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（收稿日期：
2020-05-09）[本文编辑王琳
]
朱璟希，李红△
【摘
要】复发性流产（recurrent spontaneous abortion ，RSA ）是一种常见的病理性妊娠，其发病机制复
杂，常涉及遗传、内分泌、免疫系统、生殖结构异常和环境等多方面因素，人群发病率约为2%～5%。目前仍有约50%患者的发病机制尚不明确，
因此，探索新的RSA 的生理病理机制迫在眉睫。研究表明表观遗传学通过激活或抑制决定细胞分化、增殖和凋亡等基本生命过程的关键基因表达，在RSA 的发生、发展中发挥着重要作用，这些基因不仅
有望成为诊断RSA 的潜在生物标志物，
也可能是治疗RSA 的新靶点，具有极其重要的临床意义。从表观遗传学角度，综述DNA 甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA 调控等表观遗传调控在RSA 中的研究进展，以期为RSA 的诊疗提供新的视角。
【关键词】流产，习惯性；后成说，遗传；DNA 甲基化；组蛋白密码；RNA ，未翻译
Rearch Progress of Epigenetics in Recurrent Spontaneous Abortion ZHU Jing -xi,LI Hong.Center for Reproduction and Genetics,The Affiliated Suzhou Hospital of Nanjing Medical University,Suzhou 215002,Jiangsu Province,China
Corresponding author:LI Hong,E-mail:****************
【Abstract 】Recurrent spontaneous abortion (RSA)is a kind of common pathological pregnancy.The pathogenesis of RSA is complex,involving in many factors such as heredity,endocrine,immune system,abnormal reproductive structure,environment,and so on.Although the incidence of RSA is about 2%-5%,the etiology and pathogenesis of about 50%cas remain unclear.A growing number of studies have shown that epigenetics plays a subtle role in the occurren儿童英语视频
ce and development of RSA through activating or inhibiting the expression of key genes that determine cell differentiation,proliferation and apoptosis.The genes are expected to become potential biomarkers for the diagnosis of RSA,but also new targets for the treatment of RSA.From the perspective of epigenetics,we review the rearch progress of DNA methylation,histone modification and noncoding RNA regulation in RSA,so as to provide a new perspective for the diagnosis and treatment of RSA.
