抗抑郁药的研究进展
牛洁琪
(河北科技大学化工学院 药物制剂L081班 08L0103124)
[摘 要] 自20世纪50年代以来, 抗抑郁药研究进展迅速。该文对抗抑郁药的历史分类、化学结构分类和作用机制分类等进行了简要介绍, 并对新型抗抑郁药选择性5-羟色胺( 5-HT)再摄取抑制药sooo、5-HT再吸收促进药、选择性5-HT与去甲肾上腺素( NA )再摄取抑制药、去甲肾上腺素能和特异性5-HT能抑制药、去甲肾上腺素能和多巴胺能摄取抑制药、新型可逆性单胺氧化酶抑制药(MAOI)、新三环类抗抑郁药、天然与中草药抗抑郁药研究进展进行了较详细介绍。
[关键词] 抗抑郁药;抑郁症;5-羟色胺再摄取抑制药, 选择性;5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制药,选择性;单胺氧化酶抑制药, 可逆性
Antidepressant rearch
Niu Jie Qi
(Hebei University of Science and Technology Chemical Engineering Preparation Engineering L081 class 08L0103124)
孤独患者英文ABSTRACT Since the cond half of the 20th century, there has been rapid development in the rearch of antidepressants. This paper prents a conci introduction of their historical classification of chemical structure and action mechanism. It also gives a comprehensive introduction to the rearch development of new antipressants, including lective roton in reuptake inhibitors ( SSRI ) , rotonin reuptake accelerant, lective rotonin and norepinephrine reuptake inhibitors( SNRI ), norepinephrine and special roton in antidressant ( NaSSA ), norepinephrine and dopamine reuptake inhibitors( NDRIs), new reversible monoamine oxida inhibitor, new tricyclic, nature and herbal antipressants.
雅斯KEY WORDS Antidepressants; Depression; SSRI; SNRI; Reversible MAOI
抑郁症是一种高患病率，高复发率，高自杀率的精神疾患．常常被人们所忽视。随着人们生活节奏的加快，社会压力的增加，患抑郁症的比例有增无减。据世界卫生组织公布．全
世界抑郁症患者占全球人口3％～5％，预计到2020年，抑郁症将成为全球的第二大常见疾病。
1、抗抑郁药物研究的发展史
