•临床研究•第35卷第2期
2021年4月
长治医学院学报
JOURNAL OF CHANGZHI MEDICAI COLLEGE
Vol.35No.2
Apr.2021105
贝伐珠单抗胸腔注射联合PC方案治疗
肺腺癌恶性胸腔积液患者临床研究
黄普超张桂芳
摘要目的：探讨贝伐珠单抗胸腔注射联合培美曲塞二钠、卡餡注射液(PC)方案治疗肺腺癌恶性胸腔积液患者的临床效果。方法：选取肺腺癌恶性胸腔积液患者92例，随机分为2组，各46例。对照组给予贝伐珠单抗静脉输注配合PC方案化疗，观察组给予贝伐珠单抗胸腔注射联合PC方案化疗。比较2组治疗效果
、治疗前后外周血T淋巴细胞亚群(CD3
*、CD4+、NK细胞)、胸腔积液血管内皮生长因子(VEGF)、癌胚抗原(CEA)、低氧诱导因子-la(HIF-la)水平及不良反应发生情况。结果：2组比较，观察组总有效率(65.22%vs43.48%)、疾病控制率(80.43%vs60.87%)均高于对照组(P<0.05)；治疗结束时观察组CD3+[(55.39±3.36)%vs(51.23±4.11)%],CD4+[(30.38±3.49)%vs(28.14±2.97)%]、NK[(14.05±2.25)% vs(ll.39±2.10)%]高于对照组，胸腔积液VEGF[(320.47±57.49)vs(451.28±65.61)pg-mL_1]、CEA[23.49±3.29)vs(31.12±4.01)ng-mL_1]、HIF-la[(43.08±6.14)vs(50.14±7.33)ng-mL_1]低于对照组(P<0.05)；2组胃肠道反应、骨髓抑制、发热或胸痛发生率无明显差异(P>0.05)；观察组不良反应总发生率低于对照组(62.22%vs84.09%)(P<0.05)。结论：贝伐珠单抗胸腔注射联合PG方案化疗治疗肺腺癌恶性胸腔积液，可改善免疫功能，调节肿瘤相关因子表达，降低不良反应总发生率。
关键词肺腺癌恶性胸腔积液；贝伐珠单抗；PC方案
中图分类号R561.3文献标识码A文章编号1006(2021)02-105-04
Clinical Study of Bevacizumab Thoracic Injection Combined with PC Chemotherapy in the Treatment of Lung Adenocarcinoma Patients with Malignant Pleural Effusion
欢乐时光英文Huang Puchao,Zhang Guifang
Department of Oncology,Xinxiang Central Hospital
Abstract Objective:To explore the clinical effect of bevacizumab thoracic injection combined with Pemetrexed disodium and Carboplatin Injection for injection(PC)regimen in the treatment of lung adenocarcinoma patients w让h malignant pleural effusion. Methods:92patients with malignant pleural effusion of lung adenocarcinoma were prospectively lected and divided into groups according to the random number table method,each with46cas.The control group was given bevacizumab intravenous infusion combined with PC chemotherapy,and the obrvation group was given bevacizumab thoracic injection combined with PC chemotherapy. The treatment effects,peripheral blood T lymphocyte subts(CD3+,CD4+,NK cells),pleural effusion vascular endothelial growth factor(VEGF),carcinoembryonic antigen(CEA),hypoxia inducible factor-la(HIF-la)levels before and after treatment and the occurrence of adver reactions were compared between the two groups.Results:The total effective rate of the obrvation group was 65.22%,and the dia control rate was80.43%,which were higher than the43.48%and60.87%of the control group(P<0.05). CD3+,CD4+,NK cells in the obrvation group were higher than the control group at the end of treatment.Pleural effusion VEGF, CEA,HIF-la were lower than the control group(P<0.05).The incidence of gastrointestinal reactions,bone marrow suppression, fever or chest
广州瑜伽导师培训pain in the obrvation group was not significantly different from that in the control group(P>0.05);the total incidence of adver reactions in the obrvation group was lower than that in the control group.Conclusion:The pleural injection of bevacizumab combined with PC chemotherapy has a significant effect on malignant pleural effusion of lung adenocarcinoma,which can improve immune function,regulate the expression of tumor-related factors,and reduce the overall incidence of adver reactions.
