中南大学学报（医学版）
J Cent South Univ (Med Sci)
2021,46(7)xbyxb.csu.edu
血液透析患者容量评估新进展
李勰家，袁芳，刘虹
（中南大学湘雅二医院肾内科，中南大学湘雅二医院肾脏病研究所，湖南省肾脏病与血液净化重点实验室，长沙410011）
[摘要]容量超负荷在血液透析(hemodialysis ，HD)患者中普遍存在，与心血管并发症、住院率、住院费用和病死率升高密切相关，是与预后相关的重要的独立危险因素。评估容量状态的新技术包括血容量监测、肺部超声检查、生物电阻抗、血流校正时间等，可为临床医生评估HD 患者容量状态提供更客观、高效的手段，有利于帮助患者达到理想的容量平衡状态并能改善预后。
[关键词]血液透析；容量评估；血容量监测；肺部超声；生物电阻抗
Progress in volume asssment for the hemodialysis patients
LI Xiejia,YUAN Fang,LIU Hong
(Department of Nephrology,Second Xiangya Hospital,Central South University;Institution of Nephrology,Second Xiangya Hospital,Central South University;Hunan Provincial Key Laboratory of Nephrology and Blood
Purification,Changsha 410011,China)
ABSTRACT V olume overload is widespread in the hemodialysis (HD)patients,which is cloly related to cardiovascular complications,hospitalization rates,hospitalization costs,and mortality.Meanwhile it is an important independent prognostic risk factor.Some new technologies for volume asssment have made some progress and are gradually applied in clinical practice,such as blood volume monitoring,lung ultrasound examination,bioelectrical impedance analysis,and corrected flow time.The new technologies can provide clinicians more objective and efficient methods for asssing the volume status of the HD patients,which is beneficial to the HD patients becau they can achieve an ideal volume balance and improve the prognosis.
KEY WORDS hemodialysis;volume asssment;blood volume monitoring;lung ultrasound;bioelectrical impedance
DOI ：10.11817/j.issn.1672-7347.2021.200783
xbyxb.csu.edu/xbwk/fileup/PDF/202107759.pdf
收稿日期(Date of reception)：2020-09-21
第一作者(First author)：李勰家，Email:lixiejia1218@csu.edu,ORCID:0000-0002-8163-814X 通信作者(Corresponding author)：刘虹，Email:,ORCID:0000-0001-6358-7898
基金项目(Foundation item)：国家自然科学基金(81900696)；湖南省自然科学基金(2020JJ5814)。This work was supported by the National Natural Science Foundation (81900696)and the Natural Science Foundation of Hunan Province (2020JJ5814),
China.