早期研究认为，抗抑郁药主要影响脑内单胺类神经递质(如缺乏5一羟色胺5-HT、去甲肾上腺素NE、多巴胺DA)而发挥治疗作用，后来的研究表明，抑郁症发病与单胺受体的功能异常有关，主要是与5-HT的亚型受体有关，它们在介导抗抑郁作用中起着重要作用。因而，大多数抗抑郁药物主要基于上述理论(单胺假说机制)研发，它们主要分为：1、三环类(TCAs)药物：通过阻断5-HT去甲肾上腺素再摄入各自的神经末梢，从而发挥抗抑郁作用；2、单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)：通过抑制MAO提高神经系统内的单胺含量而发挥抗抑郁作用，但因其酪胺高敏感性及肝毒性，临床上使用非常慎重；3．选择性5一HT重摄取抑制剂(SSRIs)：通过阻断5-HT的重摄取过程，提高突触间5-HT的含量，延长5-HT对突触结合点的作用时间发挥抗抑郁作用。但是，三环类(TCAs)抗抑郁药物由于其作用受体的多样性，引起的副作用较多；单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)因其酪胺高敏感性及肝毒性，临床上使用要非常谨慎；而SSRIs与TCAs相比，前者具有较高的选择性，对Ot 1，H和M受体无作用，
故副作用明显减少，但由于它抑制了5-HT的重摄取，使突触间5-HT增多，激动了5-HT受体而会产生恶心、呕吐、食欲减退和性欲受到明显抑制的副作用。由于上述原因，常用的抗抑郁药物在临床上的使用受到很大的限制，同连锁反应英文版时，关于抑郁与递质受体相关性的研究还远不能解释抑郁症的发生及抗抑郁治疗作用的机制。抗抑郁剂的精细的分子机制不明，严重阻碍了新型药物的开发，发现与抗抑郁剂作用相关的分子靶标已成为抗抑郁药物研究的核心内容。
最近的研究表明，抑郁症的发生与应激性事件(如疾病，工业化进程加剧了工作与生活的日趋紧张，自然或人为灾难，工业毒物，严重事故，外伤以及其他任何导致恐惧、绝望、失控感、幻灭感的事件如教育机构网站9．11等)有密切关系，慢性应激可以诱导抑郁已成为公认的事实，目前有关应激所致的疾病，尤其是抑郁症与下丘脑一垂体一肾上腺轴(HPA轴)关系的研究日益受到关注。HPA轴应激反应的高位调节中枢是海马，海马是应激直接作用的靶器官，它的损伤在各种应激所致的疾病中起关键的作用；研究表明应激导致海马的损伤是由于糖皮质激素引发的，患有精神创伤后应激障碍(PTSD)的越战中抑郁症患者的HPA轴亢进，血浆中糖皮质类固醇升高，他们的海马体积萎缩；有研究认为，糖皮质类固醇有神经元毒性，可导致海马神经元减少；长期慢性应激可引起海马CA3锥体神经细胞萎缩或坏死；
还有研究表明HPA轴与5-HT系统间也存在密切的相互作用，而海马正是它们之间最主要的相互作用部位；在分子水平的研究表明，海马神经元功能与突触内5-HT水平低下等因素引起的受体后信号转导常密切相关。
国家自然科学基金委员会近年来资助了有关“海马新生神经元在抑郁障碍中的作用”的研究项目，基于某些抗抑郁药物的作用机制是促进了海马部位神经干细胞的增殖、分silk化而进行研究；以及“AMPA受体向神经细胞膜trafficking与抑郁症相关性的研究”等项目。今年又资助了有关“抗抑郁剂调控细胞骨架蛋白的功能研究”的项目，提出“应激造成脑损伤，抑郁患者海马神经元发生结构改变，细胞骨架蛋白是影响神经元结构的关键因素”。申请者发现不同类型的抗抑郁剂均上调细胞骨架蛋白有关的基因的表达，可能代表着抗抑郁剂共同的作用方式，拟通过神经生物学、分子生物学与行为药理学等手段确证不同类型抗抑郁剂对细胞骨架蛋白的调控作用。
2、症状
抑郁是一种不愉快的情绪体验，但不是只要存在抑郁体验就是抑郁症，它属于情感性精神障碍．是一组症状群．只有抑郁心境发展到一定程度．并持续相当长时间，严重影响工作
学习和生活，才可考虑诊断为抑郁症。其临床表现为：注意力不集中或思考能力下降；失眠、食欲不振；厌倦日常生活．情绪低落；精神行暴躁或迟滞；有自杀死亡的念头。一般以上症状持续2周以上，即可能是抑郁症。
3、发病原因
3.1 心理和社会因素的影响
对抑郁症的心理因素的研究．精神分析理论、行为认知理论均有不同的理解，社会学研究表明．重大的应激性生活事件是导致抑郁的重要原因。
3.2 遗传因素
双向选择是什么意思调查表明．双相情感性精神障碍的一级亲属同病率为14％，且血缘关系愈近，患病几率愈高，具有遗传倾向。
3.3 生化机制方面因素
