ｄｏｉ：１０．１１６５９／ｊｊｓｓｘ．１０Ｅ０２１１３０
·综 述·
新型靶向药物在ＨＥＲ２阳性乳腺癌脑转移中的作用
陈丽君１，尹 伶２ （１．武汉科技大学附属天佑医院普外科，湖北武汉４３００６０；２．武汉科技大学医院／武汉科技大学附属天佑医
院妇科，湖北武汉４３００６０）
［摘 要］ 乳腺癌是脑转移肿瘤的第二大常见来源。脑转移在乳腺癌患者中较常见，对患者的生存和生活质量有重大影响。乳腺癌脑转移的发病率及预后与其肿瘤亚型有关，其中人类表皮因子受体２（ＨＥＲ２）阳性和三阴性乳腺癌极容易发生脑转移。因此，应对乳腺癌不同的亚型制定针对性的治疗策略，以提高患者的生存率。近年来，一些抗ＨＥＲ２靶向药物的出现显著改善了ＨＥＲ２阳性转移性乳腺癌患者的预后，但脑转移仍然是ＨＥＲ２阳性乳腺癌患者病死率升高的重要原因。目前多种靶向药物对ＨＥＲ２阳性乳腺癌脑转移有一定的效果，但小分子酪氨酸激酶制剂、抗体类药物都易出现耐药，因此亟需寻找不易出现耐药的新型靶向制剂。本文就几种新型靶向药物治疗Ｈ
ＥＲ２阳性乳腺癌脑转移的研究进展进行综述，以期为其临床治疗提供参考。［关键词］靶向治疗；
ＨＥＲ２阳性；乳腺癌；脑转移；全脑放射治疗；耐药性；血脑屏障［中图分类号］Ｒ７３７．９；Ｒ７３０．５３ ［文献标识码］Ａ ［收稿日期］２０２１ １０ ２６
［基金项目］湖北省教育厅科学技术研究计划指导性项目（Ｂ２０１５３５３）
［通信作者］尹 伶，Ｅ ｍａｉｌ：１５００２５２６２６＠ｑｑ．ｃｏｍ
ＲｏｌｅｏｆｎｅｗｔａｒｇｅｔｅｄｄｒｕｇｓｉｎＨＥＲ２ ｐｏｓｉｔｉｖｅｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｂｒａｉｎｍｅｔａｓｔａｓｉｓ
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Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙ；ＨＥＲ２ ｐｏｓｉｔｉｖｅ；ｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ；ｂｒａｉｎｍｅｔａｓｔａｓｉｓ；ｗｈｏｌｅｂｒａｉｎｒａｄｉａｔｉｏｎｔｈｅｒａｐｙ；ｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ；ｔｈｅｂｌｏｏｄ ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒ
２０２０年全球新发乳腺癌２２６万例，居所有癌症类
型的首位［１］。１５％～２０％的乳腺癌是人类表皮因子受
体２（ｈｕｍａｎｅｐｉｄｅｒｍａｌｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ２，ＨＥＲ２）阳性乳
腺癌［２］
，与其他类型乳腺癌相比，该分型患者的生存
率较低，复发转移率较高。ＨＥＲ２是致癌基因ＥｒｂＢ２编码的一种跨膜酪氨酸激酶受体，由胞外配体结合结构域、跨膜结构域和胞内蛋白酪氨酸激酶结构域组成，位于乳腺细胞表面，可控制细胞的正常生长，ＨＥＲ２蛋白的高表达在癌细胞的增殖中发挥重要的作用。据报
道，３０％～５０％的转移性乳腺癌患者发生脑转移［３ ４］
自考英语写作。
手术切除、立体定向放射外科和全脑放射治疗是目前乳腺癌脑转移局部治疗的标准方法，但局部治疗策略受患者的身体状态和脑转移肿瘤的数量、大小、位置等
影响［５ ６］，易发生术后认知功能障碍等并发症，治疗效
果有限。《欧洲肿瘤医学学会指南》建议，对于ＨＥＲ２阳性乳腺癌脑转移并伴有稳定颅外疾病患者，可以采
用全身治疗［
７］
。ＨＥＲ２靶向疗法（如单克隆抗体曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼、抗体药物偶联物Ｔ
ＤＭ１等）的出现，大大提高了ＨＥＲ２阳性乳腺癌脑转移患者的生存率。其中大分子单抗与
ＨＥＲ２分子胞外段结合，而小分子酪氨酸激酶抑制剂
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６４局解手术学杂志 ＪＲＥＧＡＮＡＴＯＰＥＲＳＵＲＧ ２０２２，３１（５） ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｊｊｓｓｘｚｚ．ｃｎ
可穿过血脑屏障阻断ＨＥＲ２分子胞内段的信号转导，抗体药物偶联物在靶向ＨＥＲ２单抗的基础上再偶联细胞毒药物，从而发挥抗肿瘤作用。但耐药性及血脑屏障仍然是ＨＥＲ２阳性乳腺癌脑转移的治疗难点。因此，寻找更加安全有效的全身治疗药物对ＨＥＲ２阳性乳腺癌脑转移患者至关重要。
中学生消费情况调查报告１ 乳腺癌脑转移的微环境
乳腺癌是脑转移的第二大来源，由于中枢神经系统具有独特的解剖结构［８］、细胞类型、代谢途径和局部免疫环境，发生脑转移的细胞需穿过血脑屏障，并在这种独特的环境中有效生长［９］。肿瘤细胞通过多种机制打破脑微血管内皮细胞间的紧密连接，实现跨内皮迁移。既往研究认为，转移的肿瘤细胞穿过血脑屏障进入脑微循环后，星型胶质细胞会分泌一种抑制转移的因子抑制肿瘤细胞的侵袭转移，从而保护脑组织及微环境［１０］。近年来，有研究认为，脑转移过程中，转化表型的星形胶质细胞可促进肿瘤细胞脑转移［１１］。基质金属蛋白酶（ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ，ＭＭＰｓ）是一种蛋白酶家族，乳腺癌细胞可通过分泌ＭＭＰ １，从而破坏血脑屏障，增加其通透性。有研究发现，星形胶质细胞可以分泌ＭＭＰ ２、ＭＭＰ ９主动诱导肺癌细胞及乳腺癌细胞脑转移并促进脑转移灶形成［１２］。脑转移灶形成后，由于血脑屏障的存在，药物往往不能完全发挥其治疗作用，导致乳腺癌脑转移患者的生存率较低。血脑屏障的内皮细胞丰富表达Ｐ 糖蛋白、乳腺癌耐药蛋白等ＡＴＰ结合转运蛋白，ＡＴＰ结合转运蛋白是一类依赖ＡＴＰ的分子转运体，能将底物逆浓度梯度转运。目前常用的化疗或靶向药物大多是ＡＴＰ结合转运蛋白家族中某一个或几个蛋白的作用底物，导致中枢神经系统病灶药物常常难以达到有效的治疗浓度。为突破血脑屏障的限制，可采用联合化疗等方式提高药物的治疗效果。对肿瘤细胞与星形胶质细胞、血脑屏障等结构的相互作用及中枢神经系统在肿瘤转移过程中产生的适应性变化进行研究有助于发现新的治疗靶点。