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血液透析(hemodialysis，HD)患者容量超负荷非常普遍，有研究[1]统计20%~30%的HD患者HD后仍未达容量平衡，处于持续的慢性容量超负荷状态。透析间期体重增加(interdialytic weight gain，IDWG)超过体重的5%~6%与不良事件和病死率相关，而慢性容量超负荷与病死率的关系比IDWG更为密切[2]，在校正了并发症、炎症和营养状态之后，容量超负荷仍是HD患者病死率的独立预测因子[3-4]。
HD患者容量超负荷会增加心脏输出量和外周血管阻力引起的高血压，长期高血压和容量高负荷将导致左心室肥厚。同时，长期容量超负荷与肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活和交感神经系统兴奋性增高相关，可导致动脉压增高、心律失常、心肌耗氧量增加、大动脉顺应性减低、心血管病死率和全因病死率增高。
有研究[5]发现与容量平衡的HD患者相比，容量超负荷的HD患者急诊入院和住院率明显增高。容量负荷越重，持续时间越长，这种趋势越明显，再入院率也增高。出院后及时调整容量状态，减轻多余水负荷，能减少急诊和住院风险。另外，多项研究[6-8]提示：大部分HD高血压患者通过控制容量负荷，在不服用降压药的情况下血压控制良好，并且减轻容量负荷比增加降压药物更能有效地减少心室重塑的发生。
不过如此是什么意思
容量超负荷除了与心血管因素相关，还与机体炎症状态相关。有研究[9]显示多余水份量(over-hydration，OH)>20%的HD患者，C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、中性粒细胞/淋巴细胞比例
较容量平衡的患者明显增高，血清白蛋白水平降低。容量超负荷可引起肠壁水肿、肠系膜缺血，促进肠道微生物来源的毒素吸收，还可引起内皮细胞损伤和血管钙化[10]，同时，由于肠壁黏膜通透性增加，引起细菌易位和内毒素血症，加重机体炎症状态。相比透析中低血压(intradialytic hypotension，IDH)的患者，容量负荷过重的患者内毒素水平更高[11]。而如果HD超滤量过多，体内容量不足，则导致透析中不良事件发生率增高，如血管通路栓塞、残余肾功能丧失、IDH和心肌梗死等。因此，正确评估HD患者容量状态至关重要。
1HD患者容量状态的评估方法
1.1临床评估干体重
干体重是评估HD患者容量状态最常用的指标，也是评价HD充分性的重要指标。2009年Sinha等[12]建议联合主观和客观指标来定义干体重，即HD后能耐受的最低体重，并且是逐渐调整的体重，这个透析后体重可存在低血容量或高血容量最轻微的症状或表现。
在临床工作中，临床医生通常会通过询问病情、体格检查、测量血压和IDWG、心功能、营养状态和其他并发症的情况综合评估干体重。血压仍然是应用最广泛的评估容量状态的一个指标，包括HD前中后血压、24h动态血压监测等，但目前关于HD患者最佳目标血压仍未达成共识，并且血压的检测受多种因素的影响。即使血压的微小变化，机体容量状态也可能已存在较大的变化[13]。血压只反映血管
内多余液体量，而多余的血管外液体量无法评估。IDWG 作为客观指标也受许多因素的影响，如机体组分(肌肉和脂肪)的变化。另外，还可通过X线胸片观察心胸比、有无胸腔积液及肺淤血进行评估，但是受肺部及心脏本身及其他疾病状态的影响，特异性及敏感性均不理想。临床评估干体重受主观因素影响较大，准确度较低；并且干体重不是固定不变的，受患者饮食、睡眠、营养状态、并发症、季节等多因素影响，因此至少每1个月都需要进行评估及调整。
目前，干体重的评估方法更关注标准化和可重复性的客观指标。近年来国内外的临床研究侧重于HD患者的容量状态和干体重的客观检测方法，并逐渐应用于临床实践。
1.2生物化学指标
机体许多生物化学指标的变化可反映细胞外液容量的变化。当机体容量负荷增高时，心房内压升高，导致心钠素(atrial natriuretic peptide，ANP)分泌及其第二信使环磷酸鸟嘌呤核苷(cyclic guanosinc monophosphate，cGMP)水平增加。发生充血性心力衰竭前2个月X线心胸比出现显著变化，而前4个月ANP即发生变化[14]。但其增高程度与细胞外液体量的关系特异性不强，且受左心房血流动力学影响，另外ANP和cGMP缺乏对低血容量的提示作用，因此在临床上对容量的评估作用存在局限性。
氨基末端前体脑钠肽(N-terminal pro brain natri-nuretic peptide，NT-proBNP)主要由心室肌细胞合成和分泌，是目前应用广泛的评价心力衰竭严重程度的心肌标志物，与机体容量状态、高血压及左心功
能密切相关，在患者尚未出现明显心力衰竭症状时往往已明显升高，并且检测方便、快速、无创。有研究[15-16]发现HD患者基线NT-proBNP水平均高于正常范围，而NT-proBNP不能通过常规HD清除，HD 后NT-proBNP水平显著降低，与其容量变化一致，提示NT-proBNP与容量负荷呈显著相关性，并且与