作者单位新乡市中心医院肿瘤内科二(453000) *通信作者(E-mail:)
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Key words malignant pleural effusion of lung adenocarcinoma; bevacizumab；PC regimen
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恶性胸腔积液是晚期肺腺癌常见并发症之一，通常是因胸膜弥漫性恶性间皮瘤、胸膜转移性肿瘤而致，与癌细胞向胸膜浸润密切相关⑴。目前，临床多通过局部化疗、胸腔引流控制病情进展⑵。培美曲塞二钠、卡钳注射液（pemetrexed disodium and carboplatin injection for injection,PC）方案化疗是临床常用治疗措施，可通过化疗杀伤癌细胞，一定程度减轻临床症状，缓解病情，但化疗毒副作用较强，会抑制机体免疫功能，影响疗效。贝伐珠单抗是恶性肿瘤靶向药物，具有抑制血管新生、阻滞癌细胞生长等作用⑶。本研究尝试分析贝伐珠单抗胸腔注射联合PC方案治疗肺腺癌恶性胸腔积液患者
的临床价值，旨在为临床治疗提供依据。现报道如下。
1资料与方法
1.1研究对象
选取我院2018年2月至2020年2月收治的肺腺癌恶性胸腔积液患者92例，随机分为观察组和对照组，各46例。（1）纳入标准：均经胸部CT、病理学检查证实为晚期肺腺癌，且符合《中华医学会肺癌临床诊疗指南（2018版）》中肺腺癌相关诊断标准⑷；PC方案均为一线治疗；临床分期均为IV期；均经B超检查及胸水脱落细胞学确诊为恶性胸腔积液；预计生存期＞3个月；美国东部肿瘤协作组（eastern cooperative oncology group,ECOG）评分0~2分；临床资料完整；患者及家属均知情，签订知情同意书。（2）排除标准：合并其他严重基础疾病者；伴有肺部感染者；伴有其他重要脏器严重损伤者；对本研究相关药物过敏或存在禁忌者；依从性差者；妊娠期女性;EGFR敏感突变及ALK阳性、Ros-l阳性患者。本研究经我院伦理委员会审批通过［2020（023）］。
1.2研究方法
2组均经彩超定位，常规方法留置胸腔导管（Arrow中心静脉导管），充分引流积液，引流管留置至治疗结束。
1.2.1对照组：给予贝伐珠单抗静脉输注联合PC方案化疗，第1天静脉注射培美曲塞二钠（四川汇宇制药股份有限公司，国药准字H20173301，规格：500mg）500mg•m-2，第2天静脉注射卡钳（山东睿鹰制药集团有限公司，国药准字H20084068，规格：100mg），按照AUC=5的剂量水平给药；贝伐珠单抗［Roche Pharma（Switzerland）Ltd.，批准文号S2*******）］，每次静脉输注7.5mg-kg1，每3周1次,3周为1个周期。
1.2.2观察组：给予贝伐珠单抗胸腔注射联合PC 方案化疗,PC方案化疗方法同对照组，贝伐珠单抗经由留置导管缓慢推注入胸腔，每次7.5mg-kg-1，注射完成后采用10mL生理盐水冲管，注射后叮嘱患者卧床休息,2h内定时翻身（每次15min），促进药物与胸腔接触，每3周1次,3周为1个周期。一般需持续4个周期。
1.2.3检测方法：2组治疗前、治疗结束时采集空腹外周血、胸腔积液，采用深圳迈瑞公司Bri-cyteE6型流式细胞仪检测外周血T淋巴细胞亚群（CD3\CD4\NK细胞）水平；胸腔积液离心处理，离心速率为2500r-min_1，离心半径为13.5cm，离心时间为15min，取上清液，保存于-70t恒温冰箱内，待检。采用酶联免疫吸附法检测胸腔积液血管内皮生长因子（V EGF）、癌胚抗原（CEA）、低氧诱导因子-la（HIF-la）水平，采用深圳迈瑞MR -96A型全自动酶标仪及配套试剂盒进行检测，所有操作步骤严格遵循试剂盒说明书。
1.3疗效评价标准⑸
