四川大学学报（医学版）2021，52 (3) :380-386
J Sichuan Univ (Med Sci)doi: 10.12182/20210560503
间充质干细胞来源的外泌体促进组织再生与重建的研究进展+
陈曼雨王启光樊渝江1>2A
1.四川大学国家生物医学材料工程技术研究中心（成都610041);
2.四川大学生物医学工程学院（成都610041)
【摘要】在再生医学中，干细胞疗法是一种有效的组织再生策略，对缺损的组织再生修复具有积极的治疗作用。近年来，一系列研究表明，干细胞治疗的积极效果是由间充质干细胞的旁分泌起主导作用，是由干细胞释放的外泌体所介 导，研究者们从而提出将干细胞来源的外泌体单独用于组织再生修复的可能性，并通过研究证实了其可达到与干细胞疗 法相似的效果。因此，作为一种极具潜力的治疗策略，基于外泌体的组织再生治疗方法正在被广泛地研究。在这篇综述 中，我们讨论了间充质干细胞来源的外泌体的相关理论及其在结缔组织再生修复方面的研究进展，包括骨、软骨、皮肤、脊髓、以及肌腱等组织的再生，并简要探讨了相应的作用机制。同时讨论了基于间充质干细胞外泌体进行组织再生修复 的挑战和展望。
【关键词】间充质干细胞 外泌体 组织再生修复
Rearch Progress in Prom otion of Tissue Regeneration and Reconstruction with Exosomes Derived from Menchymal Stem Cells CHEN M an-yu,2t WANG Qi-guang'2, FAN Yu-jiangl,2A.1. National Engineering Rearch Center for Biomedical Materials^ Sichuan University^ Chengdu 610041, China; 2. College of Biomedical Engineering, Sichuan University, Chengdu 610041, China
A Corresponding author, E-mail：*******************corrector
【Abstract】In regenerative medicine, stem cell therapy is an effective strategy for tissue regeneration and has a positive therapeutic effect on the regeneration and repair of defective tissues. In recent years, a ries of studies have shown that the positive effects of stem cell therapy are mediated by exosomes relead by the paracrine action of menchymal stem cells. Rearchers have thus propod a novel treatment strategy to u stem-cell-derived exosomes alone for tissue regeneration and repair, and affirmed through studies that the effects achieved were comparable to tho of stem-cell-bad therapies. Therefore, as a promising treatment strategy, exosome-bad tissue regeneration treatment measures have been extensively studied. In this review, we discusd the latest knowledge of exosomes and the rearch progress in the regenerati
