·综 述·神经性厌食症发病机理与治疗进展
郭怀珠 郑瑞茂△
fiona什么意思（北京大学基础医学院人体解剖与组织胚胎学系，北京大学神经科学研究所，
教育部神经科学重点实验室，国家卫生健康委员会神经科学重点实验室，北京１００１９１）
摘要 神经性厌食症（ａｎｏｒｅｘｉａｎｅｒｖｏｓａ，ＡＮ）是以进食减少、体重减轻为特征的身心疾病，威胁患者
生命健康。近年来，其发病率和死亡率逐渐升高。该病与遗传因素、神经内分泌失衡、脑奖赏系统
病变及社会心理因素密切相关。目前，营养疗法、心理疗法等，是该病主要疗法。以中枢神经系统
为靶点的精神类药物、亦用于该病治疗。激素补充替代治疗亦成为新疗法热点。研究神经性厌食
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症发病机理，对积极改善预后、挽救患者生命有重要意义。本文综述神经性厌食症发病机理近五年
三讲教育
研究成果，并总结探讨药物治疗现有成果和前沿进展。
关键词 神经性厌食症；单核苷酸多态性；中脑奖赏系统；精神药理学
中图分类号 Ｒ７４９
ＰａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄＴｈｅｒａｐｙｏｆＡｎｏｒｅｘｉａＮｅｒｖｏｓａ ＧＵＯＨｕａｉ Ｚｈｕ，ＺＨＥＮＧＲｕｉ Ｍａｏ△（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆ
Ａｎａｔｏｍｙ，ＨｉｓｔｏｌｏｇｙａｎｄＥｍｂｒｙｏｌｏｇｙ，ＳｃｈｏｏｌｏｆＢａｓｉｃＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，ＰｅｋｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ；Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ
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Ａｂｓｔｒａｃｔ Ａｎｏｒｅｘｉａｎｅｒｖｏｓａｉｓｄｅｆｉｎｅｄａｓａｐｓｙｃｈｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｄｉｓｏｒｄｅｒａｃｃｏｍｐａｎｉｅｄｗｉｔｈｅｘｔｒｅｍｅｌｙｄｅ
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ｍａｃｏｌｏｇｙ
神经性厌食症（ａｎｏｒｅｘｉａｎｅｒｖｏｓａ）是以剧烈限制摄食、体重明显减轻以致危及生命为特征，并伴有肥胖恐惧（ｏｂｅｓｏｐｈｏｂｉａ）及体像障碍（ｂｏｄｙｉｍａｇｅｄｉｓｏ
ｒ ｄｅｒ）的身心疾病（ｐｓｙｃｈｏｓｏｍａｔｉｃｄｉｓｅａｓｅ）。人类对神经性厌食症最早记录，见于１６９４年ＲｉｃｈａｒｄＭｏｒｔｏｎ提出的“神经性消耗”（ｎｅｒｖｏｕｓｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ）一词；该病病名则由英国医生ＳｉｒＷｉｌｌｉａｍＷｉｔｈｅｙＧｕｌｌ于１８７３首次提出。近来，学界建立多维度成因模型［１］，遗传、中枢神经系统异常、激素代谢紊乱，及社会心理因素，共同构成该病病因。神经性厌食症患者继发下丘脑 垂体 肾上腺轴（ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃｐｉｔｕｉ ｔａｒｙａｄｒｅｎａｌ，ＨＰＡ）功能异常，闭经、不孕症及青春期女性初潮推迟，身高过低及第二性征发育不良等。若防治不利，会导致心律失常［２］、重度营养不良、水电解质及代谢紊乱、多脏器衰竭甚至死亡。
