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仑伐替尼联合信迪利单抗二线治疗肝内胆管癌的效果和安全性
丁晓燕，孙 巍，申燕军，滕 颖，许雅文，李文东，陈京龙
北京地坛医院肿瘤内科，北京
１０００１５摘要：目的 初步探索仑伐替尼联合信迪利单抗在肝内胆管癌二线治疗中的疗效和安全性。方法 回顾性分析北京地坛医院
医院２０１９年１０月３１日—２０２１年１０月３１日收治的无法手术根治的肝内胆管癌二线治疗患者的临床资料，患者使用仑伐替尼联合信迪利单抗治疗。随访患者，采用ＲＥＣＩＳＴ１．１标准评价疗效。主要观察终点为至疾病进展时间（ＴＴＰ），次要观察终点为肿瘤客观缓解率（ＯＲＲ）、疾病控制率（ＤＣＲ）、总生存期（ＯＳ）和安全性。Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ法绘制生存曲线，组间差异采用ｌｏｇ－ｒａｎｋ检验。结果 共２７例患者入组，其中男１５例（５５．６％），女１２例（４４．４％），中位年龄５８岁（３３～７３岁）。患者中位ＴＴＰ为５．５个月（９５％ＣＩ：
１ ７～９．３），１３例（４８．１％）患者因疾病死亡，中位ＯＳ为１１．２个月（９５％ＣＩ：５．０～１７．４）。总体ＯＲＲ为４０．７％，ＤＣＲ为７０．３％。６６ ７％发生了不同程度的不
良事件。ＡＬＴ和ＡＳＴ升高分别为４４．４％，高血压３７．０％，胆红素升高为２９．６％，腹泻２９．６％；尿蛋白、食欲下降和乏力分别为２５．９％。无治疗相关的死亡；仅有１例发生ＩＶ度免疫相关性肝脏毒性，经激素治疗后缓解，无后遗症，导致信迪利单抗永久性停药。合并淋巴结转移的患者中位ＴＴＰ与无淋巴结转移患者比较显著缩短（４．５个月ｖｓ１８．８个月，Ｐ＝０．０３５），获得疾病缓解的患者，中位ＴＴＰ显著延长［１１．６个月（９５％ＣＩ：５．６～１７．６）ｖｓ２．８个月（９５％ＣＩ：１．８～３．８），Ｐ＜０．００１］；合并淋巴结转移的患者中位ＯＳ有缩短趋势［９．６个月（７．９～１１．３）ｖｓ２１．９个月（９５％ＣＩ：０～４４．９），Ｐ＝０．０５３］，疾病获得缓解的患者中位ＯＳ显著延长［１６．６个月（９５％ＣＩ：９．０～２４．２）ｖｓ６．９个月（９５％ＣＩ：３．６～１０．２），Ｐ＝０．０１１］。结论
仑伐替尼联合信迪利单抗二线治疗肝内胆管癌临床效果显著，严重不良事件发生率低，是一种安全、有效的治疗方案。
关键词：
肝内胆管癌；仑伐替尼；信迪利单抗；治疗学基金项目：首都临床特色应用研究（Ｚ１８１１００００１７１８１３１）
carrots
ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２２．０８．０１８
收稿日期：２０２２－０１－２８；录用日期：２０２２－０３－１５
通信作者：陈京龙，
ｃｊｌ６４１２＠ｃｃｍｕ．ｅｄｕ．ｃｎ
Ｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆｌｅｎｖａｔｉｎｉｂｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｓｉｎｔｉｌｉｍａｂａｓｔｈｅｓｅｃｏｎｄ－ｌｉｎｅｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ
ＤＩＮＧＸｉａｏｙａｎ，ＳＵＮＷｅｉ，ＳＨＥＮＹａｎｊｕｎ，
ＴＥＮＧＹｉｎｇ，ＸＵＹａｗｅｎ，ＬＩＷｅｎｄｏｎｇ，ＣＨＥＮＪｉｎｇｌｏｎｇ．
pattern（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＯｎｃｏｌｏｇｙ，ＢｅｉｊｉｎｇＤｉｔａｎＨｏｓｐｉｔａｌ，ＣａｐｉｔａｌＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００１５，Ｃｈｉｎａ）Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＣＨＥＮＪｉｎｇｌｏｎｇ，ｃｊｌ６４１２＠ｃｃｍｕ．ｅｄｕ．ｃｎ（ＯＲＣＩＤ：００００－０００３－１６４０－７１１５）