２ 新型靶向单克隆抗体相关药物
２．１ 马格妥昔单抗（ＭＧＡＨ２２）
ＭＧＡＨ２２是第二代抗ＨＥＲ２蛋白的单克隆抗体，目前主要用于ＨＥＲ２阳性乳腺癌、胃癌和胃食管交界处癌的治疗。ＭＧＡＨ２２是一种新型Ｆｃ结构域优化免疫增强的ＩｇＧ１单克隆抗体，其通过与ＨＥＲ２胞外区域靶向结合阻断ＨＥＲ２的功能，从而发挥抗肿瘤作用，相对于曲妥珠单抗，ＭＧＡＨ２２与Ｆｃγ受体ⅢＡ（ＣＤ１６Ａ）的亲和性较高，而与Ｆｃγ受体ⅡＢ（ＣＤ３２Ｂ）的亲和性较低，因而具有比曲妥珠单抗更好的细胞毒性作用［１３］。目前ＭＧＡＨ２２已在美国获批可与化疗药物联合用于既往接受过两种或两种以上抗ＨＥＲ２方案的成人ＨＥＲ２阳性转移性乳腺癌患者的治疗［１４］。在一项Ⅲ期ＳＯＰＨＩＡ试验中，对既往接受化疗后进展的ＨＥＲ２阳性晚期乳腺癌患者随机使用ＭＧＡＨ２２联合单药化疗和曲妥珠单抗联合单药化疗治疗，２组的无进展生存期分别为５．８个月和４．９个月（ＨＲ＝０．７６，９５％ＣＩ：０．５９～０．９８，Ｐ＝０．０３）［１５］，表明与曲妥珠单抗联合单药化疗相比，ＭＧＡＨ２２联合单药化疗对该类患者的疗效更显著。但这项研究不包括ＨＥＲ２阳性乳腺癌脑转移的患者，因此，ＭＧＡＨ２２对ＨＥＲ２阳性乳腺癌脑转移患者的治疗效果还需进一步研究。目前关于ＭＧＡＨ２２的多项研究正在进行中，一项Ⅱ期ＭＡＲＧＯＴ试验拟比较术前１２周紫杉醇、ＭＧＡＨ２２和帕妥珠单抗联合治疗与紫杉醇、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合治疗的效果；另一项Ⅱ期研究正在评估ＭＧＡＨ２２联合化疗在我国ＨＥＲ２阳性转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性［１４］。这些研究正积极地探讨ＭＧＡＨ２２的治
疗价值，但目前还没有结论。Ｓｗａｉｎ等［１６］研究发现，与仅使用曲妥珠单抗的患者相比，使用曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的患者发生脑转移的时间显著延长（１５．０个月ｖｓ．１１．９个月），且发生脑转移患者的总生存期也有延长趋势（３４．４个月ｖｓ．２６．３个月）。基于ＭＧＡＨ２２具有更好的细胞毒性作用［１７］，ＭＧＡＨ２２联合帕妥珠单抗双靶治疗对ＨＥＲ２阳性乳腺癌脑转移可能有更好的效果。
２．２ ＤＳ ８２０１（Ｔ ＤＸｄ）
ＤＳ ８２０１是一种靶向ＨＥＲ２抗体药物偶联物。ＤＳ ８２０１由人源化的抗ＨＥＲ２单克隆抗体与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂载荷ＤＸｄ通过可酶解的肽基连接子偶联而成［１８］，其抗体与肿瘤细胞表面抗原特异性结合，进入靶细胞后进一步释放所偶联的细胞毒性药物从而发挥抗肿瘤作用。与Ｔ ＤＭ１相比，ＤＳ ８２０１具有更高的抗体药物比［８ｖｓ．（３～４）］，其有效载荷的特性可促进其穿透靶细胞或邻近细胞的细胞膜，比Ｔ ＤＭ１更有效［１９］。一项ＤＥＳＴＩＮＹ Ｂｒｅａｓｔ０１Ⅱ期试验评估了ＤＳ ８２０１的疗效，在既往接受Ｔ ＤＭ１治疗的不可切除或ＨＥＲ２阳性转移性乳腺癌患者中，ＤＳ ８２０１的整体反应率为６０．９％，中位无进展生存期为１６．４个月［２０］。有研究在关于中枢神经系统转移乳腺癌患者的亚组分析中发现，有２４例患者在治疗前已出现脑转移灶，中位无进展生存期为１８．１个月，整体反应率为５８．３％［２１］。有脑转移的２４例ＨＥＲ２阳性转移性乳腺
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４局解手术学杂志 ＪＲＥＧＡＮＡＴＯＰＥＲＳＵ８８ＲＧ ２０２２，３１（５） ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｊｊｓｓｘｚｚ．ｃｎ
癌患者接受ＤＳ ８２０１治疗后仍有８％的患者发生脑转移，而既往无脑转移的１６０例患者中有１．３％发生脑转移［２０ ２２］。对于已经接受ＴＤＭ １治疗的转移性或不可切除的ＨＥＲ２阳性乳腺癌患者，ＤＳ ８２０１可能是一个不错的选择。这些研究的结果有望进一步阐明ＤＳ ８２０１的颅内活性。虽然ＤＳ ８２０１在脑转移灶中疗效显著，但间质性肺病发生率较高，其在ＨＥＲ２阳性乳腺癌脑转移中的应用仍有待进一步研究。
３ 新型靶向酪氨酸激酶抑制剂
３．１ 图卡替尼
图卡替尼是一种对ＨＥＲ２激酶结构域具有高度选择性的可逆酪氨酸激酶抑制剂。一项ＨＥＲ２ＣＬＩＭＢⅢ期试验显示，图卡替尼与曲妥珠单抗和卡培他滨联合相较于曲妥珠单抗和卡培他滨延长了ＨＥＲ２阳性转移性乳腺癌患者的无进展生存期（７．８个月ｖｓ．５．６个月）和总生存期（２１．
right here waiting for you９个月ｖｓ．１７．４个月），并提高了整体反应率（４０．６１％ｖｓ．２２．８３％）［２３］。基于该试验结果，欧美多个药品监管局批准图卡替尼与曲妥珠单抗和卡培他滨联合使用治疗成人转移性（包括脑转移）或晚期ＨＥＲ２阳性乳腺癌［２３ ２４］。一项研究发现，与使用安慰剂相比，使用图卡替尼的患者中枢神经系统整体反应率提高了２倍以上（４７％ｖｓ．２０％），中枢神经系统中位无进展生存期（９．９个月ｖｓ．４．２个月）更长［２５］。在整体研究人群中，图卡替尼延长了出现新的中枢神经系统病变或死亡结局患者的生存时间［２５］。ＤｅＢｕｓｋ等［２６］的一项关于图卡替尼对经ＨＥＲ２靶向治疗后ＨＥＲ２阳性转移性乳腺癌疗效的Ｍｅｔａ分析显示，图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨可延长患者的无进展生存期和总生存期。目前图卡替尼是第一个被证明在ＨＥＲ２阳性乳腺癌患者中抗脑转移活性较高的酪氨酸激酶抑制剂，其可能会成为ＨＥＲ２阳性乳腺癌脑转移患者治疗的重要策略。