治疗4个周期后评价疗效，胸腔积液消失，维持时间M4周为完全缓解（CR）；胸腔积液减少M 50%，维持时间M4周为部分缓解（PR）；胸腔积液减少＜50%或增加＜20%为稳定（SD）；胸腔积液增加320%或死亡为进展（PD）。总有效率=（CR+ PR）例/总例数x100%，疾病控制率=（CR+PR+ SD）例/总例数X100%。
1.4观察指标
（1）治疗效果。（2）2组治疗前、治疗结束时外周血T淋巴细胞亚群（CD3\CD4\NK细胞）水平。（3）2组治疗前、治疗结束时胸腔积液VEGF、CEA、HIF-la水平。（4）2组不良反应发生情况，主要包括胃肠道反应、骨髓抑制、发热或胸痛等情况。
1.5统计学方法
采用SPSS22.0统计软件对数据进行统计分析。计量资料以无±$表示，组间比较采用/检验；计数资料以"（％）表示，组间比较采用塔检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。
黄普超.贝伐珠单抗胸腔注射联合PC方案治疗肺腺癌恶性胸腔积液患者临床研究107
2结果
2.1一般情况
观察组年龄25~67岁,BMI17-27kg-m'2；对照组年龄27-65岁，BMI16-27kg・m"。2组一般资料比较差异无统计学意义，见表!□
表12组一般资料比较
组别-
性别平均年龄/BMI/临床分期
男女岁(kg'm-2)in期IV期观察组252140.17±5.0322.14±1.752026
对照组271939.28±4,7721.87±2,112125
统计量0.1770.8710.6680.044
P0.6740.3860.5060.8342.2治疗效果比较
观察组总有效率、疾病控制率高于对照组，差异有统计学意义伉：有枚率=4.381,P比率=0.036；"痂挫制率=-246,P疾病控制率=0.039)o见表2。shithole
表22组治疗效果比较[例(％)]组别PR SD PD总有效率疾病控制率观察组30(65.22)7(15.22)9(19.57)30(
性能英文
65.22)37(80.43)对照组20(43.48)8(17.39)18(39.13)20(43.48)28(60.87)
2.3T淋巴细胞亚群比较
治疗结束时观察组CD3\CD4\NK细胞高于对照组，差异有统计学意义，见表3。
表32组治疗前后T淋巴细胞亚群比较G±s)
组别
治疗前CD3+(%)
治疗后差值治疗前
CD4+(%)
治疗结束时差值治疗前
NK细胞(％)
umbilicus治疗结束时差值
观察组52.23±4,1755.39±3.36 3.16±0,4928.71±3.0430.38±3.491,,67±0.2512.28±2,0614.05±2.25 1.77±0,34对照组52.67±3.8951.23±4.11-1.44±0.3129.02±3.162&14±2,97-0..88±0.1712.41±2.1311.39±2.10-1.02±0.31 10.515 5.23353.8070.472 3.25857.2070.293 5.76341.127
P0.608<0.001<0.0010.638<0.001<0.0010.770<0.001<0.001注：剔除观察组治疗期间死亡1例，对照组治疗期间死亡2例
2.4胸腔积液VEGF、CEA、HIF-la比较HIF-la低于对照组，差异有统计学意义，见
治疗结束时观察组胸腔积液VEGF、CEA、表4。
表42组治疗前后胸腔积液VEGF、CEA、HIF-la比较(x±s)
组别
VEGF/(pg-mL_1)CEA/(ng,mL_1)HIF-la/(ng'mL_1)治疗前治疗结束时差值治疗前治疗结束时差值治疗前治疗结束时差值
观察组615.66±73.14320.47+57.49-295.19±42.0845.70+4.3723.49±3.29-22.21+4.0667.10+8.0543.0亚洲大学排名
8+6.14-24.02+3.10对照组612.20±68.92451.28±65.61-160.92±35.2246.03±4.5631.12±4.01-14.91±3.2966.82±8.2450.14±7.33-16.68±2.78