Ａｂｓｔｒａｃｔ：
Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｔｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆｌｅｎｖａｔｉｎｉｂｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｓｉｎｔｉｌｉｍａｂａｓｔｈｅｓｅｃｏｎｄ－ｌｉｎｅｔｈｅｒａｐｙｆｏｒａｄｖａｎｃｅｄ
ｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ（ＩＣＣ）
．Ｍｅｔｈｏｄｓ ＡｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅａｎａｌｙｓｉｓｗａｓｐｅｒｆｏｒｍｅｄｆｏｒｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｄａｔａｏｆｔｈｅｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｄｖａｎｃｅｄＩＣＣｗｈｏｗｅｒｅａｄｍｉｔｔｅｄｔｏＢｅｉｊｉｎｇＤｉｔａｎＨｏｓｐｉｔａｌｆｒｏｍＯｃｔｏｂｅｒ３１，２０１９ｔｏＯｃｔｏｂｅｒ３１，
２０２１ａｎｄｃｏｕｌｄｎｏｔｕｎｄｅｒｇｏｓｕｒｇｅｒｙｏｒｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅｄ
ｍｅｔａｓｔａｓｉｓａｆｔｅｒｓｕｒｇｅｒｙ．Ａｌｌｐａｔｉｅｎｔｓｗｅｒｅｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈｌｅｎｖａｔｉｎｉｂｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｓｉｎｔｉｌｉｍａｂａｓｔｈｅｓｅｃｏｎｄ－ｌｉｎｅｔｈｅｒａｐｙ．Ｔｈｅｐａｔｉｅｎｔｓｗｅｒｅquantic
ｆｏｌｌｏｗｅｄｕｐ，
ａｎｄｔｈｅＲＥＣＩＳＴ１．１ｃｒｉｔｅｒｉａｗｅｒｅｕｓｅｄｔｏａｓｓｅｓｓｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｕｔｃｏｍｅ．Ｔｈｅｐｒｉｍａｒｙｅｎｄｐｏｉｎｔｗａｓｔｉｍｅｔｏｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ（ＴＴＰ
），ａｎｄｔｈｅｓｅｃｏｎｄａｒｙｅｎｄｐｏｉｎｔｓｗｅｒｅｔｕｍｏｒｏｂｊｅｃｔｉｖｅｒｅｓｐｏｎｓｅｒａｔｅ（ＯＲＲ），ｄｉｓｅａｓｅｃｏｎｔｒｏｌｒａｔｅ（ＤＣＲ），ｏｖｅｒａｌｌｓｕｒｖｉｖａｌ（ＯＳ）ｔｉｍｅ，ａｎｄｓａｆｅｔｙ．ＴｈｅＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒｍｅｔｈｏｄｗａｓｕｓｅｄｔｏｐｌｏｔｓｕｒｖｉｖａｌｃｕｒｖｅｓ，ａｎｄｔｈｅｌｏｇ－ｒａｎｋｔｅｓｔｗａｓｕｓｅｄｆｏｒｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｂｅｔｗｅｅｎｇｒｏｕｐｓ．Ｒｅｓｕｌｔｓ Ａ
ｔｏｔａｌｏｆ２７ｐａｔｉｅｎｔｓｗｅｒｅｅｎｒｏｌｌｅｄ，ａｍｏｎｇｗｈｏｍｔｈｅｒｅｗｅｒｅ１５ｍａｌｅｐａｔｉｅｎｔｓ（５５．６％）ａｎｄ１２ｆｅｍａｌｅｐａｔｉｅｎｔｓ（４４．４％）
，ｗｉｔｈａｍｅｄｉａｎａｇｅｏｆ５８ｙｅａｒｓ（
ｒａｎｇｅ３３－７３ｙｅａｒｓ）．ＴｈｅｍｅｄｉａｎＴＴＰｆｏｒｔｈｅｓｅｐａｔｉｅｎｔｓｗａｓ５．５（９５％ｃｏｎｆｉｄｅｎｃｅｉｎｔｅｒｖａｌ［ＣＩ］：１．７－９．３）ｍｏ