国家自然科学基金（８１４７１０６４；８１６７０７７９；８１８７０５９０）；北京市自然科学基金（７１６２０９７）；国家重点研发计划项目（２０１７ＹＦＣ１７００４０２）；北京大学优秀青年人才引进计划科研启动基金（ＢＭＵ２０１４０３６６）；京津冀基础研究合作项目基金（Ｈ２０１８２０６６４１）资助课题
△通讯作者 ｒｍｚｈｅｎｇ＠ｐｋｕ．ｅｄｕ．ｃｎ
神经性厌食症患病率，女性为０．４％，是男性１０倍；以青春期及年轻患者为主；运动员、舞蹈工作者、大学生等是高危人群；该病病死率为９．８％，是死亡率最高的精神疾病之一，多见于１５
～２４岁女性［３］；其治愈率为５０％，治疗效果不显著及反复发作者约占４０％（Ｌ ｗｅ等．２００１）。
２０１３年《精神疾病诊断与统计手册第五版》对该病设定了诊断标准：（１）发育正常和身体健康前提下，剧烈限制摄食，导致体重低于正常体重下限（即ＢＭＩ低于１８．５ｋｇ／ｍ２），处于ＢＭＩ＜１７．０ｋｇ／ｍ２的显著低体重区间；或低于儿童和青少年体重最低预期值；（２）在显著低体重情况下，仍强烈恐惧增重，或主动干扰增重；（３）体像障碍，负性自我形象评价，无视疾病严重性。
２０１７年《国际疾病分类第十一次修订本》将该病分为ＡＢ两种类型：Ａ型，即“限制型”（ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｎｇｔｙｐｅ），以过度节食和过度运动为主要症状；Ｂ型，即“暴食清除型”（ｂｉｎｇｅ ｅａｔｉｎｇｔｙｐｅｏｒｐｕｒｇｉｎｇｔｙｐｅ），以间歇性暴饮暴食、催吐导泻、利尿等方式清除食物为主要症状。
现将神经性厌食症发病机理及临床药理学进展，总结如下。advis
一、神经性厌食症发病机理
（一）遗传突变因素 神经性厌食症是多“微效基因”（ｍｉｎｏｒｇｅｎｅ）遗传易感与环境因素互
作引发的遗传病，一级亲属发病率高于普通人群１１倍（Ｓｔｒｏｂｅｒ等．２０００）。五羟色胺（５ ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ，５ ＨＴ）、多巴胺等神经递质及胃饥饿素（ｇｈｒｅｌｉｎ）、刺鼠相关肽（ａｇｏｕｔｉ ｒｅｌａｔｅｄｇｅｎｅｐｅｐｔｉｄｅ，ＡｇＲＰ）等基因单核苷酸多态性（ｓｉｎｇｌｅｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ，ＳＮＰｓ）与该病发病相关［４］。
１．多巴胺相关基因突变：多巴胺能神经元，参与调控摄食、奖赏、情绪、运动等功能。该病患者儿茶酚胺氧位甲基转移酶（ｃａｔｅｃｈｏｌ Ｏ ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓ ｆｅｒａｓｅ，ＣＯＭＴ）１５８位点呈缬氨酸高频突变，致酶活性降低，脑多巴胺水平激增、前额叶运动执行功能障碍、食欲与摄食机能降低；如该分子双等位基因均为缬氨酸突变，则风险加倍（Ｇｅｒｖａｓｉｎｉ等．２０１８）。