0.23410.17016.5960.3499.8239.4750.162 5.00811.956
P0.816<0.001<0.0010.728<0.001<0.0010.872<0.001<0.001注：剔除观察组治疗期间死亡1例，对照组治疗期间死亡2例
2.5不良反应比较
whitesnake观察组胃肠道反应、骨髓抑制、发热或胸痛发生率与对照组比较差异无统计学意义，观察组不良反应总发生率低于对照组，差异有统计学意义(*2=4.426,P=0.039)，见表5。
表52组不良反应比较[例(％)]
组别胃肠道反应骨髓抑制发热或胸痛总发生
观察组
对照组
14(31.11)
18(40.91)
8(17.78)
11(25.00)
6(13.33)
8(1&18)
28(62.22)
37(84.09)注：剔除观察组治疗期间死亡1例，对照组治疗期间死亡2例
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3讨论
据统计，肺腺癌是全世界范围内发病率、死亡率均居首位的恶性肿瘤，其中约50%患者病程中伴有胸
腔积液，严重影响患者预后及生存期"⑷。因此，采取积极有效的治疗措施减少肺腺癌恶性胸腔积液对改善预后、延长生存期具有重要意义。
PC方案中培美曲塞二钠具有破坏细胞内叶酸依赖性代谢、抑制细胞复制、阻滞肿瘤细胞生长、增殖作用；卡钳能通过与DNA链接，抑制肿瘤细胞DNA合成，阻断胸腔积液形成⑷。单独应用化疗虽具有一定作用，但整体疗效仍不理想。研究表明，新生血管能为肿瘤细胞增殖提供有利环境，为肿瘤细胞浸润创造积极条件，从而加快胸腔积液产生[冋。为此，本研究尝试在PC方案化疗基础上给予贝伐珠单抗，结果显示，与贝伐珠单抗静脉输注联合PC 方案化疗相比，贝伐珠单抗胸腔注射联合PC方案化疗能明显提高疗效。其原因在于，贝伐珠单抗是VEGF抗体，可通过结合VEGF抑制血管内皮细胞生长，阻断肿瘤内部血管新生，从而达到抑制肿瘤增殖、侵袭的目的，还能减弱血管通透性，减少恶性胸腔积液⑴打与静脉输注相比，经胸腔注射给药可直接杀伤肿瘤细胞，加速肿瘤细胞凋亡，还可刺激胸膜增生，进而控制胸腔积液；且贝伐珠单抗具有调节机体免疫功能作用，与化疗联合应用能减轻因化疗毒副作用而致的免疫抑制现象，有利于进一步增强疗效M。因此，提示临床针对肺腺癌恶性胸腔积液患者应在PC方案化疗基础上给予贝伐珠单抗胸腔注射，可促使恶性胸腔积液减少，明显改善临床疗效。本研究结果还显示，研究组结束后CD3\CD4\NK 细胞高于对照组，可见贝伐珠单抗联合PC方案化疗能改善免疫功能。
CEA是临床常见肿瘤标志物，与恶性肿瘤发生进展及恶性胸腔积液形成密切相关;VEGF是诱导血管新
生的重要细胞因子，能通过局部分泌、合成、结合受体加快血管内皮细胞生长及血管结构形成;HIF-la属于HIF-1活性亚基，参与血管形成、肿瘤细胞活性与凋亡过程[13_141o本研究发现，贝伐珠单抗胸腔注射联合PC方案化疗可降低胸腔积液VEGF、CEA、HIF-la水平，与胸腔注射作用直接、药效持久等有关，提示临床应用贝伐珠单抗胸腔注射不仅能减少恶性胸腔积液，还可降低肿瘤标志物水平，有利于促进病情改善。且本研究表明，贝伐珠单抗胸腔注射联合PC方案化疗能降低不良反应总发生率，有利于保障用药安全性。但需注意的是，并非所有患者均适合采用胸腔注射，如伴有肺部细菌感染、病毒感染者，留置导管属于创伤性操作，会加重病情，应结合患者病情、身体综合情况考虑决定。
综上可知，贝伐珠单抗胸腔注射联合PC方案化疗治疗肺腺癌恶性胸腔积液疗效好，可改善免疫功能，调节肿瘤相关因子表达，且不增加药物不良反应。但本研究纳入样本量较少，可能造成数据偏移，需扩大样本量作进一步分析。
参考文献
[1]王正洪，方亮，蒋明东，等.胸腺肽联合奥沙利钳对肺癌恶性胸腔积液患者的疗效和血清炎性因子及T淋巴细胞的影响[J].川北医学院学报,2018,33(1)：94-97,104.