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血液透析患者容量评估新进展李勰家，等
患者不良预后密切相关，是HD患者急性心血管事件发生的预测因子。但是，由于NT-proBNP主要经肾清除，因此肾功能状态会影响NT-proBNP水平。另外，心房颤动、败血症、脑卒中、贫血、肝硬化、肺部感染、肺动脉高压及肺栓塞等均可导致NT-proBNP升高，因此NT-proBNP作为评估HD患者容量状态的指标仍存争议。同时，也有研究[17]提示：干体重过高的患者NT-proBNP水平显著高于干体重达标的患者，患者下调干体重后，NT-proBNP水平明显下降，说明NT-proBNP可作为调整干体重的参考指标。因此，对于HD患者，可通过观察NT-proBNP 的动态变化评估其容量状态的变化。
1.3血容量监测
早在20世纪，血容量监测(blood volume moni-toring，BVM)已开始用于监测HD中血容量变化，评估
干体重。从最开始使用同位素标志红细胞的有创性技术，发展到现在可采用新型设备进行无创、连续实时监测相对红细胞容积(red blood cell volume，RBV)[18-19]。目前RBV监测已成为许多HD机的标准配置，其工作原理主要是利用光学成像技术，在透析器的动脉末端监测RBV，从而实时计算血容量相对变化，或者通过测量超声波在血液中的传播速度来监测RBV，而其传播速度主要取决于全血蛋白含量。这两种方法都能用来评估血容量的相对变化，当HD超滤清除水分后，RBV或全血蛋白含量升高，提示血容量减少[20]。
Balter等[21]采用RBV监测方法对HD患者进行12个月的容量管理，发现患者平均HD时间、在线清除率和尿毒清除指数(Kt/V)明显增加，而HD后收缩压降低，同时高血压患者HD前收缩压和使用降压药减少。Candan等[22]研究也提示：在儿童HD患者中采用RBV监测是调整干体重和稳定血压的有效方法，并且不会引起明显的HD中毒症状。
由超滤引起的有效血容量减少是导致IDH的最常见原因。当超滤率远大于血管再充盈率时，有效循环血容量快速减少会导致IDH的发生。RBV变化曲线能反映超滤率和血浆再充盈率之间的相对变化。患者组织间隙水容量大时，其血浆再充盈率相对更高，RBV下降曲线较平坦，而如果患者RBV变化曲线很陡峭的时候说明有可能即将达到干体重。有研究[23-24]提出：RBV监测的同时观察患者低血容量症状，有助于预防IDH的发生和更准确地评估干体重。但是另外几项研究[25-28]的结论却显示：HD患者使用或不使用RBV监测，IDH的发生率没有明显差异，RBV与血压之间未表现出明显的相关性，而住
院率和病死率反而上升。其原因可能是RBV监测在容量负荷较重的患者中作用较为明显，而在轻到中度容量超负荷的患者中敏感度较低。除此之外，导致IDH 的原因多样，除了血容量的变化之外，心脏收缩和舒张功能、外周血管阻力、内脏血管收缩力等都可能影响IDH的发生。另外，有些透析中心应用RBV 反馈系统，当RBV明显变化时可自动调整超滤率和透析液钠离子浓度，以避免IDH的发生。这虽然能减少IDH的发生，但是却可能导致正钠平衡和容量负荷增加。
尽管目前关于BVM技术的研究结论不一，但是对于长期HD患者(特别是存在心脏疾病或糖尿病等并发症患者)，慢性高血容量状态会影响其预后，同时更易出现IDH。在HD过程中持续监测患者RBV的变化，适时调整超滤率，可能发挥积极的作用。同时，能评估绝对血容量的新技术可能会使HD患者获益更多[29-31]。
1.4超声检测
1.4.1下腔静脉直径测定
临床上常采用剑突下长轴切面及腹部腋中线切面下腔静脉距右心房入口1~2cm处测量下腔静脉直径(inferior vena cava diameter，IVCD)来评估血容量。呼气末IVCD与通过放射性同位素标志血浆白蛋白的方法测定的总血容量呈线性关系[32]，透析后IVCD与透析前相比明显下降，提示IVCD可较好地反映血管内容量。应用IVCD评估干体重应以体表面积进行校正，即IVCD/体表面积=体表面积矫正后下腔
静脉宽度(vena cava diameter，VCD)，8.0mm/m2<VCD< 15.0mm/m2时提示患者处于容量平衡状态，此时的体重可设定为干体重。而VCD>15.0mm/m2提示容量负荷过多，VCD<8.0mm/m2提示低血容量。另外，也可通过计算下腔静脉塌陷指数(inferior vena cava collapsibility index，IVCCI)来评估，IVCCI=[下腔静脉最大直径(inferior vena cava maxium，IVC max)]−[下腔静脉最小直径(inferior vena cava minimum，
IVC
