冷冻干燥技术
1、pershing实验目的：制品经完全冻结，并在一定的真空条件下使冰晶升华，从而达到低温脱水的目的，冻干即将药物制剂中95-99%以上的水分排出，以便使药物能长期保存。
2、仪器设备：符合GMP标准的洁净实验室，可达低温百级；大型冷冻干燥机，型号：GENESIS SQ 25ES，产地：美国Virtis公司；微电脑（西林瓶）液体灌扎盖机，型号：DGK-1，产地：上海智敏公司。
3、实验对象：一般用于中药提取物的冻干粉针剂的制备，应选择无毒、无腐蚀、无污染的样品作为选择标准。
4、实验环境：温度：冻干机操作室一般设置18℃（制冷系统需要散热），样品室则设在低温百级间（可达4℃），湿度：30~50%。
5、操作方法：
（1）准备材料：
①在瓶中或盘子中加入所需体积的样品；socrates
雅思网上报名②将探针插入样品中，探针在移动的过程中每一针应该在相似的位置，以确保探针在所有的瓶中接触的典型性，保持探针在瓶中具有相同的样品深度，并使其居中，这样可以提供最好的温度传感性；
③将样品放置在冻干机的架子上，如果样品的辐射热被释放，盘子就会撞击门闩，所以盘子只能相对松散的放置，使热量从架子之间转移；
④关闭冷凝器和样品室，并按VACUUM键使其密封，等待大约10秒再按VACUUM键使其停止；
⑤按FREEZE键使样品冷却到所需的温度，定时的检查架子的温度和时间以决定产品是否准备就绪；
⑥继续之前要先等到样品被冻成固体，可以考虑一个充分的欲冻干和冷冻循环。检查样品探针的温度以决定样品什么时候已经充分的冻干。
（2shrinktofit）冷凝器冷却：
①按CONDENSER键开始冷却冷凝器；
②架子上的传感器能够帮助设定温度，这将会延长降温时间。如果要快速降温，按FREEZE键；
③在冻干进行之前，等待冷凝器达到最低温度（-40℃一下）。
（3）真空：
①检查样品室的门，确保是密封状态；
②按下VACUUM键来开启真空泵将样品室抽成真空。
（4）设定程序操控：人工设定或程序本身设定实验需要的温度和循环次数。
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（5）监控程序：
①确保系统参数停留在正常工作状态下；
②当干燥结束后，冷凝器和真空泵应该达到固定的较低的读数；二次干燥（一些样品需要
anything goes进行二次干燥即使样品已经基本干燥）
③如果进行二次干燥，在设定程序参数的时候要将结束温度设定为较高温度一两个小时，在这个阶段，样品将在适宜的温度下保存。
（6）关闭组件：
①当机器工作结束后，按FREEZE和CONDENSER键关闭系统；
②将系统释放真空状态，持续按VACCUM键直到听到“嘟嘟”声，真空泵将会停止，样品室的真空将会被释放；
③当压力上升，可以打开样品室的门。取下探测器，拿出样品。
（7）冷凝器除霜：
①当真空释放完毕，打开排水管道的排水螺栓并且按下DEFROST键；
②电热器将会使冷凝器周围升温，霜在一两个小时将会融化，融化的霜将会在冷凝器的衬垫上去除，不要刮冷凝器上的霜，这样会使机器损坏。
6、注意事项：
①样品的厚度不能超过2cm；
②冷井温度与层板温度的温差要小于5℃；
③冷井内残留的霜和冰可用不带毛的抹布擦除；
④真空机内的真空油变黑时需要更换（停机静止40min后又不低于1/3）；
⑤冻干机至少3个月应开机一次，不宜长时间闲置。
冷冻干燥：冷冻干燥就是把含有大量水分物质，预先进行降温冻结成固体，然后在真空的条件下使水蒸汽直接升华出来，而物质本身剩留在冻结时的冰架中。