【Keywords 】Abortion,habitual;Epigenesis,genetic;DNA methylation;Histone modification ；RNA,non -coding
（ＪＩｎｔＲｅｐｒｏｄＨｅａｌｔｈ蛐ＦａｍＰｌａｎ，2021，40：
69-73）
·综述·
作者单位：215002南京医科大学附属苏州医院生殖与遗传中心通信作者：李红，
E-mail ：****************△
审校者
复发性流产（recurrent spontaneous abortion ，
RSA ）
是一种常见且严重的病理性妊娠，通常指在妊娠28周前与同一配偶连续发生3次及3次以上的妊娠失败[1]。美国生殖医学会发布的最新流行病学资料显示自然流产的发生率为15%～20%，其中RSA 发生率约占妊娠总数的2%～5%，这不仅对育龄期女性造
成极大的生理和精神创伤，也给家庭和睦和社会稳
定都带来很大的隐患[2-3]。RSA 的病因复杂，常涉及遗传、内分泌、免疫系统、生殖结构异常和环境等多方according是什么意思
面因素[2，4]
。然而，目前仍有50%左右的RSA 发病机制尚不明确，这部分病例又称为原因不明的RSA
（unexplained recurrent spontaneous abortion ，URSA ）。
因此，深入探明URSA 的发病机制并进行早期干预，进一步降低RSA 患者再次妊娠流产率，提高RSA 活产率迫在眉睫。近年随着表观遗传学这一研究领域
DOI:10.12280/gjszjk.20200493
的迅速发展，为RSA的病因学研究打开了新的视角。表观遗传学是指在遗传基因序列不变的情况下，某些基因的功能发生可遗传的变化，主要包括DNA 或RNA甲基化、组蛋白或染色质翻译后修饰（post translation modification，PTM）和非编码RNA（non-coding RNA，ncRNA）调控等。DNA和蛋白质的表观遗传改变导致染色质结构的重塑，从而通过激活或抑制决定细胞分化、增殖和凋亡等基本生命过程的关键基因表达，不仅在多种疾病的发生和发展中发挥重要的生物学调控作用，还可以通过代际、跨代遗传传递给后代进而影响其健康[5-6]。鉴于生命早期的表观遗传修饰决定了储存在基因组中的遗传信息的表达，现从DNA和RNA甲基化、组蛋白修饰及ncRNA 调控这几个方面就表观遗传学在RSA中的研究进展进行综述。
1DNA和RNA甲基化在RSA中的研究进展
1.1DNA甲基化与RSA DNA甲基化是最早发现也是目前研究最为广泛的表观遗传机制，主要发生在位于基因启动子区域的CpG岛（CpG island，CGI）上，通过将S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosyl methionine，SAM）的甲基添加到胞嘧啶环的5号位上生成5-甲基胞嘧啶（5－methylcytosine，m5C）。由于m5C结构既可以阻止转录因子（transcription factor，TF）与DNA位点的结合，也可以通过结合组蛋白修饰招募甲基结合结构域蛋白进行染色质重塑，进而导致基因表达的沉默[7]。研究发尺子用英语怎么说
现，DNA甲基化修饰通过调控细胞分化和发育、基因转录、染色质结构、X染色体失活、基因组印迹和染色体稳定性等多种生物学过程在发育中发挥着极其重要的功能，与不良妊娠的发生密切相关[8-9]。
最新研究发现URSA患者叉头样转录因子3（forkhead box protein P3，Foxp3）基因调节性T细胞（regulatory T cell，Treg）特异性去甲基化区（Treg-specific demethylated region，TSDR）的甲基化水平显著高于健康对照组，且其甲基化水平与Treg比例和Foxp3基因的转录表达水平呈负相关，提示Foxp3基因TSDR高甲基化状态可能是URSA患者CD4+T细胞中Foxp3基因的转录表达降低和Treg比例降低的原因之一[10]。由于DNA甲基化在配子发生和妊娠早期过程中不可或缺，研究者通过全基因组DNA甲基化分析发现，活化白细胞黏附分子（activated leukocyte cell adhesion molecule,ALCAM）等基因可能是RSA 的诊断生物标志物和候选调控靶点[11]。Hanna等[12]利
