鼻-鼻颅底恶性肿瘤的治疗进展
刘剑锋;杨大章
【摘 要】鼻腔鼻窦恶性肿瘤少见,而且病理类型繁多.针对单一病理类型的多中心的研究缺乏.鼻腔鼻窦恶性肿瘤的治疗通常以手术为主,辅助以放疗,化疗作用有限.鼻-鼻窦恶性肿瘤的总体预后不佳.本文总结鼻腔鼻窦恶性肿瘤的诊断和治疗进展,特别是内镜经鼻手术在切除鼻腔鼻窦颅底恶性肿瘤中的应用,以及放疗、化疗和靶向治疗多学科综合治疗的进展.介绍鼻腔鼻窦恶性肿瘤的评估和治疗策略以及随访的规范建议.%Sinonasal malignant tumors are rare,and have a variety of histopathologies.Multicenter investigation on specific histopathology is paucity.Multimodality treatment with surgery and postoperative radiation therapy is the standard paradigm.The effect of chemotherapy is limited in the management of sinonasal malignancies.Overall survival for sinonasalmalignancies remains poor.This paper reviews the progress of diagnosis and treatment in sinonasal malignant tumors in the past decade,including endoscopic endonasal approaches,radiation therapy,chemotherapy as well as targeted therapy.Recommendations on evaluation,treatment strategies,and surveillance are prented.
【期刊名称】《中国耳鼻咽喉颅底外科杂志》
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【年(卷),期】2017(023)006
【总页数】8页(P501-508)
【关键词】鼻腔鼻窦恶性肿瘤;治疗;手术;内镜经鼻手术;放疗;化疗;靶向治疗
【作 者】刘剑锋;杨大章
【作者单位】中日友好医院耳鼻咽喉科,北京100029;中日友好医院耳鼻咽喉科,北京100029
【正文语种】中 文
忍耐力【中图分类】R739.62磁带转录mp3
鼻腔鼻窦恶性肿瘤少见，仅占头颈部恶性肿瘤的3%～5%[1]。而且病理类型繁多主要包括嗅神经母细胞瘤、鳞癌、腺癌、未分化癌、神经内分泌癌、恶性黑色素瘤、腺样囊性癌、血管周细胞瘤、淋巴瘤和软组织肉瘤等[1]。因此导致针对某种单一病理类型的恶性肿瘤的
研究少,而且多数研究是单中心研究。尽管如此，鼻腔鼻窦恶性肿瘤的基础和临床研究仍有较大进展，本文从临床角度总结鼻腔鼻窦恶性肿瘤的治疗进展，内容包括鼻腔鼻窦恶性肿瘤的常见病理类型、评估和分期、治疗策略、手术治疗(包括内镜手术)、放疗、化疗以及靶向治疗。
珍藏的意思世界卫生组织对鼻腔鼻窦恶性肿瘤有一个很好的分类，文献多引用此分类。该分类按肿瘤的来源将恶性肿瘤分为上皮来源、软组织来源、骨和软骨来源、血液和淋巴来源以及生殖细胞来源5类[2]。鼻腔鼻窦常见恶性肿瘤多为上皮来源。