ｎｔｈｓ，ａｎｄ１３ｐａｔｉｅｎｔｓ（unique什么意思
４８．１％）ｄｉｅｄｏｆｄｉｓｅａｓｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ，ｗｉｔｈａｍｅｄｉａｎＯＳｔｉｍｅｏｆ１１．２（９５％ＣＩ：５．０－１７．４）ｍｏｎｔｈｓ．ＴｈｅｏｖｅｒａｌｌＯＲＲａｎｄＤＣＲｗｅｒｅ４０．７％ａｎｄ７０．３％，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｏｆａｌｌｐａｔｉｅｎｔｓ，６６．７％ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅｄｖａｒｙｉｎｇｄｅｇｒｅｅｓｏｆａｄｖｅｒｓｅｅｖｅｎｔｓ，ａｎｄａｍｏｎｇｔｈｅｓｅｐａｔｉｅｎｔｓ，４４．４％ｈａｄａｎｉｎｃｒｅａｓｅｉｎａｌａｎｉｎｅａｍｉｎｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ，４４．４％ｈａｄａｎｉｎｃｒｅａｓｅｉｎａｓｐａｒｔａｔｅａｍｉｎｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ，３７．０％ｈａｄｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，２９ ６％ｈａｄａｎｉｎｃｒｅａｓｅｉｎｂｉｌｉｒｕｂｉｎ，２９．６％ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅｄｄｉａｒｒｈｅａ，ａｎｄ２５．９％ｅａｃｈｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅｄｐｒｏｔｅｉｎｕｒｉａ，ａｎｏｒｅｘｉａ，ａｎｄｗｅａｋｎｅｓｓ．Ｎｏｔｒｅａｔｍｅｎｔ－ｒｅｌａｔｅｄｄｅａｔｈｗａｓｏｂｓｅｒｖｅｄ，ａｎｄｏｎｌｙ１ｐａｔｉｅｎｔｄｅｖｅｌｏｐｅｄｇｒａｄｅⅣｉｍｍｕｎｅ－ｒｅｌａｔｅｄｈｅｐａｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙａｎｄｗａｓｒｅｌｉｅｖｅｄｗｉｔｈｏｕｔｓｅｑｕｅｌａｅａｆｔｅｒｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｔｈｅｒａｐｙ，ｒｅｓｕｌｔｉｎｇｉｎｐｅｒｍａｎｅｎｔｗｉｔｈｄｒａｗａｌｏｆｓｉｎｔｉｌｉｍａｂ．Ｔｈｅｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｌｙｍｐｈｎｏｄｅｍｅｔａｓｔａｓｉｓｈａｄａｓｉｇｎｉｆｉ
ｃａｎｔｌｙｓｈｏｒｔｅｒｍｅｄｉａｎＴＴＰｔｈａｎｔｈｏｓｅｗｉｔｈｏｕｔｌｙｍｐｈｎｏｄｅｍｅｔａｓｔａｓｉｓ（
４．５ｍｏｎｔｈｓｖｓ１８．８ｍｏｎｔｈｓ，Ｐ＝０．０３５），ａｎｄｔｈｅｐａｔｉｅｎｔｓｗｈｏａｃｈｉｅｖｅｄｄｉｓｅａｓｅｒｅｍｉｓｓｉｏｎｈａｄａｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｌｏｎｇｅｒｍｅｄｉａｎＴＴＰ［１１．６ｍｏｎｔｈｓ（９５％ＣＩ：５．６－１７．６）ｖｓ２．８ｍｏｎｔｈｓ（９５％ＣＩ：１．８－
３ ８），Ｐ＜０．００１］；ｔｈｅｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｌｙｍｐｈｎｏｄｅｍｅｔａｓｔａｓｉｓｈａｄａｓｈｏｒｔｅｒｍｅｄｉａｎＯＳｔｉｍｅ［９．６ｍｏｎｔｈｓ（９５％ＣＩ：７．９－１１．３）ｖｓ２１．９
