郁样作用的原因可能是（１）Ｆ１３Ａ抗抑郁作用在应激后起效；（２）Ｆ１３Ａ发挥抗抑郁样作用是慢性起效（２４ｈ）而非急性起效（３０ｍｉｎ）。为明确Ｆ１３Ａ在ＦＳＴ１中无抗抑郁样作用而在ＦＳＴ２中发挥抗抑郁样作用的
原因，本文在ＦＳＳ预处理后，探索Ｆ１３Ａ实施３０ｍｉｎ对小鼠ＦＳＴ１及２４ｈ后ＦＳＴ２的影响。
在ＦＳＴ１阶段（图４Ａ），ｏｎｅ ｗａｙＡＮＯＶＡ表明，各组小鼠不动时间存在显著性差异（Ｐ＝０．０１）。ｐｏｓｔ ｈｏｃ分析表明，氯胺酮、Ｆ１３Ａ组小鼠不动时间显著性低于对照组（Ｐ＜０．０１或Ｐ＜０．０５）；此外，如图２Ｂ所示，各组小鼠穿越的格子数无显著性差异（Ｐ＞０．０５）。这些结果表明Ｆ１３Ａ、氯胺酮在ＦＳＴ１中发挥抗抑郁样作用。
在ＦＳＴ２阶段（图４Ｂ），ｏｎｅ ｗａｙＡＮＯＶＡ表明，各组小鼠不动时间存在显著性差异（Ｐ＜０．０５）。ｐｏｓｔ ｈｏｃ分析表明，Ｆ１３Ａ组小鼠不动时间显著性低于对照组（Ｐ＜０．０５）；氯胺酮组小鼠显示出降低的趋势但没有显著性差异。此外，如图３Ｂ所示，各组小鼠穿越的格子数无显著性差异（Ｐ＞０．０５）。这些结果表明Ｆ１３Ａ而非氯胺酮在ＦＳＴ２发挥抗抑郁样作用。
柠檬的英文以上结果表明Ｆ１３Ａ发挥快速的抗抑郁样作用，并且这
种作用依赖于应激预处理。
building缩写Ｆｉｇ．４ ＵｎｄｅｒＦＳＳｃｏｎｄｉｔｉｏｎ，ｔｈｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆＦ１３ＡｉｎｊｅｃｔｉｏｎｏｎｉｍｍｏｂｉｌｉｔｙｔｉｍｅｉｎＦＳＴ１ａｎｄＦＳＴ２（珋ｘ±ｓ，ｎ＝９）
Ｐ＜０．０５， Ｐ＜０．０１ｖｓｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ
３
７
３
中国应用生理学杂志，２０１９，３５（４）
３ 讨论
当前研究表明，在无强迫游泳应激预处理的情况下，在ＦＳＴ１中氯胺酮而非Ｆ１３Ａ具有快速起效的抗抑郁样作用；在经历过ＦＳＴ１后，Ｆ１３Ａ而非氯胺酮显示出抗抑郁样作用。在强迫游泳预处理后，Ｆ１３Ａ同氯胺酮一样在ＦＳＴ１中呈现抗抑郁样作用并且其作用可持续２４ｈ后的ＦＳＴ２。
ＡＰＪ受体是孤儿Ｇ蛋白偶联受体，Ａｐｅｌｉｎ与Ａｐｅｌｉｎ受体（ＡＰＪ）结合，发挥其生理功能。Ａｐｅｌｉｎ和ＡＰＪ广泛分布于中枢神经系统，包括参与下丘脑和海马等应激反应的边缘结构。最近的研究表明，外周的Ａｐｅｌｉｎ系统在心血管疾病、急性肺损伤、胃功能和脂肪代谢中起着重要的作用［８，９］。在中枢神经系统，侧脑室注射Ａｐｅｌｉｎ调节血压，疼痛，摄食行为和垂体激素释放［１０，１１］。大量体外和体内研究也显示中枢ａｐｅ ｌｉｎ发挥神经保护作用，如中枢Ａｐｅｌｉｎ实施在啮齿动物中发挥抗焦虑、治疗脑缺血和抑制神经炎症的作用［１２ １４］。
当前研究表明，侧脑室注射ＡＰＪ受体拮抗剂Ｆ１３Ａ在强迫游泳测试中发挥抗抑郁样作用。然而，之前研究表明侧脑室注射ＡＰＪ受体激动剂Ａｐｅｌｉｎ在强迫游泳测试中发挥抗抑郁样作用［６］，这与当前研究并不矛盾，强迫游泳后可上调海马内Ａｐｅｌｉｎ、ＡＰＪ信号以及下调下丘脑内Ａｐｅｌｉｎ、ＡＰＪ信号。海马而非下丘脑注射Ａｐｅｌｉｎ，可产生抗抑郁样作用［１５］，提示应激诱导的海马内Ａｐｅｌｉｎ，ＡＰＪ的上调及下丘脑内Ａｐｅｌｉｎ、ＡＰＪ的下调是机体的适应性反应，并且侧脑室注射Ａｐｅｌｉｎ产生的抗抑郁样作用是通过海马而非下丘脑起作用的。