多巴胺２型（Ｄ２）、４型（Ｄ４）受体基因多态性亦与该病相关。Ｄ２型受体，分布于尾状核、伏隔核、纹状体、嗅结节等脑区，其突变可降低受体转录效率（Ｂｅｒｇｅｎ等．２００５）。Ｄ４型受体基因第３外显子含７个４８ｂｐ可变串联重复序列（ｖａｒｉａｂｌｅｎｕｍｂｅｒｏｆｔａｎ ｄｅｍｒｅｐｅａｔｓ，ＶＮＴＲ）与食物奖赏及摄取相关，如重复序列数目非７，则与厌食症发病相关［５］；此外，该启动子１２０ｂｐ长串联重复序列，亦与偏执妄想症及神经性厌食症强相关［６］。
２．五羟色胺相关基因突变：五羟色胺能神经元分布于脑干中缝核群，广泛投射到间脑、基底神经节、边缘系统，参与情绪、食欲、体重调节，与该病的自我强迫禁食行为相关。
五羟色胺２Ａ受体ｒｓ６３１１位点ＳＮＰ与神经性厌食症患病风险相关，该基因启动子区域突变可导致５＇端非编码区（ｕｎｔｒａｎｓｌａｔｅｄｒｅｇｉｏｎ，ＵＴＲ）甲基化水平升高，使五羟色胺２Ａ受体表达增加，提高患病风险。相反，第２内含子ｒｓ７６６６５０５８突变，导致３＇端非编码区延长，使五羟色胺２Ａ受体缺乏Ｎ末端糖基化位点，抑制五羟色胺作用，患者则症状较轻且易治愈（Ｓｍｉｔｈ等．２０１３）。
五羟色胺转运体相关多态性基因（ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ｌｉｎｋｅｄｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃｒｅｇｉｏｎ，５ ＨＴＴＬＰＲ）短基因序列（Ｓａｌｌｅｌｅ）携带者患病风险增加，或易转化成“神经性贪食”（ｂｕｌｉｍｉａｎｅｒｖｏｓａ，ＢＮ）；且其五羟色胺转运体转录效率降低，五羟色胺转运和再摄取减少，情绪反应易激化（Ｃｈｅｎ等．２０１５）。
３．刺鼠相关肽相关基因突变：刺鼠相关肽，表达于下丘脑弓状核（ａｒｃｕａｔｅｎｕｃｌｅｕｓ，ＡＲＣ）神经元，拮抗黑皮质素 ４受体（ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ ４ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＭＣ４ ｒ），上调食欲；并抑制臂旁核（ｐａｒａｂｒａｃｈｉａｌｎｕｃｌｅｕｓ，ＰＢＮ）通路，增加摄食及体重［７］。神经性厌食症患者刺鼠相关肽显著高于常人，治疗后回落（Ｍｅｒｌｅ等．
２０１１）。该基因７６０位突变削弱对ＭＣ４ ｒ抑制功能，导致摄食减少（Ｄａｒｄｅｎｎｅｓ等．２００７）。
４．雌激素相关基因突变：雌激素参与摄食与能量平衡。年轻女性患该病，可能与雌激素相关。下丘脑弓状核、室旁核（ｐａｒａｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒｎｕｃｌｅｕｓ，ＰＶＮ）及脑干孤束核（ｎｕｃｌｅｕｓｏｆｓｏｌｉｔａｒｙｔｒａｃｔ，ＮＴＳ）均有雌激素受体（ｅｓｔｒｏｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＥＳＲ）表达；该病与ＥＳＲ２基因多态性相关（Ｅａｓｔｗｏｏｄ等．２００２）。雌激素相关受体α（ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｌａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒα，ＥＳＲＲＡ）基因突变致使转录活性下降，去乙酰化酶４（ｈｉｓｔｏｎｅｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ４，ＨＤＡＣ４）基因突变亦可抑制ＥＳＲＲＡ转录，增加患病风险［８］。