on and repair of related connective tissues, including the regeneration of bones, cartilage, skin, spinal cord and tendons, and briefly discusd the corresponding mechanisms. In addition, the challenges and prospects of tissue regeneration and repair bad on menchymal stem cell exosomes were discusd.
【Key words】Menchymal stem cells Exosomes Tissue regeneration and repair
间充质干细胞(menchymal stem cells, MSCs)是一 类具有多谱系分化潜能的间质细胞。其来源广泛、免疫 原性低、可为组织再生创造良好的微环境，是一种适合免 疫调节和再生修复的细胞类型1"。在干细胞疗法发展早 期，基于MSCs的治疗方案在多项人体临床试验中取得了 积极的效果|2'但后续的一些研究发现干细胞疗法对于多发性硬化、急性心肌梗死、急性肾损伤和中风等疾病 具有明显的负面效果[6_\首先，MSCs的培养扩增和低温 保存条件可能诱发免疫原性，从而降低治疗效果；其次，通过静脉注射的MSCs通常主要聚集在肺部，导致无法直 接归巢至发病部位而引发一些负面影响；第三，对干细胞 疗法的作用机理认识有限，难以制定特异性治疗方案[81。因此，干细胞疗法的进一步发展遇到了较大的瓶颈。
*国家重点研发计划重点专项(NO.2018YFC1105900)、国家自然科学基神探夏洛克第三季下载
金(No. 32071352)和四川省重点研发计划重点专项(No. 2019YFS0007)资助
A 通信作者，E-mail:*******************
近年来，越来越多的研究表明干细胞疗法的正面疗 效很大程度上归因于干细胞旁分泌作用释放的外泌体w。外泌体是一类具有脂质双分子层的球状细胞外囊泡，直 径为40 ~ 160 nm。外泌体最初被认为是细胞处理胞内垃 圾的一种外泌囊泡，其特殊的生理功能并未发现。直到 20世纪90年代后期，研究者发现外泌体的膜表面含有跨 膜四蛋白，包括CD63、CD81和C D9，以及核内体膜蛋白 flotillin和ALIX(也称为与PDCD6相互作用蛋白），其内部 携带有蛋白质、脂质和核酸物质，其中核酸包括mRNA、microRNA(miRNA)和长非编码RNA，其相关的生理功能 才进一步被发现。在生理条件下，外泌体通常将这些有 功能的生物分子从一个细胞转移到另一个细胞，以促进 细胞间的通讯|U M11。因此，外泌体在细胞间通信中起到关 键作用，并且与免疫反应、病毒致病性、妊娠、心血管疾 病、中枢神经系统相关疾病以及癌症的进展有关。研究 发现，通过体外离心分离技术获得的干细胞外泌体能产
第3期陈曼雨等：间充质干细胞来源的外泌体促进组织再生与重建的研究进展381
生和干细胞类似的积极治疗效果。同时，体外制备的外 泌体能长时间保持生物活性、易保存、无免疫原性，并可 以通过靶向修饰或局部注射的方式直接递送到发病部 位，从而提高治疗效果。因此，使用干细胞来源的外泌体 可以较好的规避现有干细胞疗法所存在的诸多不足，特 别是间充质干细胞来
源的外泌体(MSC-derived exosome, MSC-EXO)，由于其包含大量与组织再生相关的活性分 子，使之成为具有类似MSCs作用的无细胞治疗策略的有 效手段。
目前，MSC-EXO作为一种极具潜力的治疗策略，在 组织再生方面的应用受到广泛的关注。本文对MSC-EXO应用于骨、软骨、皮肤、脊髓以及肌腱等结缔组织再 生修复的研究进展进行系统性的回顾，并简要探讨了相 应的作用机制，同时讨论了基于MSC-EXO用于组织再生 修复的优势、挑战和展望。
1MSC-EXO在软骨再生中的作用
关节软骨损伤诱发的骨关节炎(osteoarthritis,OA)是一种慢性关节疾病，全球患者超过2.5亿人。截止到 2020年，其发病率进一步增加，已成为致残的第四大原 因。然而，关节软骨损伤的治疗仍是一个挑战|121。MSC-EX0作为一种无细胞治疗策略，对关节软骨损伤的再生 具有显著的作用|131，并在治疗骨性关节炎方面也具有良 好的效果1“―221。首先，在体外OA模型中，MSC-EXO可减 轻白介素-ip(IL-lp)诱导的成骨细胞衰老和炎症反应