ｍｏｎｔｈｓ（９５％ＣＩ：０－４４．９），Ｐ＝０．０５３］，ａｎｄｔｈｅｐａｔｉｅｎｔｓｗｈｏａｃｈｉｅｖｅｄｄｉｓｅａｓｅｒｅｍｉｓｓｉｏｎｈａｄａｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｌｏｎｇｅｒｍｅｄｉａｎＯＳｔｉｍｅ［１６．６ｍｏｎｔｈｓ（９５％ＣＩ：９．０－２４．２）ｖｓ６．９ｍｏｎｔｈｓ（９５％ＣＩ：３．６－１０．２），Ｐ＝０．０１１］．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ Ｌｅｎｖａｔｉｎｉｂｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｓｉｎｔｉｌ
ｉｍａｂｈａｓａｍａｒｋｅｄｃｌｉｎｉｃａｌｅｆｆｅｃｔａｎｄａｌｏｗｉｎｃｉｄｅｎｃｅ
ｒａｔｅｏｆｓｅｒｉｏｕｓａｄｖｅｒｓｅｅｖｅｎｔｓａｓｔｈｅｓｅｃｏｎｄ－ｌｉｎｅｔｈｅｒａｐｙｆｏｒａｄｖａｎｃｅｄＩＣＣ，ａｎｄｔｈｅｒｅ ｆｏｒｅ，ｉｔｉｓａｓａｆｅａｎｄｅｆｆｅｃｔｉｖｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｒｅｇｉｍｅｎ．
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ＩｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃＣｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ；Ｌｅｎｖａｔｉｎｉｂ；Ｓｉｎｔｉｌｉｍａｂ；Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ
Ｒｅｓｅａｒｃｈｆｕｎｄｉｎｇ：ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｆＣａｐｉｔａｌＤｉｓｔｉｎｃｔｉｖｅＣｌｉｎｉｃａｌＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎＲｅｓｅａｒｃｈ（Ｚ１８１１００００１７１８１３１）
肝内胆管癌（ｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＩＣＣ）是一种恶性程度较高的肿瘤，虽然目前相对比较少见，但发
病率及病死率在全球范围内均呈逐年上升趋势［１－２］。手术切除是治疗ＩＣＣ重要的治疗方式，但由于其早期症状不典型，患者在初诊时往往已丧失手术切除机会，即使患者接受根治性切除，其术后复发率高达７０％［３］。联合化疗是中晚期ＩＣＣ标准一线治疗方式，方案主要为吉西他滨或氟尿嘧啶为基础的联合治疗方案［４－５］。但吉西他滨联合顺铂（ＧＰ方案）作为标准一线方案中位无进展生存时间（ｍｅｄｉａｎｐｒｏｇｒｅｓｓ－ｆｒｅｅｓｕｒｖｉｖａｌ，ｍＰＦＳ）亦仅仅
只有８．０个月，患者不可避免要接受后线治疗。
目前ＩＣＣ的二线治疗缺乏有效的治疗方案，虽然
ＡＢＣ－０６研究提示ｍＦＯＬＦＯＸ方案相较于最佳支持治疗可以改善一线ＧＰ方案失败后胆道癌患者的一年生存率，但
总生存时间（ｏｖｅｒａｌｌｓｕｒｖｉｖａｌ，ＯＳ）改善却不明显（６．２个月
ｖｓ５．３个月），而且在亚组分析中ＩＣＣ组结果类似［６］。近年来随着免疫治疗的兴起，免疫检查点抑制剂在ＩＣＣ中也
逐步被探索应用，免疫检查点抑制剂联合仑伐替尼已在肝细胞癌中展现了优秀的应用前景［７－８］，其中程序性细胞死亡蛋白－１（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｄｅａｔｈ－１，ＰＤ－１）抑制剂信迪利单抗已被广泛用于肝癌治疗。这种具有潜力的联合治疗方案在ＩＣＣ中研究尚不充分，因此本研究旨在探讨信迪利单抗联合仑伐替尼对后线治疗晚期ＩＣＣ的效果及安全性。１ 资料与方法
１．１ 研究对象 回顾性分析２０１９年１０月３１日—２０２１年１０月３１日本院收入的使用信迪利单抗和仑伐替尼治