５．胃饥饿素相关基因突变：胃饥饿素基因Ｃ ３０５６Ｔ突变，增加限制型神经性厌食症发病风险和不良预后（Ａｎｄｏ等．２０１０）。饥饿素氧位酰基转移酶（ｇｈｒｅｌｉｎＯ Ａｃｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ，ＧＯＡＴ）影响其酰基化和去酰基化平衡：ｒｓ１００９６０９７位点为Ｇ／Ｇ纯合子时患
病风险增加１．５倍（Ｃｈｅｎ等．２００９）。
６．其他相关遗传变异：糖脂代谢相关基因突变可能与神经性厌食症相关。ＳＯＸ２ＯＴ基因ｒｓ９
８３９７７６的Ｔ等位基因、及蛋白磷酸酶３催化亚基α基因（ｐｒｏｔｅｉｎｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ３，ｃａｔａｌｙｔｉｃｓｕｂｕｎｉｔ，ａｌ ｐｈａ，ＰＰＰ３ＣＡ）ｒｓ１７０３０７９５的Ｇ等位基因携带者患病风险更高［９］。该病与高密度脂蛋白胆固醇基因１２号染色体ｒｓ４６２２３０９突变正相关，与ＢＭＩ指数、胰岛素敏感度负相关［１０］；该病与１型糖尿病共患患者死亡率高达３８％（Ｍａｓｔｅｒｓ．２０１４）。环氧化物水解酶２（ｅｐｏｘｉｄｅｈｙｄｒｏｌａｓｅ ２，ＥＰＨＸ２）基因单核苷酸突变与该病易感性相关（Ｓｃｏｔｔ ＶａｎＺｅｅｌａｎｄ等．２０１４，Ｓｈｉｈ等．２０１６）：ＥＰＨＸ２携带外显子１９／１８（ｒｓ１１２６４５２）及３＇端非编码区（ｒｓ１０４２０３２，ｒｓ１０４２０６４）突变患者ＢＭＩ更低，抑郁程度更重，呈严重厌食表现。该病患者细胞质基质糖蛋白ＴＮＸＢ（ｔｅｎａｓｃｉｎＸＢ）基因甲基化增加；巨噬细胞功能调节关键因子ＮＲ１Ｈ３（ｎｕｃｌｅａｒｒｅ ｃｅｐｔｏｒｓｕｂｆａｍｉｌｙ１，ｇｒｏｕｐＨ，ｍｅｍｂｅｒ３ｇｅｎｅ）基因甲基化升高，而这些基因均参与调节脂代谢、炎症，及摄食［１１］。
与神经性厌食症发病相关的单核苷酸多态性及机理研究进展，总结在表１。
表１ 与神经性厌食症发病相关的单核苷酸多态性及机理
基因ｄｓＳＮＰｒｓＩＤ核苷酸突变氨基酸突变致病机理
ＣＯＭＴｒｓ４６８０２７００９Ｇ＞ＡＶａｌ１５８Ｍｅｔ酶活性↓，多巴胺↑，患病风险↑
ＤＲＤ２ｒｓ１７９９７３２ １４１→Ｃ／Ｉｎｄｅｌ 转录活性↓，患病风险↑
sale是什么意思ｒｓ６２７５９３９Ｃ＞ＴＨｉｓ３１３＝转录效率和稳定性↓，患病风险↑
ｒｓ６２７７９５７Ｃ＞ＴＰｒｏ３１９＝Ｔ单倍型携带者患病风险↑
５ ＨＴ２Ａｒｓ６３１１ １７３８Ｇ＞Ａ 甲基化水平↑，受体↑，患病风险↑
ＡｇＲＰＮＡ７６０Ｇ＞ＡＡｌａ６７ＴｈｒＭＣ４ ｒ抑制缺陷，摄食信号↓，患病风险↑
2009年诺贝尔化学奖
ＥＳＲ２ｒｓ４９８６９３８１０８２Ｇ＞ＡＮＡＡ单倍型携带者患病风险↑
ＥＳＲＲＡｒｓ２０００３９７３０５６３Ｇ＞ＡＡｒｇ１８８Ｇｌｎ转录活性↓，下游基因表达↓，患病风险↑
ＨＤＡＣ４ｒｓ６１７５４６４８２３５６Ｇ＞ＡＡｌａ７８６Ｔｈｒ抑制ＥＳＲＲＡ转录，患病风险↑