其次，近期研究表明，在通过肿瘤坏死因子-a(TNF-a)|24i 或IL-1广26喇激诱导的OA模型中，MSC-EXO可恢复基质 稳态，抑制细胞凋亡，并减弱软骨细胞的炎症作用。一系 列研究表明，MSC-EXO具有促进软骨细胞的基质再生、加速软骨形成的作用，通过MSC-EXO处理的软骨细胞, 其迁移、增殖、
英译中翻译器软骨分化和基质合成均有所增强|2\同时，通过基因编辑可提高MSC-EXO的治疗性能例如，TAO等12°研究表明过表达miR-140-5p的MSC-EXO的疗效 优于未处理的MSC-EXO。还有研究表明，通过MSC-EXO与组织工程支架复合，进行MSC-EXO的递送，能协 同增强软骨组织的再生修复"4|。例如,LIU等1171报道，将富 含外泌体的水凝胶薄片植人受损的关节软骨部位，其治 疗效果优于单独注射外泌体。但值得注意的是，来源于 不同组织的间充质干细胞外泌体，其功能和效果也通常 有所不同。为了确定用于关节软骨损伤治疗的最佳外泌 体来源，有研究比较了不同干细胞来源的外泌体效果差 异|1522]。ZHU等1221研究发现，在OA治疗中，诱导多能干细 胞外泌体(iPS-MSC-EXO)的疗效优于滑膜间充质干细胞外泌体(SM-MSC-EXO)的效果。
flynn研究者通过探究MSC-EXO靶向受体细胞的分子成 分和相关信号通路，以探索MSC-EXO介导软骨组织再生 的分子机制。近期研究报道,MSC-EXO对软骨的治疗作 用是通过激活蛋白激酶B(AKT)、调节细胞激酶(ERK)和 腺苷酸5'-单磷酸(AMP)依赖的蛋白激酶(AMPK)信号 通路介导的，归因于MSC-EXO携带的CD73介导的酶活 性|26_281。同时发现MSC-EXO来源的CD73是将AMP水解 为腺苷的关键酶，激活腺苷受体，增强腺苷受体介导的软 骨细胞中AKT、ERK和AMPK的快速磷酸化|261。另外，由MSC-EXO引起的级联反应导致了细胞的多种生理功能 的激活，如细胞存活、增殖、分化和迁移，这些都有利于 组织修复|26_281。近期也有研究报道MSC-EXO通过靶向软 骨细胞的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号来介导 软骨的自我保护，MSC-EXO下调mTOR信号通路，导致 IL-1(J处理的软
骨细胞自噬增强，抑制细胞凋亡，调节细 胞代谢，促进基质再生。这种作用与MSC-EXO携带的核 酸miR-100-5p的转移有关，miR-100-5p通过耙向mTOR的 mRNA降低其表达，实现组织再生1251。
MSC-EXO通过与软骨形成细胞(MSC-软骨细胞谱系 的细胞)相互作用促进软骨再生，在治疗关节软骨损伤和 骨关节炎方面具有良好的前景。但现阶段对MSC-EXO 治疗效果的研究仍处于初步阶段，除少量研究是以家兔
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作为动物模型|M171，大部分研究都是在大鼠或小鼠模型上 进行的。由此可见目前的研究还很大程度上局
限于小动物模型，需通过大动物模型进行进一步验证，并
最终向临床研究的方向发展。
2 MSC-EXO在骨再生中的作用
MSC-EXO通过与不同类型的细胞相互作用，调控组
织再生的过程。本节列举了MSC-EXO在骨折骨缺
新年快乐 英语
损|31_M|、骨疾病(特别是成骨不全等方面的临床前研究结果。越来越多的研究表明，在不同的动物疾病模型中，注射负载功能性物质或基因修饰的MSC-EXO，可促进新 生血管生成和骨组织再生。在这些研究中，最常用的治 疗策略是通过局部注射天然的MSC-EXO悬液|25’34°51，或者 是通过静脉注射MSC-EXO1271。另一种选择是将MSC-EXO固定到工程支架上，如P-TCP、PLA和脱钙牛骨基质 支架136]，或将MSC-EXO负载到水凝胶||7〃91或胶原海绵1281中，并植人损伤部位。这类复合了 MSC-EXO的组织 工程支架，可以增强生物学功能。最近一项研究报道，将 MSC-EXO固定在钛支架的表面后，间充质干细胞在支架 表面的黏附作用增强，这对于进一步的组织再生修复具
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有积极的作用|571。此外，研究表明，通过预修饰或后修饰 的方法对MSC-EXO进行设计，能够增强其生物学功能。通过转染双亲间充质干细胞过表达分子，如缺氧诱导因 子-la(HIF-l a)1381或miR-3751351，可以实现MSC-EXO的预 修饰；或通过诱导成骨分化|331、或用细胞因子干扰素-Y(IFN-Y)和TNF-a、或缺氧处理130预刺激间充质干细胞等 方式来增强MSC-EXO的骨再生效果。