３．２ 吡咯替尼
吡咯替尼是一种新开发的不可逆的表皮生长因子受体（ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＥＧＦＲ）及ＨＥＲ２和ＨＥＲ４酪氨酸激酶抑制剂［２７］。在我国，吡咯替尼已被批准用于与卡培他滨联合治疗曾接受蒽环类或紫杉烷化疗的ＨＥＲ２阳性晚期或转移性乳腺癌患者［２８］。在ＰＨＥＮＩＸⅢ期试验中，与单药卡培他滨相比，吡咯替尼和卡培他滨联合使用显著延长了ＨＥＲ２阳性转移性乳腺癌患者的无进展生存期（６．９个月ｖｓ．４．２个月）［２９
］。值得注意的是，在接受放疗和／或脑外科手术治疗并同时接受吡咯替尼和卡培他滨治疗的患者中，有３例（３３．３％）患者脑转移灶获得了完全缓解［３０］。Ｌｉ等［３１］的研究显示，吡咯替尼联合长春瑞滨在ＨＥＲ２阳性乳腺癌脑转移患者中有一定的疗效，２３例脑转移患者的中位无进展生存期为６．３个月。一项关于吡咯替尼治疗ＨＥＲ２阳性晚期乳腺癌患者的研究显示，吡咯替尼组中位无进展生存期（１２．０个月）高于曲妥珠单抗组（１０．９个月）和Ｔ ＤＭ１组（１０．０个月）；在发生脑转移的患者中，吡咯替尼治疗后６个月和１２个月的无进展生存率分别为７０．０％和６０．０％，效果优于曲妥珠单抗治疗［３２］，说明吡咯替尼是治疗ＨＥＲ２阳性乳腺癌脑转移的有效方法。Ｔｉａｎ等［３３］的研究显示，吡咯替尼治疗可以提高ＨＥＲ２阳性乳腺癌脑转移患者的放疗敏感性。田武国等［３４］将吡咯替尼联合全脑放射放疗用于ＨＥＲ２阳性乳腺癌脑转移患者，结果显示，８例患者中有４例部分缓解，有３例稳定，１例为疾病进展，中位无进展生存期为８个月；其中１例患者在治疗３个月后脑转移肿瘤几乎完全消失，无进展生存期长达１４个月。小分子酪氨酸激酶抑制剂易透过血脑屏障，其联合化疗或放疗在ＨＥＲ２阳性乳腺癌脑转移患者中都有较好的疗效。
３．３ 阿法替尼
阿法替尼是一种不可逆的泛表皮生长因子受体小分子酪氨酸激酶抑制剂，对ＥＧＦＲ具有很高的亲和力，可与ＥＧＦＲ的Ｃｙｓ７７３位点及ＨＥＲ２的Ｃｙｓ８０５位点进行不可逆结合，主要通过抑
handsome是什么意思制ＥＧＦＲ／ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ信号通路转导进而发挥抑制癌细胞增殖的作用，目前已被批准用于非小细胞肺癌的治疗。赵颖等［３５］通过Ａｎｎｅｘｉｎ Ｖ／ＰＩ双染法发现，阿法替尼可抑制乳腺癌细胞增殖，并可促进乳腺癌细胞的ｃａｓｐａｓｅ ３对ＰＡＲＰ的剪切，从而通过ｃａｓｐａｓｅ途径促进细胞凋亡。一项Ⅱ期ＬＵＸ Ｂｒｅａｓｔ３试验对阿法替尼在ＨＥＲ２阳性转移性乳腺癌和经治疗的进行性脑转移患者中的效果进行了研究，其中单独使用阿法替尼治疗的有３０％的患者获益，使用阿法替尼联合长春瑞滨治疗的有３４％的患者获益，接受曲妥珠单抗联合化疗、曲妥珠单抗联合拉帕替尼和化疗、拉帕替尼联合化疗、拉帕替尼单独或化疗的有４２％的患者获益，３组无进展生存期分别为１１．９周、１２．３周、１８．４周［３６］。目前并没有证据表明阿法替尼在ＨＥＲ２阳性乳腺癌脑转移患者中的显著疗效，但阿法替尼是ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２的不可逆双靶点酪氨酸激酶抑制剂，其对ＨＥＲ２阳性乳腺癌脑转移可能有一定的治疗作用，但还有待更多研究加以证实。impressions
４ 其他治疗
目前，针对ＨＥＲ２阳性转移性乳腺癌的药物及各种新型治疗方式正在开发中。在一项ＳＹＤ９８５．００１研
eureka
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究中，ＳＹＤ９８５治疗Ｔ ＤＭ１耐药的ＨＥＲ２阳性晚期乳腺癌的整体反应率为２９％，无进展生存期为８．３个月，因此美国食品药品监督管理局已经给予其加速批准资格。多项试验正在研究ＨＥＲ２靶向治疗联合免疫治疗对ＨＥＲ２阳性转移性乳腺癌的效果，有望为ＨＥＲ２阳性乳腺癌脑转移的治疗提供新的策略。大量病例报告和回顾性队列研究对鞘内曲妥珠单抗、鞘内化疗和全脑放射治疗进行了比较，结果表明，鞘内曲妥珠单抗对部分患者有效［３７］。血脑屏障会阻碍药物进入大脑，目前几种不同的治疗策略正在研究中，以期暂时破坏血脑屏障，从而向大脑输送更高浓度的抗ＨＥＲ２药物。微气泡辅助聚焦超声技术正在测试中，该技术通过振荡微气泡产生微米级的机械流体效应以增强药物运输，与曲妥珠单抗联合应用在大鼠脑内表现出抗肿瘤活性，并可显著减小肿瘤平均体积，延长生存期［３８］。曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和微气泡辅助聚焦超声联合使用可以延缓实验性脑转移的进展［３９］。Ｐａｔｉｌ等［４０］的研究证实，与磷酸缓冲盐溶液相比，携带ＥＧＦＲ或ＨＥＲ２分子抑制剂的肿瘤靶向纳米偶联物显著延长了ＨＥＲ２阳性乳腺癌脑转移小鼠的生存时间。
５ 总结与展望
脑转移是ＨＥＲ２阳性转移性乳腺癌患者死亡的主要原因之一。目前消融（手术）或姑息（放疗）等局部治疗一直是治疗脑转移肿瘤的首选方法，但副作用大，可能会使患者的认知功能进一步恶化［４１］。除了抗ＨＥＲ２单克隆抗体，酪氨酸激酶抑制剂和抗体药物偶联物都表现出颅内抗肿瘤活性。由于血脑屏障阻碍了多数细胞毒性药物和大分子靶向药物进入中枢神经系统，给ＨＥＲ２阳性乳腺癌脑转移的临床治疗带来了很大挑战。ＨＥＲ２是一种跨膜酪氨酸激酶受体，其胞外段和胞内段可以与不同的药物结合，从而发挥抗肿瘤作用，大分子单抗具有较高的抗肿瘤活性，酪氨酸激酶抑制剂具有高血脑屏障通透性，两种药物联合使用是否具有更好的疗效还需要更多的研究加以验证。酪氨酸激酶抑制剂联合全脑放射放疗也是一种潜在的疗法。这些治疗可以替代或补充局部治疗策略，从而延长患者发生脑转移的时间，并实现对中枢神经系统疾病的最佳控制。随着研究的深入，更多安全及高效的靶向治疗药物将应用于临床，ＨＥＲ２阳性乳腺癌脑转移患者的预后也会越来越好。