用甲基化芯片分析核型正常的RSA组（RM组）、单次流产组（M组）和选择性终止妊娠组（TA组）中妊娠早期绒毛的DNA甲基化差异情况，结果显示与TA组相比，受体酪氨酸激酶AXL的甲基化水平上调，而防御素β1（DEFB1）基因的甲基化水平下调，提示这些胎盘特定位点的DNA甲基化水平改变可能是核型正常的RSA中胎盘功能低下的原因之一。另有研究采用全基因组DNA甲基化分析结合蜕膜组织全基因组基因表达，探讨DNA甲基化水平改变在RSA中的作用，共鉴定出539个差异甲基化区（DMR），并与基因表达显著相关，其中环磷腺苷效应元件结合蛋白5（cAMP responsive element bi
nding protein5，CREB5）基因附近的低甲基化DMR招募转录因子P53和SP1结合并上调CREB5的表达，提示CREB5甲基化水平的改变可能在RSA发病中发挥重要的作用，CREB5可能是一个潜在的RSA诊断生物标志物[13]。由此可见，DNA甲基化异常可能是RSA发生的原因之一，而这些基因的DNA甲基化水平可能是诊断RSA的潜在生物标志物，具有重要的临床应用价值。
DNA甲基化过程常涉及各种酶类，包括DNA甲基转移酶（DNA methyltransfera，DNMT）、具有去甲基化作用的DNA甲基化羟化酶（ten eleven translocation，TET）等，因此，在研究RSA患者全基因组DNA甲基化水平的同时常会关注DNA甲基化过程中相关酶类的表达情况。研究发现与妊娠早期人工流产对照组相比，RSA组的全基因组甲基化水平显著降低，RSA组绒毛组织中DNMT1和DNMT3b的转录和蛋白水平显著降低，TET1和TET2的转录和蛋白水平显著增加，提示RSA患者的绒毛组织呈现出低甲基化水平的状态，可能与DNA甲基转移酶DNMT1、DNMT3b表达下调和DNA甲基化羟化酶TET1、TET2表达上调有关[14]。此外，在基因型研究中发现DNA甲基转移酶DNMT3b的基因多态性（rs1569686）可能是RSA易感性的遗传标志[15]。
叶酸代谢作为生成甲基供体活性甲硫氨酸SAM 的重要途径，与DNA甲基化的发生密不可分。研究发现与匹配孕周的健康对照组相比，RSA病例中叶酸代谢关键酶亚甲基四氢叶酸还原酶（5，10-methylenetetrahydrofolate reducta，MTHFR）基因特异性甲基化显著升高（P=0.002），强调了MTHFR基因特异性甲基化与RSA的关联[16]。Rotondo等[17]发现RSA患者配偶的精子细胞中的MTHF
R基因启动子区域呈现出高水平的甲基化状态，进一步提示MTHFR基因的甲基化水平异常可能影响胚胎的正
常生长发育，进而导致RSA 的发生。
DNA 甲基化过程的异常导致基因表达调控的改变，直接或间接地影响了胚胎的着床、生长和发育。一方面这些甲基化水平差异基因有望作为诊断RSA 的潜在生物标志物，另一方面，需要更多的基础研究对其在RSA 中的分子机制及相关的信号通路进行深入研究，以期为RSA 的预防和治疗提供新的视角。
1.2RNA 甲基化与RSA 在很长一段时期内，
DNA 都是位于生命科学研究的首位，然而，随着近20年
RNA 转录后修饰和功能性ncRNA 的发现彻底改变了
学者们对RNA 的看法，
RNA 扮演着携带遗传信息和操纵遗传调控的双重角色。
RNA 甲基化是在RNA 层面上调控基因表达的一种重要方式，常见的甲基化
修饰包括N 6-甲基腺嘌呤（N 6-methyladenosine ，m 6A ）、
N 1-甲基腺嘌呤（N 1-methyladenosine ，m 1A ）和m 5C
等[18]，其中m 6A 是哺乳动物mRNA 中最为普遍的内部
修饰，