对于MSC-EXO促进骨再生的分子机制也得到深人 研究。WANG等137雅道了来自不同成骨分化阶段的MSC-EXO携带不同类型和含量的microRNA。成骨分化晚期1371的MSC-EXO中富集了一些特定的成骨相关microRNA，其中促成骨相关的111丨<；1"〇1^'^5(111丨11-101)和111丨1^-21)表达升高，而
抗成骨的microRNAs(miR-31、miR-144和miR-221)表达降低，这与MSC-EXO诱导成骨分化和矿化有关|s l。这一结果表明，MSC-EXO在介导成骨分化的过程中，其 携带的成骨相关m kroRNAs发挥了积极作用。此外，MSC-EXO可上调受体细胞中促成骨和促血管生成的相 关miRNAs(miR-2861和miR-210)的表达，从而诱导成血 管因子VEGF和成骨因子RUNX2的表达上调，促进成骨 分化|311。另一项研究将MSC-EXO的促成骨作用归因于外 泌体中Wnt3a的富集和Wnt信号通路的耙向，Wnt信号通 路是受体人原代成骨细胞(OBs)中调控成骨分化的信号 通路之一|W1。此外，前期有研究证实了PI3K/Akt信号通路 调控成骨细胞分化和骨形成的关键作用1411，而ZHANG 等142研究发现,MSC-EXO增强MSCs成骨分化作用的积极 效果是通过激活PI3K/Akt信号通路实现的。
骨损伤部位的血管化和血液供应的恢复是组织修复 过程中的关键，对组织再生和功能恢复均有重要意义。MSC-EXO有促进血管形成细胞〔如人源静脉内皮细胞 (HUVECs)〕再生的作用，有助于血管再生，进而促进骨 组织再生。首先,MSC-EXO可促进HUVECs的增殖和迁 移，并上调V£G f和等血管生成相关基因，增加血 管形成能力|29363842_<5]。其次，MSC-EXO通过转染外泌体 携带的microRNAs(miR-30b和miR-210)，分别靶向受 体HUVECs中的D elta样配体4(DLL4)和Ephrin A3 (EFNA3)，可促进血管生成|4441。除了MSC-EXO携带的 microRNA介导作用外，将外泌体携带的Wnt4转移到 HUVECs，可以激活(3-Catenin蛋白功能，从而促进血管生 成1<5]。最近的一项研究表明，缺氧预处理可激活MSCs中的HIF-l a表达，以促进外泌体的释放，然后通过诱导MSC-EXO携带的
miR-126富集，并将miR-126转移到 HUVECs中，抑制Ras/ERK通路抑制因子(SPRED1)的表 达，从而激活Ras/ERK通路，促进HUVEC的增殖、迁移和血管生成|461。
因此，通过不同的MSC-EXO的应用形式，进行功能 化修饰或基因调控以增强其携带的生物因子活性，或通 过与支架复合等手段递送生物活性物质至受体细胞等，均可以有效调控细胞的生物学功能，促进成骨相关细胞 和成血管相关细胞的增殖迁移以及基质合成，对骨再生 过程发挥积极的作用。
3 MSC-EXO在皮肤再生中的作用
皮肤可保护机体免受环境挑战，但皮肤大面积受损 后，无法正常愈合，特别是在患有糖尿病(慢性伤口或溃 疡)等疾病的情况下。因此加速皮肤组织再生、更快地恢 复受损皮肤功能，是皮肤组织再生修复的重点|<7]。皮肤 创面愈合包括4个阶段：稳态阶段、炎症阶段、增殖阶段 和重塑阶段|481。这些阶段的生物过程紧密协调，以确保 至关重要的皮肤屏障功能。相关研究表明，MSC-EXO在 皮肤再生过程各个阶段中均发挥了重要作用。
在稳态阶段，血小板可形成血栓以保护受伤部位。虽然到目前为止还没有直接证据表明MSC-EXO参与了 伤口愈合过程中的血液凝固，但最近的一项研究结果表 明了MSC-EXO在伤口愈合过程中对伤口止血的潜在益 处，即人类脐带来源的MSC-EXO(UC-MSC-EXO)在体外 可以诱导凝血|491。然而，需要进一步的研究来分析MSC-EXO在健康和疾病条件下的凝血作用。