min
)]/IVC
max
。IVCCI≥40%时，提示可能存在血容量不足。
但是，IVCD除了受血容量变化的影响，同时还受呼吸活动、右心功能、腹内压和胸内压的影响[33]。当患者存在右心力衰竭、肺动脉高压、严重三尖瓣功能不全或者多囊肾时，可导致IVCD增加，影响评估血容量的准确性。
1.4.2肺部超声检查
肺部超声检查是近期快速发展起来的用于评估肺血管外液体(extravascular lung water，EVLW)的方
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法，多用于心脏疾病和急性呼吸衰竭的患者。正常人肺部含大量气体，水含量较少，超声波无法穿透。而当肺淤血时，肺小叶间隔随含水量的增加而增厚，同时周围包绕大量气体，两者之间形成明显的阻抗梯度。超声波在阻抗梯度的界面上发生反射，表现为回声强的类似于彗星拖尾状的线条，称为B线。临床上可通过B线的数量评估肺淤血的程度。
相当大一部分HD患者存在中度到重度肺淤血而无症状，生物电阻抗(bioelectrical impedance analysis，BIA)也基本无法检出肺淤血。而在肺淤血的早期，即可通过肺部超声检测B线，帮助监测病情进展。HD患者透析前B线数量与IDWG显著相关，而透析后B线明显减少[34]，提示肺部超声可用于HD患者容量状态的评估，并且肺部超声下B线的数量与患者病死率和心血管并发症明显相关。有研究[35-36]观察到随着肺部超声B线数量越多，患者全因病死率、致死和非致死性心血管事件的发生率都增高，生存率降低。
肺部是与中心循环相邻的重要部位，肺部超声的B线反映了左室充盈压，是评估中心循环的关键指标。
与其他评估全身容量的方法比较，肺部超声的B 线能快速发现容量水平的微小变化，大大减少在调整干体重过程中的中心循环充盈不足的风险。近期有研究[37]提示：肺部超声B线评分与HD患者干体重、48h收缩压和舒张压之间呈线性相关，肺部超声能指导减少干体重和降低血压，且不会增加HD中不良事件的发生。同时，心脏彩色B超提示多项指标如左房容量指数、左房和右房大小、下腔静脉宽度[38]改善。
然而近期一项名为“结合生物电阻抗和超声监测肺淤血指导HD治疗(extravascular lung water monitoring by combined bioimpedance and ultra-sonography as a guide for treatment in hemodialysis patients，BUST)”的研究[39]结果显示：使用肺部超声评估干体重可减轻患者HD前气促症状，但是对全因病死率、心血管事件、住院率或血管通路血栓事件发生率的影响没有统计学意义，同时HD中抽筋症状发生率增高；并且当患者存在肺纤维化、胸膜炎、支气管扩张、气胸或乳腺癌放射治疗后，胸膜下小叶间隔纤维性增厚，也可在B超下形成彗尾结构，难以鉴别[40]。同时，超声检查结果受不同操作者的主观评判影响，如肥胖、肺气肿、胸膜炎等情况均会影响B超检查的准确度。
总之，超声检查具有无创、快速、简便的特点，用一台便携式的机器放在HD患者的床旁就可以对患者进行检测。近年来肺部超声在HD患者容量评估中的应用也越来越受到重视。一项名为“超声检测肺淤血以预防心肌病高风险终末期肾脏疾病患者死亡和心血管并发症(lung water by ultra-sound guided treatment to prevent death and cardiovascular com-plications in high risk end stage renal dia pa
tients with cardiomyopathy，LUST)”的研究[41]在超过1000名高危HD患者中应用肺部超声检查诊断肺淤血的敏感性为65%，而听诊啰音结合检查外周水肿的敏感性只有21%[42]。LUST研究还在进一步研究肺部超声诊断肺淤血与HD患者预后的关系，期待其研究结果能对肺部超声检查在HD患者容量管理方面有指导意义。
1.5BIA
20世纪80年代BIA技术开始出现并用于营养状态评估和普通人全健康情况的监测。BIA的工作原理主要依赖于组织细胞对不同频率电流的阻抗不同。低频电流不能穿透细胞膜，只能通过细胞外液(extracellular water，ECW)部分，而高频电流可通过细胞内液(intracellular water，ICW)和ECW。BIA通过发放不同频率的电流来区分和测定ICW和ECW，具有非侵入性、操作简便等优点。