疗的术后转移性或无法手术的ＩＣＣ患者的病例资料，进行电话随访及病例资料收集。患者在接受治疗前已被充分告知临床获益及不良反应。纳入标准：（１）病理诊断为ＩＣＣ；（２）无法手术根治；（３）一线化疗无法耐受或进展的患者；（４）具有实体瘤评价标准（ＲＥＣＩＳＩＴ）１．１要求的可测量病灶；（５）临床及随访资料完整。分期采用Ａｍｅｒｉ
ｃａｎＪｏｉｎｔＣｏｍｍｉｔｔｅｅｏｎＣａｎｃｅｒ（ＡＪＣＣ）分期第８版标准［９］。排除标准：（１）心肺或肝肾功能衰竭；（２）伴随严重
或致命性并发症；（３）ＰＤ－１抑制剂或仑伐替尼使用禁忌。
１．２ 方法 系统性治疗：根据患者体质量予以仑伐替尼口服（≥６０ｋｇ，１２ｍｇ；＜６０ｋｇ，８ｍｇ），１次／ｄ。信迪利单
抗注射液２００ｍｇ，每３周１次。
１．３ 观察终点 主要观察终点为疾病进展时间（ｔｉｍｅｔｏｐｒｏｇｒｅｓｓ，ＴＴＰ），次要观察终点为ＯＳ，疾病客观缓解率（ｏｂ ｊｅｃｔｉｖｅｒｅｓｐｏｎｓｅｒａｔｅ，ＯＲＲ），疾病控制率（ｄｉｓｅａｓｅｃｏｎｔｒｏｌｒａｔｅ，ＤＣＲ）和不良事件发生率。ＯＲＲ＝［完全缓解（ｃｏｍ
ｐｌｅｔｅｒｅｓｐｏｎｓｅ，ＣＲ）＋部分缓解（ｐａｒｔｉａｌｒｅｓｐｏｎｓｅ，ＰＲ）］／总病例数；ＤＣＲ＝［ＣＲ＋ＰＲ＋疾病稳定（ｓｔａｂｌｅｄｉｓｅａｓｅ，
ＳＤ）］／总病例数。参考不良事件通用术语标准（ＣＴＣＡＥ）ｖ４．０３观察治疗的不良反应并评估。breast
１．４ 随访和疗效评估 治疗期间每２～３个月行腹部增强ＭＲＩ或ＣＴ及胸部增强ＣＴ检查等，采用ＲＥＣＩＳＴ１．１
疗效评价标准［１０］。患者治疗后每３周进行１次安全性随访，随访内容包括血压、体质量、不良反应（皮疹、疲劳、食欲下降、恶心、呕吐、腹泻等）及血尿常规、肝肾功能、甲状腺功能化验结果。出院后采用电话、微信及门诊复查等方式进行。终点为患者死亡或２０２１年１２月３１日。
１．５ 统计学方法 采用ＳＰＳＳ２５．０统计软件进行数据分析。计量资料用中位数（最小值～最大值）表示。Ｋａｐｌａｎ－
Ｍｅｉｅｒ法绘制生存曲线，组间差异采用ｌｏｇ－ｒａｎｋ检验。Ｐ＜０．０５为差异有统计学意义。
２ 结果
２．１ 一般资料 本研究共入组患者２７例，基线资料和治疗情况见表１。肝功能分级均为Ｃｈｉｌｄ－ＰｕｇｈＡ级。２７
例患者中术后转移７例，其中单纯远处淋巴结转移４例，骨转移并肺转移１例，肺转移合并淋巴结转移、肝转移２例；初始无法手术的局部晚期、晚期ＩＣＣ２０例（Ⅱ期３例，ⅢＢ期１例，Ⅳ期１６例）；２１例有淋巴结转移（包括腹膜后淋巴结、肝门部淋巴结、纵隔淋巴结和锁骨上淋巴结），１３例患者有淋巴结以外的远处转移（肺转移９例，骨转移
６例，脾脏转移１例，肾脏转移１例，腹膜转移１例）。２７例患者中，因肝硬化采用一线替吉奥方案无法耐受４例，
１例无法耐受吉西他滨联合奥沙利铂，其余吉西他滨联合注射用紫杉醇（白蛋白结合型）２例、吉西他滨联合顺铂
方案４例、单药替吉奥１６例一线治疗后进展。１３例患者在一线化疗间期联合ＴＡＣＥ（肝动脉化疗栓塞术）。
２．２ 临床疗效（ＯＲＲ和ＤＣＲ） 根据ＲＥＣＩＳＴ１．１疗效评价标准，２７例患者中１例（３．７％）疗效达ＣＲ，１０例
（３７．０％）肿瘤明显缩小达ＰＲ，８例（２９．６％）肿瘤稳定ＳＤ，８例（２９．６％）患者疾病进展（ＰＤ）。ＯＲＲ为４０．７％，
ＤＣＲ为７０．４％。２例患者在肿瘤治疗达ＰＲ后行根治性手术。肿瘤治疗效果瀑布图见图１。
图１ 肿瘤治疗效果瀑布图
Ｆｉｇｕｒｅ１
Ｔｈｅｗａｔｅｒｆａｌｌｐｌｏｔｏｆｐａｔｉｅｎｔｓ’ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ
表１ 患者基线特征和治疗情况
Ｔａｂｌｅ１ Ｐａｔｉｅｎｔｓ’ｂａｓｅｌｉｎｅｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔ基本特征数值
年龄（岁）