［参考文献］
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［２］ＭｏｄｉＳ．ＴｒａｓｔｕｚｕｍａｂｄｅｒｕｘｔｅｃａｎｉｎｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙｔｒｅａｔｅｄＨＥＲ２ ｐｏｓｉｔｉｖｅｍｅｔａｓｔａｔｉｃｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ：ｐｌａｉｎｌａｎｇｕａｇｅｓｕｍｍａｒｙｏｆｔｈｅＤＥＳＴＩＮＹ Ｂｒｅａｓｔ０１ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．ＦｕｔｕｒｅＯｎｃｏｌ，２０２１，１７（２６）：３４１５－３４２３．ｄｏｉ：１０．２２１７／ＦＯＮ－２０２１－０４２７．
［３］ＢｒｏｓｎａｎＥＭ，ＡｎｄｅｒｓＣＫ．Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇｐａｔｔｅｒｎｓｏｆｂｒａｉｎｍｅｔａｓｔａｓｉｓｉｎｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒａｎｄｄｅｓｉｇｎｉｎｇｒａｔｉｏｎａｌｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ［Ｊ］．ＡｎｎＴｒａｎｓｌＭｅｄ，２０１８，６（９）：１６３．ｄｏｉ：１０．２１０３７／ａｔｍ．２０１８．０４．３５．［４］ＤａｖｉｄＰ，ＡｍéｌｉｅＤ，ＧｕｉｌｌａｕｍｅＬ，ｅｔａｌ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔａｎｄｏｕｔｃｏｍｅｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍｍｅｔａｓｔａｓｅｓｆｒｏｍｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｉｎｔｈｅｒｅａｌ ｌｉｆｅＥＳＭＥＭＢＣｃｏｈｏｒｔ［Ｊ］．ＥｕｒＪＣａｎｃｅｒ，２０２０，１２５：２２－３０．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｅｊｃａ．２０１９．１１．００１．
［５］ＴｓａｏＭＮ，ＲａｄｅｓＤ，ＷｉｒｔｈＡ，ｅｔａｌ．Ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｎｄｓｕｒｇｉｃａｌｍａｎａｇｅｍｅｎｔｆｏｒｎｅｗｌｙｄｉａｇｎｏｓｅｄｂｒａｉｎｍｅｔａｓｔａｓｉｓ（ｅｓ）：ａｎＡｍｅｒｉｃａｎｓｏｃｉｅｔｙｆｏｒｒａｄｉａｔｉｏｎｏｎｃｏｌｏｇｙｅｖｉｄｅｎｃｅ ｂａｓｅｄｇｕｉｄｅｌｉｎｅ［Ｊ］．ＰｒａｃｔＲａｄｉａｔＯｎｃｏｌ，２０１２，２（３）：２１０－２２５．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｐｒｒｏ．２０１１．１２．００４．［６］ＮａｂｏｒｓＬＢ，ＰｏｒｔｎｏｗＪ，ＡｈｌｕｗａｌｉａＭ，ｅｔａｌ．Ｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍｃａｎｃｅｒｓ，ｖｅｒｓｉｏｎ３．２０２０，ＮＣＣＮｃｌｉｎｉｃａｌｐｒａｃｔｉｃｅｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｉｎｏｎｃｏｌｏｇｙ［Ｊ］．ＪＮａｔｌＣｏｍｐｒＣａｎｃＮｅｔｗ，２０２０，１８（１１）：１５３７－１５７０．ｄｏｉ：１０．６００４／ｊｎｃｃｎ．２０２０．００５２．
［７］ＣａｒｄｏｓｏＦ，Ｐａｌｕｃｈ ＳｈｉｍｏｎＳ，ＳｅｎｋｕｓＥ，ｅｔａｌ．５ｔｈＥＳＯ ＥＳＭＯｉｎｔｅｒｎａ ｔｉｏｎａｌｃｏｎｓｅｎｓｕｓｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｆｏｒａｄｖａｎｃｅｄｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ（ＡＢＣ５）［Ｊ］．ＡｎｎＯｎｃｏｌ，２０２０，３１（１２）：１６２３－１６４９．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ａｎｎｏｎｃ．２０２０．０９．０１０．
［８］ＶａｌｉｅｎｔｅＭ，ＡｈｌｕｗａｌｉａＭＳ，ＢｏｉｒｅＡ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｅｖｏｌ
ｖｉｎｇｌａｎｄｓｃａｐｅｏｆｂｒａｉｎｍｅｔａｓｔａｓｉｓ［Ｊ］．ＴｒｅｎｄｓＣａｎｃｅｒ，２０１８，４（３）：１７６－１９６．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｔｒｅｃａｎ．２０１８．０１．００３．
［９］ＢｏｉｒｅＡ，ＺｏｕＹ，ＳｈｉｅｈＪ，ｅｔａｌ．Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔｃｏｍｐｏｎｅｎｔ３ａｄａｐｔｓｔｈｅｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌｆｌｕｉｄｆｏｒｌｅｐｔｏｍｅｎｉｎｇｅａｌｍｅｔａｓｔａｓｉｓ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，２０１７，１６８（６）：１１０１－１１１３．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃｅｌｌ．２０１７．０２．０２５．