研究认为，抑郁症是由于体内中枢的去甲肾上腺素(NE)和5一羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)这
些特定的神经递质含量过低及其受体功能下降嘲。脑内单胺类神经递质的功能比较复杂．其中5一HT似乎在控制感觉反应起到基本作用；NE主要与失眠、注意力有关；DA则更多控制运行和认知功能，这些神经递质又有复杂的相互作用，NE、5-HT、DA共同影响人体的焦虑、紧张等心理行为。
4、抗抑郁药作用机制
4.1 单胺递质理论
此理论认为．抗抑郁药物主要通过阻断突触前膜对NE和5-HT的再摄取，增加突触后膜受体部位的神经递质(NTs)浓度而起效。
4.2 神经递质理论
单胺递质理论对抗抑郁药临床效应滞后问题无法解释．因为NTs浓度的增多是即刻发生的，而临床作用一般在2香港大学研究生专业～3周后才有效。这就促使抗抑郁药作用机制转移到受体水平，研究证明，长期服用抗抑郁药有下调脑内8一肾上腺素能受体和5-HT受体敏感性的作用．尤其是三环类抗抑郁药是其主要的作用机制。
4.3 受体后神经细胞信号转导理论
抗抑郁药物氟西汀，文法拉辛长期应用并不下调B一。肾上腺素受体和5一HT受体．说明B—AR(肾上腺素)并不是产生抑郁作用的必需条件，随着科学的不断发展．抗抑郁作用模式已从受体水平转向受耦联的细胞内信号传导，并且是目前抗抑郁药物研究的焦点之一，主要是环磷酸腺苷调节通路的信号转导物质．信号传导的时间与抗抑郁药产生临床效应的时间相一致，这合理解释了临床滞后的现象。单胺递质浓度的增加和受体的下调或上调只是抗抑郁药的开始，是信号转导的基础，最终将启动信号转导级联反应而产生效应。
5、抗抑郁药物分类
尽管抑郁症能导致严重的残疾，但通过正确的治疗，80％的患者都能得到恢复，除了非药物疗法(精神或心理)，还通过药物治疗，均可使患者取得不同的疗效。
5.1 三环类和单胺氧化酶抑制药
作为经典的三环类抗抑郁药．尽管疗效肯定，但由于对心脏的毒性大．常使病人难以接受。此类药物对内因性抑郁效果较好，尤其是情绪低落。兴趣减退．悲观厌世可获80％以
上的疗效。常用药物有多塞平、阿米替林、氯米帕明等。单胺氧化酶抑制剂由于选择性以及对酶的不可逆性抑制导致中毒性肝损害，并与含奶制品发生严重的副作用，特别是高剂量导致高血压危象，使其临床作用受到限制。
5.2 选择性单胺氧化酶抑制药(MAOI)
单胺氧化酶是一种存在于细胞内的微粒体酶．它能降解单胺类递质gentalmenNE、5-HT、DA．使他们失活。吗氯贝胺做为新型的可递性选择性单胺氧化酶抑制剂代表，可选择性作用于MAO—A型，而对内向英文MAO—B型作用短暂而轻微。MAO—A是中枢NE和5一HT的代谢酶，该类药物使中枢单胺类介质破坏减少．在突触间隙内浓度增加，从而使情绪提高。对其它S 10 Chin J Pharmacoepidemiol 2007，V01．1 6，Suppl
部位如胃肠粘膜和肝脏中MAO抑制作用轻微，从而使奶酪制品增加效应明显减少，使患者在用药期间无需严格控制奶酪制品，同时不产生明显的肝脏毒性。
一般来讲，该类药品可用于TCA无效的患者，其作用特点是具有广谱的抗抑郁作用，对精神运动性迟滞的抑郁患者尤为适用，对非典型性的抑郁和伴有焦虑的老年患者，疗效较好。
替换其它抗抑郁药物时无需间隔清洗期，24 h内MAO功能活性完全恢复，疗效确切，安全性能好是此类药物的优势。
5.3 选择性5一HT再摄取抑制药(SSRI)
选择性5一HT再摄取抑制剂(SSRI)是20世纪80年代末出现的新型抗抑郁药物。SSRI作用机制是通过阻断5一HT突触前膜再摄取，使神经细胞突触间隙的5一HT浓度增加，从而提高5-HT能神经传递而发挥抗抑郁的药理作用。常见药物有氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰，氟伏沙明等。