５８（３３～７３）男／女［例（％）］１５（５５．６）／１２（４４．４）ＥＣＯＧ［例（％）］ ０４（１４．８） １２２（８１．５） ２１（３．７）
合并病毒感染［例（
％）］ ＨＢＶ１２（４４．４） ＨＣＶ１（３．７）
肝硬化［例（％）］４（１４．８）术后转移［例（％）］７（２５．９）初治无法手术患者分期１
）
［
例（％）］ Ⅱ３（１１．１） Ⅲ１（３．７） Ⅳ１６（５９．３）
转移部位［例（
％）］ 淋巴结２１（７７．８） 肺９（３３．３） 骨６（２２．２） 脾脏１（３．７） 肾脏１（３．７） 腹膜转移１（３．７）治疗前靶病灶（ｃｍ）９．２（１．５～１６．８）基线肿瘤标志物 ＣＥＡ（ｎｇ／ｍＬ）３．７（２．６～２１．６） ＡＦＰ（ｎｇ／ｍＬ）３．９８（２．１０～２０．１５） ＣＡ１９－９（ＩＵ／ｍＬ）１５１．８（１９．５～６４３．３）june怎么读
既往一线化疗［例（％）］
无法耐受一线化疗５（１８．５） 替吉奥４（１４．８） 吉西他滨联合奥沙利铂１（３．７） 一线化疗后进展２２（８１．５） 吉西他滨联合注射用紫杉醇 （白蛋白结合型）２（７．４） 吉西他滨联合顺铂４（１４．８） 单药替吉奥１６（５９．３）基线ＮＬＲ３．１８（１．２２～８．４７）基线
ＰＬＲ１２２．５８（４６．８２～２８０．００） 注：本院ＣＥＡ
正常值范围
０～５ｎｇ／ｍＬ，ＡＦＰ０～８．７８ｎｇ／ｍＬ，ＣＡ１９－９０～３７ＩＵ／ｍＬ；ＮＬＲ，粒细胞淋巴细胞比值；ＰＬＲ，血小板淋巴细胞比值；ＥＣＯＧ
：一般体力状态评分；１）采用ＡＪＣＣ第八版分期标准进行分期。
２．３
临床疗效（ＴＴＰ和ＯＳ） 截止２０２１年１２月３１日，
１９例（７０．４％）患者为ＰＤ，中位ＴＴＰ为５．５个月（９５％ＣＩ：１．７～９．３）（图２ａ）。合并淋巴结转移的患者中位ＴＴＰ［４ ５个月（９５％ＣＩ：１．８～７．２）］与无淋巴结转移患者（１８．８个月）比较显著缩短（Ｐ＝０．０３５）（图２ｂ）。获得疾
病缓解的患者，中位ＴＴＰ显著延长［１１．６个月（
９５％ＣＩ：５．６～１７．６）ｖｓ２．８个月（９５％ＣＩ：１．８～３．８），Ｐ＜０．００１］（图２ｃ）。注：ａ，全组人群；ｂ，是否合并淋巴结转移的患者；ｃ，不同肿瘤治疗效果
的患者。
非常想图２ 全组和亚组患者至疾病进展生存时间曲线
Ｆｉｇｕｒｅ２ ＫａｐｌａｎＭｅｉｅｒｃｕｒｖｅｏｆｔｉｍｅｔｏｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｆｏｒ
ｏｖｅｒａｌｌｐａｔｉｅｎｔｓａｎｄｓｕｂｇｒｏｕｐｐａｔｉｅｎｔｓ
１３例（４８．１％）患者因疾病死亡，中位ＯＳ为１１．２个月（９５％ＣＩ：５．０～１７．４）（图３ａ）。合并淋巴结转移的患
者中位ＯＳ有缩短趋势［９．６个月（７．９～１１．３）ｖｓ２１．９个月（９５％ＣＩ：０～４４．９），Ｐ＝０．０５３］（图３ｂ），疾病获得缓解的患者中位ＯＳ显著延长［１６．６个月（９５％ＣＩ：９．０～２４ ２）ｖｓ６．９个月（９５％ＣＩ：３．６～１０．２），Ｐ＝０．０１１］（图３ｃ）。
２．４ 不良事件 ２７例患者中有６６．７％（１８例）发生了不同程度的不良事件，４０．７％（１１例）出现了≥３的不良
事件。常见不良反应见表２。ＡＬＴ和ＡＳＴ升高分别为１２例（４４．４％），１例为Ⅳ度，诊断为免疫相关性肝脏毒性，经激素治疗后缓解无后遗症，导致信迪利单抗永久性停药；高血压１０例（３７．０％），其中Ⅲ度高血压３例，予以钙通道拮抗剂和血管紧张素转化酶抑制剂联合降压治疗；总胆红素升高和直接胆红素升高８例（２９．６％），１例为
Ⅳ度，考虑与疾病进展有关；严重不良事件除以上外，还有感染４例，考虑均与ＴＡＣＥ治疗相关，６例患者因Ⅳ度
转氨酶升高，感染和Ⅲ度血小板下降药物暂停。这些严重不良事件均缓解且无后遗症。
注：ａ，全组人群；ｂ，是否合并淋巴结转移的患者；ｃ，不同肿瘤治疗效果患者。
图３ 全组和亚组患者总生存时间曲线
Ｆｉｇｕｒｅ３ ＫａｐｌａｎＭｅｉｅｒｃｕｒｖｅｏｆｏｖｅｒａｌｌｓｕｒｖｉｖａｌｆｏｒｏｖｅｒａｌｌ