在炎症阶段，良好的炎症调节可加速伤口愈合过程。炎症是机体对有害刺激的自我防御机制，目的是恢 复生物体的体内平衡。因此，急性和良好的炎症调节有 利于伤口愈合，而慢性和不适当的炎症反应可能导致伤 口愈合延迟，包括纤维化、过度的疤痕形成或上皮形成抑 制巨噬细胞是皮肤再生过程中的主要炎症细胞，分 为促炎性M l型和抗炎性M2型两种不同的表型极化。MSC-EXO可促进巨噬细胞向抗炎性M2表型的极化151]。此外，伤口组织中存在的B淋巴细胞和T淋巴细胞在伤口 愈合中也具有一定的作用：B淋巴细胞不仅分泌抗体，还 通过产生各种细胞因子和生长因子来影响免疫反应；活化的调节性T细胞可通过减少IFN-Y的产生和降低促炎性 M l巨噬细胞的积累来促进伤口愈合|521。近期研究表明, MSC-EXO可以调节B淋巴细胞的分化和增殖，也可以抑 制T淋巴细胞的增殖，还能将活化的T淋巴细胞转化为调 节性T细胞表型，从而发挥免疫抑制作用[531。
在增殖阶段，成纤维细胞可从周围正常组织迁移到 损伤部位，并产生各种基质蛋白，包括I型胶原蛋白和 III型胶原蛋白，以促进疤痕组织的形成。不同组织来源
第3期陈曼雨等：间充质干细胞来源的外泌体促进组织再生与重建的研究进展383
的MSC-EXO都能与成纤维细胞等相互作用，调节细胞的 迁移和增殖以及基质的生成，从而促进皮肤再生：人源脂 肪间充质干细胞外泌体(ASC-MSC-EXO)可体外诱导真 皮组织的成纤维细胞或角质形成细胞的迁移和增殖，并 增强I /m胶原和弹性蛋白的产生，从而促进小鼠皮肤伤 口愈合1541；人胚胎真
皮间充质干细胞外泌体(FD-MSC-EXO)通过传递Jagged 1蛋白，激活Notch通路，诱导 I /1D型胶原、弹性蛋白和纤维连接蛋白mRNA的表达|55]；人源骨髓间充质干细胞外泌体(BMSC-EXO)可体外诱导 成纤维细胞(取自糖尿病患者伤口）增殖和迁移|561。MSC-EXO对角质形成细胞也有一定的作用；人源UC-MSC-EXO通过激活AKT通路保护人永生化角质形成细胞(HaCaT)免受热诱导的调亡[57]；人源Wharton’s lelly-MSC-EXO和诱导多功能干细胞外泌体(iPSC-MSC-EXO)均可增强HaCaT中胶原的分泌|581。
在重塑阶段，MSC-EXO有助于减少疤痕的形成。疤 痕形成主要是肌成纤维细胞在伤口部位不受控制的积累 所导致。因此，减少肌成纤维细胞的过度聚集，有利于减 少疤痕的形成。人源UC-MSC-EXO可通过抑制小鼠肌成 纤维细胞的积累来减少疤痕的形成|591。此外，成纤维细 胞、巨噬细胞、表皮细胞和内皮细胞控制释放的基质金 属蛋白酶(m m p s)有助于降解大部分m型胶原纤维，减少 疤痕生成。WANG等1541研究证实了ASC-MSC-EXO对细 胞外基质重塑的调控，即通过调节TGF-P3与TGF-|31, MMP3与MMP1的表达比例调控I型胶原与III型胶原的 形成比例，从而促进皮肤创伤无症痕修复。
综上，MSC-EXO可参与皮肤创伤愈合的稳态、炎 症、增殖和重塑4个阶段，通过介导炎症反应和免疫调节，以及对细胞增殖、迁移和基质形成等方面的促进，对皮肤 损伤再生发挥积极作用。
4 MSC-EXO在脊髓损伤修复中的作用
脊髓损伤(spinal cord injury,SCI)常导致肢体的运动 和感觉功能的障碍，不仅会对患者的身体和心理造成伤 害，还会给患者的家庭和社会造成巨大的经济负担。由于目前尚无有效的治疗方法，脊髓损伤患者的预防、治疗 和康复已成为亟待解决的问题。近年来，MSC-EXO在 SCI中的治疗潜力受到研究者们密切的关注，并有望成为 一种良好的sc r冶疗方法。许多研究证明，SCI的功能恢 复主要与炎症调节有关，因此抑制剧烈炎症环境的形成 是治疗脊髓损伤的主要策略|M1。炎症反应的调节主要与 促炎因子(如IL-ip、IL-6、TNF-a等）和抗炎因子(如IL-4 和IL-10等）的相对表达水平有关。许多研究表明，MSC-EXO在脊椎损伤中通过抑制促炎因子的表达，可以改善 SCI的功能恢复。ROMANELLI等1611报道了人源UC-MSC-EXO在体外直接与活化的小胶质细胞相互作用，并在 SCI二次损伤中抑制促炎因子的表达。在脊髓损伤大鼠 模型中，静脉注射人UC-MSC-EXO可抑制IL-ip和IL-6 的表达，从而促进运动功能的恢复。最近的另外一些研 究表明，在创伤性脑损伤模型和脊髓损伤模型中，NLRP3 炎症小体被激活，其活性增强P"631。NLRP3炎症小体位于 细胞质中，由NLRP3(—种凋亡相关的斑点样蛋白，包含 Caspa招募域）和Caspa-1组装而成，对免疫反应的调 节具有重要作用|64_65]。因此，抑制NLRP3炎症的激活可以 促进脊髓损伤后的功能恢复。HUANG等1661发现来自硬 膜外ASC-MSC-EXO可促进神经功能的恢复，减少损伤面 积的扩大。其主要的作用机制是，注射到SCI动物模型中 的外泌体显著抑制了 NLRP3炎症小体的激活，并降低炎 症细胞因子的表达。SUN等1671的研究也得到了类似的结 果，发现人源UC-MSC-EXO可降低促炎细胞因子TNF-a、IL-6、IFN-y和粒细胞集落刺激因子的水平，同时增加抗 炎细胞因子IL-4和IL-10的水平。MSC-EXO的治疗作用 也被发现与促