［１０］ＢｕｒｎＬ，ＧｕｔｏｗｓｋｉＮ，ＷｈａｔｍｏｒｅＪ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆａｓｔｒｏｃｙｔｅｓｉｎｂｒａｉｎｍｅｔａｓｔａｓｉｓａｔｔｈｅｉｎｔｅｒｆａｃｅｏｆｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇｔｕｍｏｕｒｃｅｌｌｓａｎｄｔｈｅｂｌｏｏｄｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔＢｉｏｓｃｉ（ＬａｎｄｍａｒｋＥｄ），２０２１，２６（９）：５９０－６０１．ｄｏｉ：１０．５２５８６／４９６９．
［１１］ＰａｔｅｌＮＶ，ＳｃｈｎｅｉｄｅｒＪＲ，ＫｗａｎＫ，ｅｔａｌ．Ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆａｓｔｒｏｃｙｔｅｓｉｎｔｏｔｕｍｏｒ ｓｕｐｐｏｒｔｉｖｅｃｅｌｌｓ：ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａｃｅｌｌｖｅｓｉｃｌｅｒｅｌｅａｓｅ［Ｊ］．Ｎｅ
ｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ，２０１９，８４（３）：Ｅ１４４－Ｅ１４５．ｄｏｉ：１０．１０９３／ｎｅｕｒｏｓ／ｎｙｙ６２４．
［１２］ＷａｎｇＬ，ＣｏｓｓｅｔｔｅＳＭ，ＲａｒｉｃｋＫＲ，ｅｔａｌ．Ａｓｔｒｏｃｙｔｅｓｄｉｒｅｃｔｌｙｉｎｆｌｕｅｎｃｅｔｕｍｏｒｃｅｌｌｉｎｖａｓｉｏｎａｎｄｍｅｔａｓｔａｓｉｓｉｎｖｉｖｏ［Ｊ］．ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１３，８（１２）：ｅ８０９３３．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．００８０９３３．
［１３］ＴａｒａｎｔｉｎｏＰ，ＭｏｒｇａｎｔｉＳ，ＵｌｉａｎｏＪ，ｅｔａｌ．ＭａｒｇｅｔｕｘｉｍａｂｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＨＥＲ２ ｐｏｓｉｔｉｖｅｍｅｔａｓｔａｔｉｃｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎＢｉｏｌＴｈｅｒ，２０２０，２１（２）：１２７－１３３．ｄｏｉ：１０．１０８０／１４７１２５９８．２０２１．１８５６８１２．［１４］ＭａｒｋｈａｍＡ．Ｍａｒｇｅｔｕｘｉｍａｂ：ｆｉｒｓｔａｐｐｒｏｖａｌ［Ｊ］．Ｄｒｕｇｓ，２０２１，８１：５９９－６０４．ｄｏｉ：１０．１００７／Ｓ４０２６５－０２１－０１４８５－２．
［１５］ＲｕｇｏＨＳ，ＩｍＳＡ，ＣａｒｄｏｓｏＦ，ｅｔａｌ．Ｅｆｆｉｃａｃｙｏｆｍａｒｇｅｔｕｘｉｍａｂｖｓｔｒａｓｔｕ ｚｕｍａｂｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｐｒｅｔｒｅａｔｅ
ｄｅｒｂｂ２ ｐｏｓｉｔｉｖｅａｄｖａｎｃｅｄｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ：ａｐｈａｓｅ３ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌ［Ｊ］．ＪＡＭＡＯｎｃｏｌ，２０２１，７（４）：５７３－５８４．ｄｏｉ：１０．１００１／ＪＡＭＡＯＮＣＯＬ．２０２０．７９３２．
iota［１６］ＳｗａｉｎＳＭ，ＢａｓｅｌｇａＪ，ＭｉｌｅｓＤ，ｅｔａｌ．ＩｎｃｉｄｅｎｃｅｏｆｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍｍｅｔａｓｔａｓｅｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＨＥＲ２ ｐｏｓｉｔｉｖｅｍｅｔａｓｔａｔｉｃｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ，ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ，ａｎｄｄｏｃｅｔａｘｅｌ：ｒｅｓｕｌｔｓ
４
６
４局解手术学杂志 ＪＲＥＧＡＮＡＴＯＰＥＲＳＵ８８ＲＧ ２０２２，３１（５） ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｊｊｓｓｘｚｚ．ｃｎ
ｆｒｏｍｔｈｅｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｐｈａｓｅⅢｓｔｕｄｙＣＬＥＯＰＡＴＲＡ［Ｊ］．ＡｎｎＯｎｃｏｌ，２０１４，２５（６）：１１１６－１１２１．ｄｏｉ：１０．１０９３／ａｎｎｏｎｃ／ｍｄｕ１３３．
托福成绩单［１７］ＢａｎｇＹＪ，ＧｉａｃｃｏｎｅＧ，ＩｍＳＡ，ｅｔａｌ．Ｆｉｒｓｔ ｉｎ ｈｕｍａｎｐｈａｓｅ１ｓｔｕｄｙｏｆｍａｒｇｅｔｕｘｉｍａｂ（ＭＧＡＨ２２），ａｎＦｃ ｍｏｄｉｆｉｅｄｃｈｉｍｅｒｉｃｍｏｎｏｃｌｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｙ，ｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＨＥＲ２ ｐｏｓｉｔｉｖｅａｄｖａｎｃｅｄｓｏｌｉｄｔｕｍｏｒｓ［Ｊ］．ＡｎｎＯｎｃｏｌ，２０１７，２８（４）：８５５－８６１．ｄｏｉ：１０．１０９３／ａｎｎｏｎｃ／ｍｄｘ００２．［１８］王鑫蠧，王静萱．抗体偶联药物治疗乳腺癌的研究进展［Ｊ］．现代肿瘤学，２０２１，２９（１２）：２１８７－２１９１．ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２－４９９２．２０２１．１２．０３９．