冷冻干燥的优点：（1）冷冻干燥在低温下进行，因此对于许多热敏性的物质特别适用。
（2）在低温下干燥时，物质中的一些挥发性成分损失很小，适合一些化学产品，药品和食品干燥。
untilyou（3）在冷冻干燥过程中，微生物的生长和酶的作用无法进行，因此能保持原来的性装。
（4）由于在冻结的状态下进行干燥，因此体积几乎不变，保持了原来的结构，不会发生浓缩现象。
（5）干燥后的物质疏松多孔，呈海绵状，加水后溶解迅速而完全，几乎立即恢复原来的性状。
（6）由于干燥在真空下进行，氧气极少，因此一些易氧化的物质得到了保护。
（7）干燥能排除95-99%以上的水份，使干燥后产品能长期保存而不致变质。
冷冻干燥技术发展到今天，已在许多领域得到成功应用。但与其它干燥方法相比，设备投资依然较大、能源消耗及产品成本依然较高，限制了该技术的进一步发展。因此，如何在确保产品质量的同时，实现节能降耗，降低生产成本是真空冷冻干燥技术当前面临的最主要的问题。
冷冻干燥的原理：冷冻干燥是先将湿料冻结到共晶点温度以下,使水分变成固态的冰,然后在
野猪大改造主题曲较高的真空度下,使冰直接升华为水蒸气,再用真空系统中的水汽凝结器将水蒸气冷凝,从而获得干燥制品的技术。干燥过程是水的物态变化和移动的过程。这种变化和移动发生在低温低压下。因此，冷冻干燥的基本原理就是低温低压下传质传热的机理。
真空冷冻干燥技术主要应用于：
(1)热稳定性差的生物制品，生化类制品，血液制品，基因工程类制品等药物冻干；
(2)为保持生物组织结构和活性，外科手术用的皮层、骨骼、角膜、心瓣膜等生物组织的处理；
(3)以保持食物色、香、味和营养成分以及能迅速复水的咖啡、调料、肉类、海产品、果蔬的冻干；
(4)在微胶囊制备、药品控释材料等方面的应用。 以保持生鲜物质不变性的人参、蜂皇浆、龟鳖等保健品及中草药制剂的加工；
(5)超微细粉末功能材料如：光导纤维、超导材料、微波介质材料、磁粉以及能加速反应工程的催化剂的处理等。
需要冻干的物品需配制成一定浓度的液体，为了能保证干燥后有一定的形状，一般冻干产品应配制成含固体物质浓度在4%～25%之间的稀溶液，以浓度为10%～15%最佳。 这种溶液中的水，大部分是以分子的形式存在于溶液中的自由水；少部分是以分子吸附在固体物质晶格间隙中或以氢键方式结合在一些极性基团上的结合水。固定于生物体和细胞中的水，大部分是可以冻结和升华的自由水，还有一部分不能冻结、很难除去的结合水。冻干就是在低温、真空环境中除却物质中的自由水和一部分的吸附于固体晶格间隙中的结合水。因此，冷冻干燥过程一般分三步进行，即预冻结、升华干燥（或称第一阶段干燥）、解析干燥（或称第二阶段干燥）。
预冻就是将溶液中的自由水固化，赋予干后产品与干燥前相同的形态，防止抽空干燥时起泡、浓缩和溶质移动等不可逆变化发生，尽量减少由温度引起的物质可溶性减少和生命特性的变化。溶液的预冻方法有两种：冻干箱内预冻法和箱外预冻法。箱内预冻法是直接把产品放置在冻干机内的多层搁板上，由冻干机的冷冻机来进行冷冻，大量的小瓶和安瓶进行冻干时为了进箱和出箱方便，一般把小瓶或安瓶分放在若干金属盘内，再装进箱子，为了改善热传递。有些金属盘制成可抽活底式，进箱时把底抽走，让小瓶直接与冻干箱的金属板接触；对于不可抽底的盘子，要求盘底平整，以获得产品的均一性。采用旋冻法的大