除此之外，海马内注射Ｆ１３Ａ对强迫游泳测试中抑郁样行为没有影响［１５］。因此侧脑室注射Ｆ１３Ａ可能促进下丘脑Ａｐｅｌｉｎ、ＡＰＪ信号这一适应反应从而发挥抗抑郁样作用。这种脑区的特异性在其他信号分子中也存在，例如，上调ＢＤＮＦ发挥抗抑郁样，而ＢＤ ＮＦ受体（ＴｒｋＢ）拮抗剂ＡＮＡ １２也发挥抗抑郁样作用［１６］。除此之外，皮质酮增加可诱导啮齿类抑郁样行为，Ａｐｅｌｉｎ，ＡＰＪ信号参与机体皮质酮的调节，侧脑室ａｐｅｌｉｎ注射可诱导皮质酮升高［１７］，ＡＰＪ受体敲除可抑制小鼠强迫游泳应激中皮质酮反应［１８］。推测Ｆ１３Ａ发挥抗抑郁样作用可能与降低应激诱导的皮质酮升高有关。
许多信号的抑制剂发挥抗抑郁作用依赖于应激状态，而对正常的个体没有影响。ＡＰＪ受体激动剂发挥抗抑郁作用依赖于应激，且在无应激条件下Ａｐｅｌｉｎ可导致焦虑样行为以及皮质酮的升高。当前研究表明，在无应激条件下，Ｆ１３Ａ在ＦＳＴ１中无抗抑郁样作用，而经历ＦＳＴ１后，Ｆ１３
Ａ在ＦＳＴ２中显示出抗抑郁样作用。这可能是Ｆ１３Ａ抗抑郁作用在应激后起效；而在ＦＳＳ预处理后进行ＦＳＴ１，结果显示Ｆ１３Ａ在ＦＳＴ１中发挥抗抑郁样作用，进一步说明Ｆ１３Ａ发挥抗抑郁作用依赖于应激。在无应激时，Ａｐｅｌｉｎ、ＡＰＪ信号保持稳定，而在应激条件下，Ａｐｅｌｉｎ、ＡＰＪ信号发生迅速变化，其中束缚应激２ｈ可使胃内Ａｐｅｌｉｎ迅速上升［１９］，慢性束缚浸水应激诱导海马Ａｐｅｌｉｎ、ＡＰＪ信号升高［２０］。应激预处理导致Ａｐｅｌｉｎ、ＡＰＪ信号的紊乱，其中海马内Ａｐｅｌｉｎ，ＡＰＪ的上调及下丘脑内Ａｐｅｌｉｎ、ＡＰＪ下调。推测Ｆ１３Ａ抗抑郁作用可能是通过调节应激中Ａｐｅｌｉｎ、ＡＰＪ信号的变化发挥作用的。
come clean
目前现行抗抑郁药物起效缓慢，急需快速持久抗抑郁症药物。关于快速起效和持久起效的抗抑郁作用虽然没有明确的时间界定，但有不少研究对药物的快速抗抑郁作用进行了描述。如氯胺酮注射后３０ｍｉｎ发挥抗抑郁样作用，越鞠醇提物灌胃后２ｈ发挥抗抑郁样作用［２１］；也有研究描述了持久起效的抗抑郁样作用。如氯胺酮注射后其抗抑郁作用可持续到２４ｈ后。本研究选用３０ｍｉｎ作为快速抗抑郁的时间点，２４ｈ作为持久抗抑郁的时间点，氯胺酮作为阳性对照。研究发现在应激条件下，Ｆ１３Ａ在ＦＳＴ１前３０ｍｉｎ注射发挥抗抑郁作用，并且其抗抑郁作用持续到２４ｈ后的ＦＳＴ２。然而氯胺酮在ＦＳＴ２中抗抑郁作用消失，这似乎与之前氯胺酮持久的抗抑郁作用矛盾。在之前的研究中氯胺酮注射后２４ｈ直接进行行为学测试，在此之间没有应激的干扰［７，２２］。而在当前的研究中氯胺酮注射后３０ｍｉｎ后先进行一次ＦＳＴ１测试，２４ｈ后再进行一次ＦＳＴ２
测试。强迫游泳又作为一种强应激，可能是这种应激抵消了氯胺酮在ＦＳＴ２中的作用。抑郁症病人对压力敏感、抗应激能力差，这也是抑郁症容易反复的原因。Ｆ１３Ａ抗抑郁可同时拮抗给药后的强应激干扰，与氯胺酮相比具有更大的优势。
强迫游泳测试可用于预测药物的抗抑郁作用，然而在本研究中评价Ｆ１３Ａ抗抑郁作用的行为学太过单一，且缺乏相应的生化指标。在将来的研究中还需应用慢性不可预测应激、慢性社会挫败等更接近抑郁症病人的动物模型进行评价Ｆ１３Ａ的抗抑郁样作用以及检测相关蛋白的表达。
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７３中国应用生理学杂志，２０１９，３５（４）