ｐａｔｉｅｎｔｓａｎｄｓｕｂｇｒｏｕｐｐａｔｉｅｎｔｓ
３ 讨论
迄今为止手术切除依然是根治ＩＣＣ的最佳方式［３］，但多数患者发现时已是中晚期，无手术切除机会［１１］。令人遗憾的是一线化疗方案失败的患者目前没有推荐的标
表２ 常见不良反应及发生率
Ｔａｂｌｅ２ Ｃｏｍｍｏｎａｄｖｅｒｓｅｅｖｅｎｔｓａｎｄｆｒｅｑｕｅｎｃｙ
治疗期间出现的不良事件数值ＡＬＴ及ＡＳＴ升高［例（％）］１２（４４．４） Ⅰ／Ⅱ度１１（４０．７）
Ⅲ／Ⅳ度１（３．７）高血压［例（％）］１０（３７．０）centrino
Ⅰ／Ⅱ度７（２５．９）
Ⅲ度３（１１．１）胆红素升高［例（％）］８（２９．６）
Ⅰ／Ⅱ度７（２５．９）
Ⅲ／Ⅳ度１（３．７）腹泻（Ⅰ／Ⅱ度）［例（％）］８（２９．６）
尿蛋白（Ⅰ／Ⅱ度）［例（％）］７（２５．９）食欲下降（Ⅰ／Ⅱ度）［例（％）］７（２５．９）乏力（Ⅰ／Ⅱ度）［例（％）］７（２５．９）发热［例（％）］６（２２．２） Ⅰ／Ⅱ度５（１８．５）
Ⅲ度１（３．７）白细胞和中性粒细胞下降（Ⅰ／Ⅱ度）［例（％）］６（２２．２）
皮疹（Ⅰ／Ⅱ度）［例（％）］５（１８．５）甲状腺功能减退（Ⅰ／Ⅱ度）［例（％）］４（１４．８）血小板下降［例（％）］４（１４．８） Ⅰ／Ⅱ度３（１１．１）
Ⅲ度１（３．７）感染［例（％）］４（１４．８）
腹腔感染２（７．４） 肝脓肿１（３．７）
急性胆囊炎１（３．７）药物暂停［例（％）］６（２２．２）
剂量下调［例（％）］８（２９．６） Ⅲ度高血压１（３．７） Ⅲ度血小板下降１（３．７） Ⅳ度转氨酶升高１（３．７） 乏力１（３．７） 胆红素升高（Ⅱ／Ⅲ）２（７．４） 腹泻２（７．４）准二线治疗方案。血管内皮生长因子（ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉ
ａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，ＶＥＧＦ）、成纤维细胞生长因子受体４和血小板衍生生长因子受体（ｐｌａｔｅｌｅｔｄｅｒｉｖｅｄｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅ
ｃｅｐｔｏｒ，ＰＤＧＦＲ）在ＩＣＣ患者中往往高表达，而且与预后不佳有相关性［１２－１４］，仑伐替尼是一种口服多激酶抑制剂
（ｍｕｌｔｉｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＴＫＩ），靶向作用于ＶＥＧＦ受体、ＦＧ
ＦＲｓ、ＰＤＧＦＲα、ＲＥＴ和ＫＩＴ［１５］，既往研究［１６］显示，仑伐替尼可通过抗血管生成作用增强肿瘤微环境中Ｔ淋巴细胞
的抗肿瘤活性，从而增强了抗程序性死亡受体１（ｐｒｏ ｇｒａｍｍｅｄｄｅａｔｈ－１，ＰＤ－１）及其配体（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｄｅａｔｈｌｉｇａｎｄ－１，ＰＤ－Ｌ１）抗体的抗肿瘤作用。仑伐替尼联合ＰＤ－１抑制剂已经在肝细胞癌等瘤种中显示出很好的应
用前景［１７］，但这种治疗方式目前尚未被批准用于ＩＣＣ。本研究结果表明，仑伐替尼＋信迪利单抗注射液二线治疗晚期ＩＣＣ可能提供强大的抗肿瘤作用，并允许部分患者实现降期和手术治疗。
疗效方面，本研究ＤＣＲ为７０．４％，ＯＲＲ为４０．７％，中位ＴＴＰ为５．５个月，中位ＯＳ为１１．２月。ＡＢＣ－０６是
一项针对一线治疗失败胆道癌的研究［６］，对比了单独积极支持治疗和ＦＯＬＦＯＸ方案联合积极支持治疗；尽管
ＦＯＬＦＯＸ方案组１年ＯＳ率较单独支持治疗组有所提高（１１．４％ｖｓ２５．９％），但无统计学差异，且中位ＯＳ并无明
显改善；提示二线化疗无法改善晚期胆道癌的预后，亟需探讨其他的治疗方案。一项应用仑伐替尼二线治疗不可切除胆道癌的２期临床研究显示ＯＲＲ为１１．５％（９５％ＣＩ：