［１９］ＤｏｉＴ，ＳｈｉｔａｒａＫ，ＮａｉｔｏＹ，ｅｔａｌ．Ｓａｆｅｔｙ，ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，ａｎｄａｎｔｉｔｕｍｏｕｒａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂｄｅｒｕｘｔｅｃａｎ（ＤＳ ８２０１），ａＨＥＲ２ ｔａｒｇｅｔｉｎｇａｎｔｉｂｏｄｙ ｄｒｕｇｃｏｎｊｕｇａｔｅ，ｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｄｖａｎｃｅｄｂｒｅａｓｔａｎｄｇａｓｔｒｉｃｏｒｇａｓｔｒｏ ｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌｔｕｍｏｕｒｓ：ａｐｈａｓｅ１ｄｏｓｅ ｅｓｃａｌａｔｉｏｎｓｔｕｄｙ［Ｊ］．ＬａｎｃｅｔＯｎｃｏｌ，２０１７，１８（１１）：１５１２－１５２２．ｄｏｉ：１０．１０１６／Ｓ１４７０－２０４５（１７）３０６０４－６．
［２０］ＭｏｄｉＳ，ＳａｕｒａＣ，ＹａｍａｓｈｉｔａＴ，ｅｔａｌ．Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ
ｄｅｒｕｘｔｅｃａｎｉｎｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙｔｒｅａｔｅｄＨＥＲ２ ｐｏｓｉｔｉｖｅｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，２０２０，３８２（７）：６１０－６２１．ｄｏｉ：１０．１０５６／ＮＥＪＭｏａ１９１４５１０．
［２１］ＡｎｄｒｉｋｏｐｏｕｌｏｕＡ，ＺｏｇｒａｆｏｓＥ，ＬｉｏｎｔｏｓＭ，ｅｔａｌ．Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂｄｅｒｕｘｔｅｃａｎ（ＤＳ ８２０１ａ）：ｔｈｅｌａｔｅｓｔｒｅｓｅａｒｃｈａｎｄａｄｖａｎｃｅｓｉｎｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＣｌｉｎＢｒｅａｓｔＣａｎｃｅｒ，２０２１，２１（３）：ｅ２１２－ｅ２１９．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃｌｂｃ．２０２０．０８．００６．
［２２］ＪｅｒｕｓａｌｅｍＧ，ＰａｒｋＹ，ＹａｍａｓｈｉｔａＴ，ｅｔａｌ．ＣＮＳｍｅｔａｓｔａｓｅｓｉｎＨＥＲ２ ｐｏｓｉｔｉｖｅｍｅｔａｓｔａｔｉｃｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂｄｅｒｕｘｔｅｃａｎ：ＤＥＳＴＩＮＹ Ｂｒｅａｓｔ０１ｓｕｂｇｒｏｕｐａｎａｌｙｓｅｓ［Ｊ］．ＡｎｎＯｎｃｏｌ，２０２０，３１（Ｓ２）：Ｓ６３－Ｓ６４．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ａｎｎｏｎｃ．２０２０．０３．２３９．生活大爆炸花絮
［２３］ＭｕｒｔｈｙＲＫ，ＬｏｉＳ，ＯｋｉｎｅｓＡ，ｅｔａｌ．Ｔｕｃａｔｉｎｉｂ，ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ，ａｎｄｃａｐｅｃｉ ｔａｂｉｎｅｆｏｒＨＥＲ２ ｐｏｓｉｔｉｖｅｍｅｔａ
ｓｔａｔｉｃｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，２０２０，３８２（７）：５９７－６０９．ｄｏｉ：１０．１０５６／ＮＥＪＭｏａ１９１４６０９．
［２４］ＫｕｌｕｋｉａｎＡ，ＬｅｅＰ，ＴａｙｌｏｒＪ，ｅｔａｌ．ＰｒｅｃｌｉｎｉｃａｌａｃｔｉｖｉｔｙｏｆＨＥＲ２ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｔｕｃａｔｉｎｉｂａｓａｓｉｎｇｌｅａｇｅｎｔｏｒｉｎｃｏｍ ｂｉｎａｔｉｏｎｗｉｔｈｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂｏｒｄｏｃｅｔａｘｅｌｉｎｓｏｌｉｄｔｕｍｏｒｍｏｄｅｌｓ［Ｊ］．ＭｏｌＣａｎｃｅｒＴｈｅｒ，２０２０，１９（４）：９７６－９８７．ｄｏｉ：１０．１１５８／１５３５－７１６３．ＭＣＴ－１９－０８７３．
［２５］ＢａｃｈｅｌｏｔＴ，ＬｉｎＮＵ，ＭｕｒｔｈｙＲＫ，ｅｔａｌ．２９３ＰｉｍｐａｃｔｏｆｔｕｃａｔｉｎｉｂｏｎｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｆｒｅｅｓｕｒｖｉｖａｌｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＨＥＲ２＋ｍｅｔａｓｔａｔｉｃｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒａｎｄｓｔａｂｌｅｏｒａｃｔｉｖｅｂｒａｉｎｍｅｔａｓｔａｓｅｓ［Ｊ］．ＡｎｎＯｎｃｏｌ，２０２０，３１（４）：Ｓ３５９－Ｓ３６０．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ａｎｎｏｎｃ．２０２０．０８．３９５．
［２６］ＤｅＢｕｓｋＫ，ＡｂｅｙｓｉｎｇｈｅＳ，ＶｉｃｋｅｒｓＡ，ｅｔａｌ．Ｅｆｆｉｃａ