m 6A 是一种发生在腺苷酸N6位的甲基化修饰，是一种动态的、可逆的甲基化修饰，过程涉及甲基转移酶（Writers ）、去甲基酶（Erars ）和甲基化阅读蛋白（Readers ）等[19]，通过调控选择性剪切、出核、定位、蛋白质翻译和降解等生命过程调控包括分化、侵袭和凋亡等多重生物学效应，参与到多种疾病的病理和生理过程中[20-22]。
Li 等[23]为探索m 6A 修饰在RSA 患者胎盘中的作
用，采用荧光定量聚合酶链反应（RT-qPCR ）、m 6A-RNA 甲基化定量（MeRIP-qPCR ）和免疫组织化学方法，分别检测RSA 患者和健康对照组绒毛组织中m 6A 甲基化水平和m 6A 去甲基化酶AlkB 同源蛋白5（AlkB
homologue 5，ALKBH 5）基因的表达水平。结果发现，相较于对照组RSA 患者胎盘绒毛组织中mRN
A 水平的m 6A 甲基化显著降低，而ALKBH 5的转录和蛋白表达显著上调；深入研究发现ALKBH 5可能通过依赖于m 6A 调控机制抑制滋养层细胞的侵袭，该研究为进一步探索RSA 中广泛的RNA 表观遗传调控模式奠定了基础。然而，目前关于RNA 表观修饰异常与RSA 的发病机制研究尚浅，有待于更多的科研工作者进行深入探索。
2
组蛋白修饰在RSA 中的研究进展
在染色质中，
DNA 由组蛋白八聚体包裹成高度紧密的结构，从而形成串珠样核小体。组蛋白八聚
体由2个组蛋白2A （H 2A ）和2个组蛋白H 2B （H 2B ）的四聚体组成，同时两侧是组蛋白3（H 3）和组蛋白4（H 4）的二聚体。这些组蛋白包含1个球形的羧基（C ）末端
结构域和1个延伸的氨基
（N ）末端，它们受到多种PTM 的影响，
包括甲基化、乙酰化、泛素化、磷酸化和瓜氨酸化等，其中以组蛋白H 3和H 4上赖氨酸残基的乙酰化和甲基化居多，这些修饰被称为组蛋白修饰。在各种蛋白酶的参与下，组蛋白修饰通过调控DNA 复制、转录以及损伤修复等生物学过程参与炎症反应和包括肿瘤在内的多种疾病，其中以组蛋白甲基化酶和乙酰化酶的异常表达较为常见[24-25]。
Fatima 等[26]在12例正常妊娠早期女性（对照组）和15例URSA 患者的新鲜蜕膜/子宫内膜组织中研究甲基转移酶G9a 和组蛋白H3K9甲基化的表达情况，结果表明，甲基转移酶G9a 在URSA 组中的表达显著低于对照组，而URSA 组中组蛋白H3K9甲基化水平也显著低于对照组，提示组蛋白甲基化修饰异常可能是导致URSA 的潜在原因之一。众所周知，父源基
因组缺陷被认为是自发性RSA 的重要诱因之一，
而氧化应激增加会导致染色质、蛋白质和膜脂损伤，学者们通过探讨精子DNA 包装缺陷引起的组蛋白残留与氧化应激是否存在显著关系，发现在发生流产的胚胎分化早期，组蛋白精氨酸和赖氨酸等位点的氧化修饰可能扰乱了父系表观基因组调控[27]。此外，
Wang 等[28]通过应用曲古他汀A （TSA ）抑制CBA/J 小鼠
CD4+CD25－T 细胞组蛋白脱乙酰酶（HDAC ）
，
发现Foxp3的组蛋白修饰调控可产生功能性Treg ，提示妊娠早期移植TSA 诱导的CD4+CD25+Foxp 3+Treg 细胞有
助于诱导母胎免疫耐受，并减少具有流产倾向小鼠的胚胎吸收，具有细胞免疫治疗作用。由此可见，组蛋白位点的共价修饰在RSA 的发生发展中起着异常关键的作用，而调控组蛋白修饰的相关研究能够为
RSA 的防治提供一个新的视角。
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ncRNAs 在RSA 中的研究进展
ncRNA 作为基因组转录的产物，虽不能作为蛋白质翻译的模板，但其是转录和蛋白表达过程中的重要调节因子，成为新型的疾病诊断标志物，具有重要的临床应用价值[29]。根据大小，ncRNAs 主要分为短链
ncRNA （short non-coding RNA ，sncRNA ，＜200nt ）和长链ncRNA （long non-coding RNA ，lncRNA ，＞200nt ）。由于ncRNA 参与许多生物学过程，且母胎界面的ncRNA 表达水平异常可能参与RSA 的发病，因而成为RSA 病因学研究的热点。