３．２％～２７．２％）；３例（１１．５％）患者ＰＲ，１９例（７３ １％）患者为ＳＤ。ＰＦＳ为３．１９个月（９５％ＣＩ：２．７９～
７ ２３）［１８］，提示二线单药仑伐替尼针对晚期胆道癌有一定的疗效。此外，ＫＥＹＮＯＴＥ－１５８研究［１９］纳入了１０４例
不可切除或转移性胆道癌，单药帕博利珠单抗治疗的
ＯＲＲ为５．８％，ｍＰＦＳ为２．０个月，ｍＯＳ为９．１个月。另一项前瞻性研究［２０］应用纳武利尤单抗治疗４５例难治性
转移性胆道癌，结果显示ＯＲＲ为２２％，ｍＰＦＳ为３．７７个月，ｍＯＳ为１０．３３个月。两项ＰＤ－１抑制剂单药的研究提示晚期胆道癌使用ＰＤ－１抑制剂的潜在前景。上述研究结果显示无论是单药ＴＫＩ还是单药ＰＤ－１抑制剂有效率均较低，本研究中ＯＲＲ高达４０．７％，但是鉴于
本研究样本量少、肿瘤基线状态和肿瘤类型不一致，对于疗效数据尚需谨慎解读。Ｌｉｎ等［２１］一项关于仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗难治性胆道癌的ＯＲＲ为２５％、ＤＣＲ为７８ １％、ｍＰＦＳ及ｍＯＳ分别为４ ９个月（９５％ＣＩ：４．７～５ ２）、１１．０个月（９５％ＣＩ：９．６～１２ ３）。该研究的总体
ＰＦＳ、ＯＳ与本研究大体类似，ＯＲＲ结果略低于本研究，分析原因可能为采用了不同的ＰＤ－１抑制剂，且肿瘤类型
和肿瘤基线状态不一致。有关仑伐替尼和ＰＤ－１抑制剂协同增敏的机制，主要在于仑伐替尼不仅自身具有抗肿瘤活性，还能通过减少肿瘤微环境中的肿瘤相关巨噬细胞，增加ＣＤ８＋Ｔ淋巴细胞的数目、增强ＣＤ８＋Ｔ淋巴细胞分泌ＩＦＮγ和颗粒酶Ｂ的活性，从而减轻肿瘤免疫抑制的微环境［２２］。
当然对于存在微卫星不稳定／错配修缺陷的胆道癌，单药ＰＤ－１抑制剂可能具有更好的效果，ＫＥＹＮＯＴＥ－
１５８研究［１９］后续分析显示，单药帕博利珠单抗治疗上述人群的ＯＲＲ可达到４０．９％，ｍＰＦＳ为４．２个月。但是二
代ＮＧＳ测序并未纳入医保，费用高，尚需寻找经济、实惠的预测靶免联合治疗ＩＣＣ疗效的生物标志物。
安全性方面，本研究显示仑伐替尼联合信迪利单抗注射液总体耐受性良好，６６．７％的患者存在不良事件，没有治疗相关的死亡；其中４０．７％的患者出现３级及以上的不良事件，仅１例诊断为免疫相关性肝毒性，略低于既往靶向免疫联合治疗胆道恶性肿瘤结果，Ｌｉｎ等［２１］研究显示１００％的患者经历了不良事件，５９．３％的患者经历了≥３级不良事件，略高于本研究，一项应用仑伐替尼联合ＰＤ－１抑制剂一线治疗不可切除胆道恶性肿瘤的研究［２３］显示不良事件发生率为８４．２％、其中≥３级不良事件发生率为３４．２％，与本研究类似。本研究最常见不良反应为乏力、高血压、胆红素升高及腹泻等，与既往研究［２１，２３］结果类似；本研究观察到１例３级及以上免疫相关不良事件，为Ⅳ度免疫性肝炎，经激素治疗后好转，未出现后遗症。总的来说，仑伐替尼＋信迪利单抗注射液的联合治疗方案耐受性良好，所有毒性都在可控范围内。综上所述，仑伐替尼联合信迪利单抗注射液二线治疗ＩＣＣ具有良好的有效性及安全性，但本研究为回顾性研究且纳入病例数较少，后续仍需大样本、前瞻性随机对照试验来进一步评价ＩＣＣ的二线联合治疗方式。
伦理学声明：本研究方案经由北京地坛医院伦理委员会审批，批号为京地伦科字（２０２１）－０４３号（２０２１－１２－
２３），所纳入患者均签署知情同意书。trip hop
利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突，特此声明。
作者贡献声明：丁晓燕、陈京龙负责课题设计，资料分析，撰写论文；孙巍、申燕军、滕颖、丁晓燕、许雅文、李文东参与收集数据，修改论文；陈京龙负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。
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