ｃｙｏｆｔｕｃａｔｉｎｉｂｆｏｒＨＥＲ２ ｐｏｓｉｔｉｖｅｍｅｔａｓｔａｔｉｃｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒａｆｔｅｒＨＥＲ２ ｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙ：ａｎｅｔｗｏｒｋｍｅｔａ ａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．ＦｕｔｕｒｅＯｎｃｏｌ，２０２１，１７（３３）：４６３５－４６４７．ｄｏｉ：１０．２２１７／ＦＯＮ－２０２１－０７４２．
［２７］ＸｕｈｏｎｇＪＣ，ＱｉＸＷ，ＺｈａｎｇＹ，ｅｔａｌ．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ，ｓａｆｅｔｙａｎｄｅｆｆｉｃａｃｙｏｆｔｈｒｅｅｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｌａｐａｔｉｎｉｂ，ｎｅｒａｔｉｎｉｂａｎｄｐｙｒｏｔｉｎｉｂｉｎＨＥＲ２ ｐｏｓｉｔｉｖｅｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＡｍＪＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２０１９，９（１０）：２１０３－２１１９．
［２８］ＦａｎｎｙＬＤ，ＶéｒｏｎｉｑｕｅＤ，ＧｉｕｓｅｐｐｅＣ．ＴｈｅｒｏｌｅｏｆｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＨＥＲ２＋ｍｅｔａｓｔａｔｉｃｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＥｕｒＪＣａｎｃｅｒ，２０２１，１５４：１７５－１８９．ｄｏｉ：１０．１０１６／Ｊ．ＥＪＣＡ．２０２１．０６．０２６．［２９］ＪｉａｎｇＺ，ＹａｎＭ，ＨｕＸ，ｅｔａｌ．ＰｙｒｏｔｉｎｉｂｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅｉｎｗｏｍｅｎｗｉｔｈＨＥＲ２＋ｍｅｔａｓｔａｔｉｃｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂａｎｄｔａｘ
ａｎｅｓ：ａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｐｈａｓｅⅢｓｔｕｄｙ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２０１９，３７（１５＿ｓｕｐｐｌ）：１００１．ｄｏｉ：１０．１２００／ｊｃｏ．２０１９．３７．１５＿
ｓｕｐｐｌ．１００１．
［３０］ＬｉｎＹ，ＬｉｎＭ，ＺｈａｎｇＪ，ｅｔａｌ．Ｒｅａｌ ｗｏｒｌｄｄａｔａｏｆｐｙｒｏｔｉｎｉｂ ｂａｓｅｄｔｈｅｒａｐｙｉｎｍｅｔａｓｔａｔｉｃＨＥＲ２ ｐｏｓｉｔｉｖｅｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ：ｐｒｏｍｉｓｉｎｇｅｆｆｉｃａｃｙｉｎｌａｐａｔｉｎｉｂ ｔｒｅａｔｅｄｐａｔｉｅｎｔｓａｎｄｉｎｂｒａｉｎｍｅｔａｓｔａｓｉｓ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＲｅｓＴｒｅａｔ，２０２０，５２（４）：１０５９－１０６６．ｄｏｉ：１０．４１４３／ｃｒｔ．２０１９．６３３．
［３１］ＬｉＹ，ＱｉｕＹＸ，ＬｉＨＨ，ｅｔａｌ．ＰｙｒｏｔｉｎｉｂｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅｉｎＨＥＲ２ ｐｏｓｉｔｉｖｅｍｅｔａｓｔａｔｉｃｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ：ａｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｓｔｕｄｙ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔＯｎｃｏｌ，２０２１，１１：６６４４２９．ｄｏｉ：１０．３３８９／ｆｏｎｃ．２０２１．６６４４２９．
［３２］ＺｈａｎｇＬ，ＷｕＸ，ＺｈｏｕＪ，ｅｔａｌ．ＰｙｒｏｔｉｎｉｂｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｗｏｍｅｎｗｉｔｈａｄｖａｎｃｅｄＨＥＲ２ｐｏｓｉｔｉｖｅｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ：ａｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ，ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ，ｒｅａｌｗｏｒｌｄｓｔｕｄｙ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔＯｎｃｏｌ，２０２１，１１：６９９３２３．ｄｏｉ：１０．３３８９／ｆｏｎｃ．２０２１．６９９３２３．
［３３］ＴｉａｎＷＧ，ＨａｏＳ，ＷａｎｇＬＬ，ｅｔａｌ．ＰｙｒｏｔｉｎｉｂｔｒｅａｔｍｅｎｔｅｎｈａｎｃｅｓｔｈｅｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｉｎＨＥＲ２ ｐｏｓｉｔｉｖｅｂｒａｉｎｍｅｔａｓｔａｔｉｃｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．ＡｎｔｉｃａｎｃｅｒＤｒｕｇｓ，２０２２，３３（１）：ｅ６２２－ｅ６２７．ｄｏｉ：１０．１０９７／ＣＡＤ．００００００００００００１１９９．