[2]杨燕峰，潘琴，王纯•阿帕替尼联合静脉化疗治疗晚期肺癌相关恶性胸腔积液的疗效观察[J].现代肿瘤医学,2019,27(6):990-993. [3]李克爱，郝仲芳，陈洪萍，等.腔内注射贝伐珠单抗联合奥沙利钳治疗
肺癌恶性胸腔积液的效果[J]・广东医学,2019,40(23)：103_106.blou什么意思
summary怎么写[4]中华医学会，中华医学会肿瘤学分会，中华医学会杂志社.中华医学会肺癌临床诊疗指南(2018版)[J].中华肿瘤杂志，2018, 40(12)：935-964.
[5]FENTON KN,RICHARDSON JD.Diagnosis and management of malignant pleural effusions[J].Respirology,2010,13(1)：5-20. [6]金志超，施展，花宝金•中药口服汤剂联合顺钳胸腔灌注治疗肺癌恶性胸腔积液临床疗效的Meta分析[J].中华中医药杂志，2018,33(5)：2154-2158.
[7]刘帮助，杨刚，陆召辉，等.MAGE-A3在EGFR野生型肺腺癌患者胸腔积液中表达与阿帕替尼治疗临床研究[J].临床肺科杂志,2018,23(12)：118-123.
[8]李兰，李荣臻，杨道科，等.顺钳及IL-2胸腔灌注联合全身化疗治疗肺癌恶性胸腔积液[J].中国实用医刊,2018,45(19):18. [9]周一舟，张有为，孙丽.榄香烯注射液联合PC方案化疗治疗中晚期非小细胞肺癌疗效及安全性[J]•现代中西医结合杂志，2020,29(6)：615-618.
[10]武铁军，穆晓丽，周亮，等.趋化因子CXCL16与VEGF联合检测对良，恶性胸腔积液的诊断价值研究[JLT西医科大学学报，2019,36(11)：1788-1791.
[11]李彦磊，梁华，姜玉华，等•贝伐单抗联合化疗在非小细胞肺癌恶性胸腔积液患者中的应用效果[J].
中国肿瘤临床与康复，2018,25(2)：150-152.
[12]孙志佳，杜楠，祁楠，等•胸腔灌注吉西他滨联合贝伐珠单抗治疗恶性胸腔积液的疗效分析[J]•解放军医学院学报,2018,39(4)：275-278.
[13]乌卩旦蓉，廖于峰，马建波，等.细胞游离miR-185、miR-134、miR-22和CEA组合谱对肺癌相关的恶性胸腔积液诊断价值研究[J].中国卫生检验杂志,2018,28(17)：2053-2056.
[14]史玉卿，刘海建，张耀敏.P16.HIF-la及VEGF在肺腺癌胸腔积液中的表达及其临床意义[J].医学临床研究,2019,36(3)=529-531.
(收稿日期：2020-11-06；修回日期：2021-03-1刀