通过内镜以及影像学资料对肿瘤进行综合评估[3-4]。鼻内镜对于肿瘤在鼻腔以及鼻窦的生长情况提供直观的了解，如肿瘤的颜色、质地、形态和起源。鼻窦颅底薄层CT能很好的了解肿瘤的范围，特别是骨性解剖结构的是否完整以及破坏的情况，如眶纸板、筛板、翼板、颈内动脉岩骨段、破裂孔和正常斜坡。MR平扫(T1和T2)和增强能进一步分辨正常软组织与肿瘤组织，因此对于是否有颅内侵犯、眶内侵犯、颈内动脉和海绵窦侵犯以及侵犯的程度能提供较全面而准确的信息。PET-CT对于颈部淋巴结转移以及远处器官的转移能提供准确的信息，对于腺样囊性癌、黏膜性恶性黑色素瘤有重要意义。江苏高考英语
2009年第七版的UICC的鼻腔鼻窦恶性肿瘤的TNM分期，将T4进一步分为T4a和T4b[5]，见表1。AJCC也做了相同的修订[6]。但是这两个分期均只针对鼻腔、筛窦和上颌窦，并无针对原发于额窦和蝶窦的肿瘤分期。另外UICC和AJCC新分期均新增了头颈部黏膜恶性黑色素瘤的分期[5-6]。头颈部黏膜性恶性黑色素瘤一旦发现至少是T3；T4分为T4a和T4b[5-6]。嗅神经母细胞瘤通常采用Kadish分期(A期肿瘤局限于鼻腔；B期肿瘤累及鼻腔和鼻窦；C期肿瘤扩展到鼻腔和鼻窦之外)[7]或改良Kadish分期(加入D期，出现淋巴结转移或远位转移)[8]。Stamm和Kennedy等基于内镜入路切除该肿瘤，提出Stamm-Kennedy分期将嗅神经母细胞瘤分为5期(1期肿瘤局限于鼻腔和鼻窦；2期硬膜受侵；3期眼眶受侵；4期颅内受侵；5期区域或远位转移)[9]。
Dulguerov等[10]在2001年对220例鼻腔鼻窦恶性肿瘤(病理类型为鳞状细胞癌、腺癌、腺样囊性癌、黏液表皮样癌和未分化癌)的治疗结果进行了总结分析并对1960～1990年40年间154项研究共16 396例病例进行了荟萃分析。该研究发现他们自己的220例病例，单纯手术、手术联合放疗和单独放疗的5年疾病特异性生存率分别是79%、66%和57%；荟萃分析发现单纯手术、手术联合放疗和单独放疗的总体生存率分别为70%、56%和33%[10]。虽然该研究在病例选择上有偏倚(肿瘤分期早的通常选择根治性手术，晚期通常选择放疗)，
英语四级分数查询但是仍提示手术是肿瘤的重要治疗手段。手术和放疗的先后顺序仍有争议，虽然有学者[11]在1965年的研究提示术前和术后放疗并无差异。先放疗的主要目的是使肿瘤缩小使得手术能保留有些重要结构如眼，但是放疗后肿瘤残余率很高。
学生成绩怎么查英国国家多学科指南-鼻腔鼻窦肿瘤建议组建包括耳鼻咽喉头颈外科、神经外科、放射肿瘤科、化疗科等多学科团队共同讨论制定整体治疗方案[4](图1)。对于选择恰当的鼻腔鼻窦恶性肿瘤病例，内镜经鼻颅面切除术能获得与开放入路相似的肿瘤学切除效果，而且并发症低，恢复快，生活质量高。正确的病理诊断是进行适当治疗的重要基础。整合多种模式治疗策略包括手术、化疗、质子和重离子放疗，能提高生存率，特别是分化差的晚期肿瘤。因此需要建立由耳鼻咽喉头颈外科、神经外科、眼科、肿瘤放疗、肿瘤化疗、病理科等多学科合作的颅底肿瘤团队为患者提供最好的治疗方案，并减少并发症避免治疗失败[12]。
对于鼻腔鼻窦恶性肿瘤，开放的颅面联合入路是手术治疗的金标准[1]。但是在过去20年，随着内镜技术迅速发展和应用，越来越多的证据表明对于选择恰当的病例内镜经鼻切除鼻腔鼻窦恶性肿瘤，不仅微创、避免面部瘢痕、恢复快，而且最关键的是能获得令人满意的肿瘤学结果[1,13-16]。最近的系统回顾和荟萃分析显示内镜经鼻入路手术切除鼻腔鼻窦恶