［３４］田武国，陈 懿，赵健洁，等．吡咯替尼联合全脑放疗对人表皮生长因子受体２阳性乳腺癌多发脑转移患者的疗效和安全性［Ｊ］．中国医药，２０２１，１６（１０）：１４５９－１４６２．ｄｏｉ：１０．３７６０／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３－４７７７．２０２１．１０．００６．
［３５］赵 颖，迟江瑞，赵洪猛，等．阿法替尼对人乳腺癌细胞增殖与凋亡的影响及机制研究［Ｊ］．中国肿瘤临床，２０１７，４４（１５）：７３９－７４３．ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１０００－８１７９．２０１７．１５．４２２．
［３６］ＣｏｒｔéｓＪ，ＤｉｅｒａｓＶ，ＲｏＪ，ｅｔａｌ．Ａｆａｔｉｎｉｂａｌｏｎｅｏｒａｆａｔｉｎｉｂｐｌｕｓｖｉｎｏｒｅｌ ｂｉｎｅｖｅｒｓｕｓｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ’ｓｃｈｏｉｃｅｏｆｔｒｅａｔｍｅｎｔｆｏｒＨＥＲ２ ｐｏｓｉｔｉｖｅｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｗｉｔｈｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｂｒａｉｎｍｅｔａｓｔａｓｅｓａｆｔｅｒｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ，ｌａｐａｔｉｎｉｂ，ｏｒｂｏｔｈ（ＬＵＸ Ｂｒｅａｓｔ３）：ａｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｏｐｅｎ ｌａｂｅｌ，ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ，ｐｈａｓｅ２ｔｒｉａｌ［Ｊ］．ＬａｎｃｅｔＯｎｃｏｌ，２０１５，１６（１６）：１７００－１７１０．ｄｏｉ：１０．１０１６／Ｓ１４７０－２０４５（１５）００３７３－３．
［３７］ＦｉｇｕｒａＮＢ，ＲｉｚｋＶＴ，ＡｒｍａｇｈａｎｉＡＪ，ｅｔａｌ．Ｂｒｅａｓｔｌｅｐｔｏｍｅｎｉｎｇｅａｌｄｉｓｅａｓｅ：ａｒｅｖｉｅｗｏｆｃｕｒｒｅｎｔｐｒａｃｔｉｃｅｓａｎｄｕｐｄａｔｅｓｏｎｍａｎａｇｅｍｅｎｔ［Ｊ］．ＢｒｅａｓｔＣａｎｃｅｒＲｅｓＴｒｅａｔ，２０１９，１７７（２）：２７７－２９４．ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ１０５４９－０１９－０５３１７－６．
［３８］ＰａｒｋＥＪ，ＺｈａｎｇＹＺ，ＶｙｋｈｏｄｔｓｅｖａＮ，ｅｔａｌ．Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ ｍｅｄｉａｔｅｄｂｌｏｏｄ ｂｒａｉｎ／ｂｌｏｏｄ ｔｕｍｏｒｂａｒｒｉｅｒｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎｉｍｐｒｏｖｅｓｏｕｔｃｏｍｅｓｗｉｔｈｔｒａｓｔｕ ｚｕｍａｂｉｎａｂｒｅａ
ｓｔｃａｎｃｅｒｂｒａｉｎｍｅｔａｓｔａｓｉｓｍｏｄｅｌ［Ｊ］．ＪＣｏｎｔｒｏｌＲｅｌｅａｓｅ，２０１２，１６３（３）：２７７－２８４．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｊｃｏｎｒｅｌ．２０１２．０９．００７．
［３９］ＫｏｂｕｓＴ，ＺｅｒｖａｎｔｏｎａｋｉｓＩＫ，ＭｃＤａｎｎｏｌｄＮＪ，ｅｔａｌ．Ｇｒｏｗｔｈｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｉｎａｂｒａｉｎｍｅｔａｓｔａｓｉｓｍｏｄｅｌｂｙａｎｔｉｂｏｄｙｄｅｌｉｖｅｒｙｕｓｉｎｇｆｏｃｕｓｅｄｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ ｍｅｄｉａｔｅｄｂｌｏｏｄ ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ［Ｊ］．ＪＣｏｎｔｒｏｌＲｅｌｅａｓｅ，２０１６，２３８：２８１－２８８．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｊｃｏｎｒｅｌ．２０１６．０８．００１．
［４０］ＰａｔｉｌＲ，ＬｊｕｂｉｍｏｖＡＶ，ＧａｎｇａｌｕｍＰＲ，ｅｔａｌ．ＭＲＩｖｉｒｔｕａｌｂｉｏｐｓｙａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｂｒａｉｎｍｅｔａｓｔａｔｉｃｔｕｍｏｒｓｗｉｔｈｔａｒｇｅｔｅｄｎａｎｏｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ：ｎａｎｏｃｌｉｎｉｃｉｎｔｈｅｂｒａｉｎ［Ｊ］．ＡＣＳＮａｎｏ，２０１５，９（５）：５５９４－５６０８．ｄｏｉ：１０．１０２１／ａｃｓｎａｎｏ．５ｂ０１８７２．
［４１］ＳｏｆｆｉｅｔｔｉＲ，ＡｈｌｕｗａｌｉａＭ，ＬｉｎＮ，ｅｔａｌ．Ｍａｎａｇｅｍｅ
ｎｔｏｆｂｒａｉｎｍｅｔａｓｔａｓｅｓａｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏｍｏｌｅｃｕｌａｒｓｕｂｔｙｐｅｓ［Ｊ］．ＮａｔＲｅｖＮｅｕｒｏｌ，２０２０，１６（１０）：５５７－５７４．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓ４１５８２－０２０－０３９１－ｘ．
（编辑：龙小芬）
长沙新东方英语学校
５
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局解手术学杂志 ＪＲＥＧＡＮＡＴＯＰＥＲＳＵＲＧ ２０２２，３１（５） ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｊｊｓｓｘｚｚ．ｃｎ