进巨噬细胞极化有关，如LANKFORD等1681发现静脉注射MSC-EXO可迅速到达损伤脊髓处，并与 M2型巨噬细胞特异性结合，可缓解脊髓损伤。
目前，关于MSC-EXO促进巨噬细胞极化来治疗脊髓 损伤的研究仍处于初期阶段。当前研究主要集中在MSC-EXO介导炎症反应和免疫调节，从而改善脊髓损伤 导致的生理功能障碍。且大多数都基于啮齿动物模型, 因此研究范围需要扩大。此外，虽然外泌体对脊髓损伤 有一定的治疗作用，但具体的治疗机制和靶点尚不明确，需要进一步的研究。
5 MSC-EXO在肌腱损伤修复中的作用
肌腱损伤在体育活动和竞技运动中很常见。肌腱受 伤后愈合缓慢，保守治疗和手术治疗效果均不理想，再伤 率高，且容易形成瘢痕组织。一些研究报道了MSC-EXO对肌腱或韧带修复的有利作用。在一项大鼠肌腱损 伤模型修复研究中，BMSC-EXO治疗以剂量依赖的方式 促进大鼠跟腱的愈合，改善纤维结构和肌腱结构，促进 I型胶原的表达，且m型胶原表达降低|691。YU等|7°研究 表明，在大鼠髌骨肌腱缺损区注射MSC-EXO，在组织学 和生物力学方面均能明显改善肌腱修复。最近的一项研 究表明，在兔肩袖撕裂和修复模型中，在肌腱-骨交界处 局部注射ASC-MSC-EXO可减少脂肪浸润，促进肌腱-骨 愈合，增加新生成的纤维软骨，并改善肌腱-骨交界处的
384四川大学学报(医学版)第52卷
生物力学性能|711。在另一项研究中，负载BMSC-EXO 的水凝胶促进了小鼠模型的肌腱-骨愈合和纤维软骨生 成，并改善了组织的生物力学性能' 但目前关于M SC-EXO 在增强肌腱-骨连接修复中作用的研究还相对有限，MSC-EXO对肌腱损伤修复的积极作用需要进一步在临 床上验证，其相关的治疗机制和作用靶点也需要在进一 步的研究探索。
6挑战和展望
尽管大量的研究报道了 MSC-EXO在结缔组织再生 治疗中的积极作用，但这些结果还需要在临床研究中进 一步验证。同时，MSC-EXO治疗相关的临床转化仍然存 在较大的挑战。具体的问题表现在以下几个方面：第一, 由于技术限制，目前获取高纯度和高产量的MSC-EXO尚有较大的难度，因此需要进一步发展技术，提高分离效率 和产能，以满足临床应用。第二，目前尚不清楚MSC-EXO中具体的内载物质(脂质、蛋白质和核酸)与其产生 积极治疗效果之间的直接关系。在将MSC-EXO作为治 疗剂使用时，各种内载物质的治疗效果、安全性和有效剂 量都还需要进行深人研究。第三,MSC-EXO的非特异性 靶向治疗可能导致不可预见的副作用。由于MSC-EXO已被证明可靶向多种细胞类型，但目前还不清楚MSC-EXO是如何选择优先受体，特别是在复杂的体内环 境中。因此提高MSC-EXO的靶向性将更好地提高其安 全性和作用效率。第四，将MSC-EXO作为一种药物传递 载体的相关研究也是当前热点之一，而载药效率是另一 个需要克服的挑战。未来的研究需要开发高效的既能将 足够剂量的药物装载到MSC-EXO中，又能保持MSC-EXO物理完整性和生物活性的技术方法。
目前，MSC-EXO的研究是一个活跃的热点领域，正 在发展的技术和相关研究的进展可能会为外泌体的异质 性和生物学功能的揭示提供更多有价值的信息，并推动 MSC-EXO在医学治疗和诊断方面的发展。未来的研究成 果可望为外泌体对组织再生、器官退化以及衰老等生理 过程的作用提供新的见解。通过外泌体的分离纯化、特 异性鉴定以及相关分析检测技术的进步，将极大地推动 对外泌体的基础生物学的理解和在医学治疗技术中的应用。
* * *
学习方法
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
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