性肿瘤患者5年生存率是72.3%和83.5%[17],而Higgins等[18]荟萃分析显示颅面联合入路手术后患者的5年生存率为55.2%。但是目前的资料显示单纯内镜经鼻入路仍然局限在较早期的病例(T1、T2以及KadishA、KadishB)。对于晚期的病例需要在内镜经鼻入路并结合开颅入路更好地处理颅内的病变，实际上经典的颅面联合入路(craniofacial approach)已经逐步被鼻颅联合入路(cranionasal approach)取代[19-21]。术者并不能拘泥于内镜技术，而应该在充分遵循肿瘤学原则的基础上灵活应用内镜技术和开放技术。内镜技术和开放技术都是处理鼻腔鼻窦恶性肿瘤的术者必须掌握的技术。内镜下肿瘤切除的原则并不是追求整块切除(en bloc)，多数情况下是分块切除(piecemeal rection)，但要保证术中冰冻的切缘阴性[13]。
下面以嗅神经母细胞瘤为例讨论内镜经鼻处理颅底恶性病变。Dulguerov等[22]在Lancet发表了嗅神经母细胞瘤治疗和预后的荟萃分析，结论是手术+放疗是治疗金标准，化疗疗效不明确。当时的手术是经典的开放入路颅面切除术。Devaiah等[23]在2009年对内镜入路和开放入路切除嗅神经母细胞瘤进行了荟萃分析，发现在生存率方面内镜入路比开放入路高，但是该研究内镜入路病例多数是Kadish A期和B期，而开放入路多数是Kadish C期肿瘤。最新的一篇系统回顾比较了不同治疗方式对Kadish C期和D期嗅神经母细胞瘤的预后的影
响[24]，结果显示5年生存率最高组病例是接受手术+术后放疗，10年生存率最高组病例是接受手术+放疗+化疗组；手术组中，5年最高生存率组是接受内镜手术的病例。其结论是手术切除结合放疗是治疗的金标准，辅助化疗似乎能改善患者的远期生存率，内镜入路需要视具体病例而定。pupil的意思
内镜手术入路的选择必须是在肿瘤多学科团队讨论制定的，术者应掌握开放和内镜手术入路，这样需要时可以将两者结合。而且需要明确手术的目的是治愈还是姑息。
当内镜手术目的是治愈时，内镜手术的绝对禁忌症是：需要完成下列操作如眶剜除、上颌骨切除(除外内侧壁)、皮肤切除、额窦前和(或)外侧受累、眶顶中线外或视神经外硬膜或脑受累、脑实质受侵[1,4]。相对禁忌症包括：颈内动脉和海绵窦受侵、视交叉受侵、后颅窝受侵和病变位于C2以下[1,4]。
鼻腔鼻窦恶性肿瘤是否累及眼眶以及如何处理受累的眼眶一直是关注的焦点之一。因为鼻腔鼻窦恶性肿瘤容易累及眼眶，而且一旦眼眶受累会显著影响患者的治疗策略的选择以及预后[25-27]。术者还必须面对如何处理受累的眼眶问题。术者可以根据病史、体格检查特别是术前薄层CT(冠位)和MR(T1、T2、压脂技术以及钆剂增强)技术能获得肿瘤是否累及眼
眶以及累及程度的重要信息。但是由于肿瘤周围组织水肿，因此很难区分眶骨膜以及眼外肌是否真正受侵[28]。眼眶侵犯的金标准是术中冰冻病理和常规病理[29]。眼眶受累有不同的分级标准，Annetti等[30]提出分3级，MaCay等[31]提出分4级。Neel等[32]将眶侵犯分为5级(表2)。眼眶受累的处理目前尚无共识。在70年代之前一旦眶骨壁受侵就行眶剜除术，但此后很多学者在有些病例保留眼眶并行辅助放疗后患者的生存率并未受影响。因此对于眼眶受累的处理既要把握肿瘤学原则又要考虑眼功能和美观。根据肿瘤累及眼眶的程度采取眶内壁骨质切除、眶骨膜切除、眼外肌外脂肪切除。一旦眼外肌以及其深部组织受累时考虑行眶内容物切除术(orbital clearance)，但保留眼皮和睑结膜。当眼睑受累时应行眶剜除术(orbital xenteration)，切除眶内容物，同时不保留眼皮和睑结膜[32]。辅助性放疗可用于术前，便于缩小肿瘤体积，消灭外周肿瘤微灶，便于保留眼眶[31]。术后放疗也通常是在保留眼眶后进行[33-34]。