微小RNA （microRNA ，miRNA ）
作为研究最为广泛的sncRNA ，是一种序列高度保守的单链RNA ，约有20个nt ，是维持生物稳态的关键介质，常通过缓冲
外界干扰，从而确保生物体的内环境稳定。学者们为了揭示URSA患者蜕膜组织中自然杀伤（NK）细胞的miRNA图谱，应用miRNA表达谱分析鉴定出50个差异表达的miRNA，构建了miRNA-基因-网络、miRNA-Go分析-网络和miRNA-基因-转录因子-网络，确定了网络中的关键miRNA——
—has-miR-5787及关键信号通路——
—Wnt受体信号通路，提示miRNAs的异常表达与URSA之间存在着密切的关系，有助于URSA的临床诊断和开发针对URSA的治疗新靶点[30]。此外，Wang等[31]发现pri-miR-196A-2中的多态性位点miR-196A-2rs11614913T/T可能通过干扰成熟miR-196A-3p的产生，增强二氢叶酸还原酶（dihydrofolate reducta，DHFR）的表达，从而增加RSA的遗传易感性。
lncRNA可以通过多种机制参与生物个体的生长发育、分化和凋亡等生命活动，进而在心血管疾病、胚胎发生和器官分化等过程中发挥着不同的重要作用。此外，由于lncRNA的组织特异性表达，使得它们可以作为生物标志物或治疗靶点，有效地应用于各类疾病中，具有重要的临床意义[32]。研究表明RS
A患者中主要的感染和免疫途径发生变化，而lncRNA被认为是免疫细胞激活和分化的重要调节因子，提示lncRNA可能通过免疫途径参与RSA的发病机制[33]。此外，Tristetraprolin（TTP）作为一种具有锌指结构的RNA结合蛋白，其能够结合下游靶基因mRNA的3′非翻译区（3′-untranslated regions，3′-UTRs）所包含的腺嘌呤-尿嘧啶（AU）重复序列从而诱导靶基因mRNA的降解，但在RSA患者的胎盘滋养层细胞中TTP表达上调，深入研究发现在滋养层细胞中过表达TTP显著抑制了lncRNA HOTAIR （homologous gene transcriptional antin RNA，HOTAIR）的表达，揭示了TTP通过调控lncRNA影响妊娠早期滋养层细胞侵袭的新途径[34]。
环状RNA（circRNA）是一组近年新发现的ncRNA，其特征是环状共价闭合结构，具有稳定性、保守性、丰富性、组织和阶段特异性，其功能包括充当miRNA海绵或与内源RNA竞争调节基因表达，并通过与蛋白质相互作用来影响细胞。研究发现，circRNA在包括中枢神经系统疾病、心血管疾病和癌症在内的多种疾病中表现出异常表达，显示出其在疾病预测、预后和临床治疗方面的巨大潜力[35]。研究者在URSA患者绒毛组织中应用circRNA微阵列分析发现存在多种异常表达的circRNA，深入研究将有助于阐明circRNA在URSA发病中的作用机制[36]。
上述研究指出ncRNA的差异表达及调控异常与RSA的发生密切相关。此外，ncRNA的结构异常也可能参与RSA的发生，并作为潜在的疾病诊断标志物具有重要的临床应用价值，值得进行更为深入的研究。
4结语与展望
RSA的致病因素复杂多样，表观遗传修饰通过精确调控基因的遗传和表达，在胚胎着床和生长发育等各过程中发挥着关键作用。在DNA、组蛋白和ncRNA等分子上发生的各种表观遗传修饰通过改变关键基因的表达导致不良妊娠的发生，一方面明确这些决定妊娠结局的关键基因，并对适龄女性进行早期筛查，将有助于降低RSA的发病率；另一方面针对这些关键靶点进行精准和个性化的干预，对治愈RSA具有重要的临床应用价值。因此，针对遗传DNA 正常的RSA患者进行更为深入的表观遗传调控机制及相关信号通路的基础科学研究，不仅有助于进一步阐明RSA的病理生理机制，为RSA的诊疗提供新的策略，也将促进家庭和睦以及社会稳定，具有非常重要的社会意义。
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（收稿日期：2020-08-21）
[本文编辑秦娟]