血浆瓶要事先冻好后加上导热用的金属架后再进箱进行冷冻。箱外预冻法有二种方法。有些小型冻干机没有进行预冻产品的装置，只能利用低温冰箱或酒精加干冰来进行预冻。另一种是专用的旋冻器，它可把大瓶的产品边旋转边冷冻成壳状结构，然后再进入冻干箱内。first impression
升华干燥也称为第一阶段干燥。将冻结后的产品置于密封的真空容器中加热，其冰晶就会升华成水蒸汽逸出而使产品脱水干燥。干燥是从外表面开始逐步向内推移的，冰晶升华后残留下的空隙变成尔后升华水蒸汽的逸出通道。已干燥层和冻结部分的分界面称为升华界面。在生物制品干燥中，升华界面约为每小时1mm的速度向下推进。当全部冰晶除去时，第一阶段干燥就完成了，此时约除去全部水分的90%左右。产品在升华干燥时要吸收热量，一克冰全部变成水蒸汽大约需要吸收670卡左右的热量。因此升华阶段必须对产品进行加热。第一阶段升华干燥是冷冻干燥的关键阶段，大部分的水在这一阶段被升华。若控制不好，会直接影响产品的外观质量和冻干时间。若搁板的温度过高，搁板向产品提供的热量大于水分升华所吸收的热量，则产品温度持续上升，当产品温度超过其共熔点时，则产生喷瓶或瓶底变空的现象，影响产品的外观质量。赋形剂的选择和用量对冻干生化药品的外观影响很大。由于各个产品的性质不相同、配方各不同、离子浓度各不相同，对赋形
承担费用英文剂选择和用量要求各不一样，若控制不好，冻干后的产品外观成为不易溶解的蜂窝状或粉状，而不能成为结构疏松、易于溶解的网状结构，影响药品的外观质量。
解析干燥也称第二阶段干燥。在第一阶段干燥结束后，产品内还存在10%左右的水分吸附在干燥物质的毛细管壁和极性基团上，这一部分的水是未被冻结的。当它们达到一定含量，就为微生物的生长繁殖和某些化学反应提供了条件。实验证明：即使是单分子层吸附以下的低含水量，也可以成为某些化合物的溶液，产生与水溶液相同的移动性和反应性。因此为了改善产品的贮存稳定性，延长其保存期，需要除去这些水分。这就是解析干燥的目的。由于这一部分水分是通过范德华力、氢键等弱分子力吸附在药品上的结合水，因此要除去这部分水，需要克服分子间的力，需要更多的能量。此时可以把制品温度加热到其允许的最高温度以下（产品的允许温度视产品的品种而定，一般为25℃-40℃左右。病毒性产品为25℃，细菌性产品为30℃，血清、抗菌素等可高达40℃），维持一定的时间（由制品特点而定），使残余水分含量达到预定值，整个冻干过程结束。
冻干曲线和时序就是进行冷冻干燥过程控制的基本依据。冻干曲线就是表示冻干过程中产品的温度、压力随时间变化的关系曲线；冻干时序是在冻干过程中不同时间，各种设备的
启闭运行情况。冻干加工中最重要的过程参数是制品的温度和干燥箱内的压力。对于某一具体的冻干机，由于制品的温度与搁板温度或箱内空间温度有一定依从关系，许多设备又不能控制产品表面的压力，所以实践中冻干曲线往往用搁板温度（或箱内空间温度）与时间的关系曲线来表示。为了监测冻干过程的主要参数，配自动记录仪的冻干机一般均自动记录下搁板的温度、制品温度、水汽凝结器温度、冻干箱压力等四个参数和时间的曲线。这些曲线均为冻干曲线。冻干曲线的形状与产品的性能、装量的多少、分装容量的种类、设备条件等许多因素有关。
冻干机影响干燥过程的主要因素是升华界面的温度（或供热量）和水蒸汽逸出制品的能力。前者主要由搁板的温度和干燥箱的压力（真空度）所决定，而后者主要由升华界面的温度（对应的水蒸汽饱和压力）和箱内的水蒸汽分压所决定。因此，要使干燥过程具有“再现性”，搁板的温度、干燥箱的压力（真空度）和其水蒸汽分压这三个参数进行“过程控制”，才能使批与批间的制品具有相同的冻干条件和同样的质量。