ｇｈｒｅｌｉｎｒｓ２０７５３５６３０５６Ｃ＞ＴＬｅｕ７２ＭｅｔＴ单倍型携带者患病风险↑
ＧＯＡＴｒｓ１００９６０９７ ２４９８１Ａ＞Ｇ 激素抵抗，患病风险↑
ＳＯＸ２ＯＴｒｓ９８３９７７６Ｃ＞ＴＮＡＴ单倍型携带者患病风险↑
ＰＰＰ３ＣＡｒｓ１７０３０７９５Ａ＞ＧＮＡＧ单倍型携带者患病风险↑
ＥＰＨＸ２ｒｓ１１２６４５２１５９３Ａ＞ＣＰｒｏ５３１＝酶活性↑，促炎因子↑，干扰胆固醇代谢，患病风险↑ｒｓ１０４２０３２ ３５Ａ＞ＧＮＡ
ｒｓ１０４２０６４ ９３Ｔ＞ＣＮＡ
ＣＯＭＴ：ｃａｔｅｃｈｏｌ Ｏ ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ，儿茶酚胺氧位甲基转移酶；ＤＲＤ２，ｄｏｐａｍｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒＤ２，多巴胺受体Ｄ２亚型；ＤＲＤ４，ｄｏｐａｍｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒＤ４，多巴胺受体Ｄ４亚型；５ ＨＴ２Ａ，ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ２Ａ，五羟色胺２Ａ受体；ＡｇＲＰ，ａｇｏｕｔｉ ｒｅｌａｔｅｄｇｅｎｅｐｅｐｔｉｄｅ，刺鼠相关肽；ＥＳＲ２，ｅｓｔｒｏｇｅｎｒｅ ｃｅｐｔｏｒ２，雌激素２型受体；ＥＳＲＲＡ，ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｌａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒα，雌激素相关受体α；ＨＤＡＣ４，ｈｉｓｔｏｎｅｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ４，去乙酰化酶４；ｇｈｒｅｌｉｎ，胃饥饿素；ＧＯＡＴ，ｇｈｒｅｌｉｎＯ Ａｃｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ，饥饿素氧位酰基转移酶；ＳＯＸ２ＯＴ，ｓｅｘ
ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇｒｅｇｉｏｎＹ ｂｏｘ２ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ，Ｓｏｘ２基因转录副本；ＰＰＰ３ＣＡ，ｐｒｏｔｅｉｎｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ３，ｃａｔａｌｙｔｉｃｓｕｂｕｎｉｔ，ａｌｐｈａ，蛋白磷酸酶３催化亚基α；ＥＰＨＸ２，ｅｐｏｘｉｄｅｈｙｄｒｏｌａｓｅ ２，环氧化物水解酶２；Ｖａｌ，ｖａｌｉｎｅ，缬氨酸；Ｍｅｔ，ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ，甲硫氨酸；Ｈｉｓ，ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ，组氨酸；Ｐｒｏ，ｐｒｏｌｉｎｅ，脯氨酸；Ａｌａ，ａｌａｎｉｎｅ，丙氨酸；Ｔｈｒ，ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ，苏氨酸；Ａｒｇ，ａｒｇｉｎｉｎｅ，精氨酸；Ｇｌｎ，ｇｌｕｔａｍｉｎｅ，谷氨酰胺；ＮＡ，ｎｏｔａｖａｉｌａｂｌｅ； ，无；↑增加；↓降低