BIA有单频、多频以及局部检测和全身检测等多种类型。局部检测是通过对身体某一局部(如手臂、腿、躯干等)进行检测以反映全身情况，但实际上身体各部位组分不是平均分布的。单频BIA能指导HD 患者达到容量平衡状态，更好地控制血压[43]。虽然单频BIA比多频BIA操作更简单方便，价格更便宜，但是单频BIA不能评估理想干体重，只能监测液体量的相对变化[44]。目前多频BIA越来越广泛地应用于终末期肾疾病(end stage renal dia，ESRD)患者的管理[45]，其对容量状态评估的准确性优于血压监测[46]。研究[47]证实BIA检测的容量超负荷与病死率的相关性，提示多余ECW>2.5L或OH
与ECW比值>15%与死亡风险增加显著相关[47]。随着容量超负荷的程度加重，时间延长，死亡风险相应增加[48]。使用BIA能指导患者达到HD后理想体重并降低血压[49-50]，减少降压药的使用达86%[51]，患者1年后左心室肥厚程度减轻[7]，患者预后改善，病死率下降[52-53]。但近期一项囊括了多项随机对照研究的荟萃分析[54]结果显示：BIA仅与更好的血压控制相关，而患者生存率无明显改善。目前关于BIA指导容量管理对病死率的影响的研究样本量都较小，今后需要大样本的随机对照研究来证实BIA与HD患者病死率的相关性。
由于肌肉含水量较脂肪组织丰富，对于肌肉量增加的患者，使用BIA评估的OH可能出现偏差。而新一代的BIA频谱仪，如人体成分分析仪(body
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血液透析患者容量评估新进展李勰家，等
composition monitor，BCM)可以通过输入年龄、性别、身高、体重、血压等参数，以健康受试者的肌肉组织和脂肪组织的正常水合状态作为参考数据，更客观地评估相应的HD患者的容量状态，从而可更好地反映全身的液体分布[55]。
BIA方法在临床应用中也存在一些限制。对于儿童、孕妇或者装有起搏器的患者，其准确性受影响。
同时，BIA无法准确评估HD过程中机体容量的变化[56]，并且无法区分血浆容量和血管外液体容量[57]。另外，对于老年人、严重肥胖、低蛋白血症和严重营养不良的患者，ICW和ECW之间的分布可能存在变化。而老年人和营养不良患者对容量不足更敏感，不良事件发生率更高。因此，在这类患者中应用BIA 调整干体重可能引起低血压等不良事件的发生，需要警惕。有学者[58]建议可将BIA和生物标志物，如BNP等结合起来，更有助于判断患者的预后[58]。除此之外，BUST研究提出：肺部超声检测对HD患者全因病死率的提示作用特异性较强，但BIA敏感性更高。因此，BIA可作为容量评估和死亡风险预测的有效方法[59]。
1.6颈动脉校正血流时间的检测
目前临床上评估血容量的检测指标主要有中心静脉压(central venous pressure，CVP)、全心舒张末期容积指数(global end-diastolic volume index，GEDVI)、胸腔内血容量指数(intrathoracic blood volume index，ITBVI)等。但CVP受胸内压、腹内压、患者体位等因素影响，其评估血容量的准确性受到了质疑，尤其是右心功能不全患者。GEDVI和ITBVI虽能较准确地评估血容量[60]，但其检测设备昂贵，且为有创指标，需要有丰富经验的操作者，因此在临床上的推广受到了限制。
近年来超声技术的进展开始逐渐替代有创操作，同时有学者[61-63]提出用校正血流时间(corrected flow time，FTc)来评估血容量。研究[64]显示：血管内容量扩张后平均动脉压或心率没有明显变化时
即可观察到FTc升高，说明FTc可用于评估血容量。经食管多普勒测量主动脉FTc可评估患者血流动力学变化，但属于微创操作，存在一定的侵入性，不适用于凝血功能障碍、食管畸形的患者，并且对操作者的技术依赖性较高。2013年Marik等[64]首次提出检测颈动脉FTc代替主动脉FTc来评估血容量。颈动脉较表浅，超声测量操作简便、无创，更易执行，已逐渐在危急重症患者中应用[65]。同时，在HD患者中也观察到随着血管内容量下降，FTc减少[66]，并且不受是否服用降压药物的影响。目前关于颈动脉多普勒检测FTc 评估血容量的应用价值还在探索中，需要更多的研究来验证，特别是需要确定FTc的正常值和具有诊断价值的分界点。
2结语
HD患者容量超负荷与高血压、左心室肥厚等心血管并发症，以及病死率升高密切相关。临床上多采用评估干体重对患者进行容量管理，干体重的减少与控制血压和改善左心室肥厚具有相关性，干体重的微小下调也可观察到临床预后的明显改善。通过临床经验性评估干体重多不准确，对于容量负荷的微小变化较难察觉。一系列客观评估容量状态的新技术已取得进展并逐渐应用于临床，但仍需要大样本、长时间的随机对照试验来验证其临床有效性。此外，通过严格限制饮食中的钠摄入或者延长HD时间，增加HD频率，能更好地帮助HD患者达到理想的干体重和容量平衡。
利益冲突声明：作者声称无任何利益冲突。
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