对于原发于鼻腔鼻窦侵犯至颞下窝、翼颚窝的恶性肿瘤，传统入路是开放入路，如前方入路上颌骨外旋和面部拆装，侧方入路A-D型颞下窝入路。近10年内镜技术已经能够很好处理翼颚窝和颞下窝的良恶性肿瘤[35-38]。因此上颌骨外旋和面部拆装技术已经很少应用，而颞下窝入路也保留为切除巨大肿瘤时应用。内镜入路需要熟悉内镜下翼腭窝和颞下窝以
及上咽旁间隙的解剖[39-41]。内镜经鼻可以直接处理翼腭窝病变。颞下窝的手术入路包括经鼻经上颌窦颞下窝入路，该入路有些差别和变式，根据需要暴露的颞下窝范围以及是否保留下甲和鼻泪管可以分为泪前入路和泪后入路，为了扩大暴露并有利于四手操作可以经对侧鼻孔经鼻中隔入路，或内镜下的Denker入路，必要时可以辅助Caldwell-Luc切口[42]。经翼突入路也是处理颞下窝深部以及内侧病变常用的重要入路[38,43]。处理颞下窝病变时需要特别注意上咽旁间隙段的颈内动脉[40]。
register颈内动脉(internal carotid artery，ICA)是内镜颅底手术中需要识别和保护的最重要结构。内镜颅底手术的迅速发展，已经开始处理ICA的某些节段，甚至颅底全程。这迫切需要内镜颅底外科医生对ICA的颅底走行有全面而精准的解剖知识。因此探讨内镜颅底手术中ICA各段的解剖定位标志和临床意义的研究一直是热点[44-49]。将颅底各段颈内动脉的分段、解剖标志和手术入路总结于表3。从表中可以看出经翼突入路对于处理颅底ICA的重要性[38,43]。随着对ICA解剖的深入认识以及内镜技术的发展，有些颈内动脉受累的病变，以前认为“不可切除”的，也被成功切除。随着ICA内镜手术的增加，ICA损伤的报道在逐渐增加[50-51]，ICA损伤后的处理也有相应规范程序[52]。
放射治疗是治疗鼻腔鼻窦恶性肿瘤的重要手段。最常应用的策略是在手术后行放射治疗[4,53-54]。如果首选放射治疗对于重要器官如眼的保留有帮助可以选择术前放疗[4]。术后放疗剂量通常为50～66 Gy，对于大体残留或不能切除的肿瘤剂量可以提高到70～74.4 Gy。分割剂量通常为1.8或2 Gy每天一次或1.2 Gy一天两次[54]。在技术方面，调强放射治疗(intensity-modulated radiation therapy，IMRT)逐步取代传统的直线加速器产生的光子和电子的放射治疗而成为标准的治疗手段，因为IMRT能提高靶区覆盖剂量同时降低放疗毒性有利于器官保留[4]。荷电粒子(质子或碳离子)放疗能保持好的靶区覆盖的同时能进一步降低周围区域的辐射剂量，从而更有利于降低放疗毒性[54]。但是质子放疗的费用昂贵，难以广泛推广应用。立体定向放射治疗(stereotactic body radiation therapy，SBRT)和立体定向放射外科(stereotactic radiosurgery)与IMRT相似，但是剂量梯度更加锐利，每个照射野剂量更高，总共是1～5次治疗。伽马刀(gama knife)和射波刀(cyber knife)就是属于这类治疗。SBRT可以用于鼻腔鼻窦恶性肿瘤的再放疗[55]，或小的颅底肿瘤[56]，但是并不是多数鼻腔鼻窦恶性肿瘤的首选治疗[54]。