（二）中脑奖赏系统异常 脑奖赏系统包括：大脑皮层、脑岛、基底神经节、腹侧被盖区、前扣带回、眶额叶、内侧颞叶皮质及下丘脑等，它们参与摄食动机调控，与神经性厌食症发病相关。“奖赏预测误差假说”（ｒｅｗａｒｄｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎｅｒｒｏｒｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ）认为：当预期低于结果时，多巴胺能神经元兴奋性增强，产生愉悦感，强化摄食行为，增加体重；反之，神经元兴奋性减弱，抑制摄食，体重减轻（Ｓｃｈｕｌｔｚ等．１９９７）。长期饥饿或厌食，可扰乱奖赏预测误差，导致进食模式病理改变［１２］。现将与该病发病相关脑区总结如下：１．眶额叶（ｏｒｂｉｔｏｆｒｏｎｔａｌｃｏｒｔｅｘ，ＯＦＣ）摄食后，内侧眶额叶神经元激活，产生饱腹感和满足感；投射至前扣带回前膝部（ｐｒｅｇｅｎｕａｌａｎｔｅｒｉｏｒｃｉｎｇｕｌａｔｅｃｏｒｔｅ
ｘ）下调摄食动机（Ｒｏｌｌｓ．２００８）。该病患者ＯＦＣ灰质体积增大，食物刺激诱发强烈厌食感［１３］。眶额叶参与社会信息与进食行为双向调控，刺激大鼠ＯＦＣ社会反应性神经元可减少摄食［１４］。
２．脑岛（ｉｎｓｕｌａ）食物味觉信号经脑干和丘脑传
至前脑岛（ａｎｔｅｒｉｏｒｉｎｓｕｌａ）和额叶岛盖（ｆｒｏｎｔａｌｏｐｅｒ ｃｕｌｕｍ），再广泛投射至腹侧中央纹状体，调控进食行为。前脑岛整合食物味觉及躯体内脏感觉，参与奖赏。该病患者右侧前脑岛胰岛素敏感性降低（Ｏｂｅｒｎｄｏｒｆｅｒ等．２０１３），与尾状核连通性下降［１５］；右侧前中部脑岛体积增大，与进食焦虑相关（Ｆｒａｎｋ等．２０１３）。
３．腹侧被盖区（ｖｅｎｔｒａｌｔｅｇｍｅｎｔａｌａｒｅａ，ＶＴＡ）腹侧被盖区多巴胺能神经元投射向伏隔核（ｎｕｃｌｅｕｓａｃｃｕｍｂｅｎｓ，ＮＡＣ）、杏仁核（ａｍｙｇｄａｌａ）和前额叶（ｆｒｏｎｔａｌｃｏｒｔｅｘ），形成中脑边缘通路。破坏ＶＴＡ可减弱摄食反应（ＬｉｎｄｅＢｏｅｋｈｏｕｄｔ等．２０１６）。该病患者ＶＴＡ神经元激活程度降低［１６］，灰质体积减小［１７］，进食动机降低。
４．纹状体（ｓｔｒｉａｔｕｍ）纹状体接受腹侧被盖区、脑岛投射，通过直接通路的中棘神经元投射至 质，通过间接通路的中棘神经元投射至外侧苍白球（ｇｌｏｂｕｓｐａｌｌｉｄｕｓ）［１８］。
成人神经性厌食症患者腹侧纹状体兴奋性增加（Ｆｒａｎｋ等．２０１３），低脂饮食即可激活背外侧前额叶 纹状体通路，而在常人则观察不到该现象［１９］。青少年神经性厌食症患者纹状体预测误差反应强烈，低体重和禁食均可激活奖赏通路，致使拒食行为刻板僵化，降低临床疗效［２０］。
５．下丘脑（ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓ）下丘脑弓状核经丘脑向大脑皮层投射［２１］，下丘脑外侧区（ｌａｔｅｒａｌｈｙｐｏｔｈａ ｌａｍｉｃａｒｅａ，ＬＨＡ）与中脑、脑干及皮质相连［２２］，整合能量稳态、食物摄入、代谢等信号。该病患者进食后，下丘脑谷氨酸／谷氨酰胺含量下降，弓状核连接纤维减少，下丘脑外侧区连接增强，提示存在神经性厌食症遗传发育易感性［２３］。
６．其他脑区该病患者进食时，双侧小脑蚓（ｃｅｒ ｅｂｅｌｌａｒｖｅｒｍｉｓ）兴奋性降低，食欲信号减弱，摄食活动降低。右侧视觉皮层过度激活，与厌食相关（Ｂｒｏｏｋｓ等．２０１２）。
现将神经性厌食症患者奖赏系统相关脑区及病变总结如图１。
（三）外周激素功能异常
１．瘦素（ｌｅｐｔｉｎ）：脂肪细胞来源激素，具有降低食欲、减轻体重、加速脂肪利用、增加能量消耗等功能（Ｓｔｏｖｉｎｇ等．２００９）。瘦素作用于下丘脑弓状核，增加厌食性神经肽表达
（Ｔｈｏｒｎｔｏｎ等．１９９７）；抑制下丘脑外侧区食欲肽（ｏｒｅｘｉｎ）释放，减少摄食（Ｍｙｅｒｓ等．２０１２）；还可作用于中脑多巴胺能神经元，下调多巴胺释放，降低食欲（Ｍｙｅｒｓ等．２０１４）。
神经性厌食症患者血浆瘦素处于极低水平［２４］，可能导致性激素和甲状腺激素降低，而糖皮质激素升高，引发代谢与内分泌紊乱症状。
２．胃饥饿素（ｇｈｒｅｌｉｎ）：胃饥饿素是食欲刺激激素，是生长激素促分泌物受体（ｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅｓｅｃｒｅ ｔａｇｏｇｕｅｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＧＨＳ Ｒ）的配体，有三种亚型———３号丝氨酸氧位辛酰化亚型、去辛酰化亚型和肥胖抑制素（ｏｂｅｓｔａｔｉｎ），均有促进摄食、降低脂肪利用、增加体重功能（Ｈｏｌｓｅｎ等．２０１２）。其酰基亚型与中脑奖赏通路激活正相关，与神经性厌食症发病负相关（Ｈｏｌｓｅｎ等．２０１４）。增加酰基亚型表达或激动饥饿素受体ＧＨＳ Ｒ１可改善该病症状（Ｈｏｔｔａ等．２００９）
。
图１ 神经性厌食症患者奖赏系统相关脑区及病变
（四）心理学机理 社会文化环境与神经性厌食症发病相关。减肥、获得身材吸引力和形象自尊，可驱使青少年节食，少数青少年由此进展为厌食症。恋爱约会、入学，是促使青少年节食的社会文化因素。社会的苗条推崇，推动该病患病率增长。媒体对苗条推崇的广泛散播，不断强化女性减肥意识、驱使过度节食导致患病。
心理动力学理论（ｐｓｙｃｈｏｄｙｎａｍｉｃｔｈｅｏｒｙ）认为：性恐惧、童年虐待、非安全依恋或精神创伤均可能构成引发神经性厌食症发病的心理因素，患者缺乏自我和他人认知能力，产生错乱感，异常进食成为补偿手段［２５］。
time是什么意思
认知行为理论（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅｂｅｈａｖｉｏｒｔｈｅｏｒｙ）认为：体像障碍和肥胖恐惧，是节食驱动力；减肥带来的赞许及焦虑减轻进一步强化节食行为。
刺激反应学习模型（ｓｔｉｍｕｌｕｓ ｒｅｓｐｏｎｓｅｌｅａｒｎｉｎｇｍｏｄｅｌ）认为：负性情绪触发节食；消除负性情绪，可缓解节食，从而获得自尊（Ｗａｌｓｈ等．２０１３）。
家庭动力学理论（ｆａｍｉｌｙｄｙｎａｍｉｃｓｔｈｅｏｒｙ）认为：家庭因素，可驱动神经性厌食症发病；家庭关系不
新概念英语2mp3下载和、父母干涉、父母过度保护，促使儿童节食以转移父母注意力或缓解家庭冲突。
目前，各学派观点衍生的精神分析、认知行为干预、家庭治疗、团体治疗等，均可有效缓解病情。
二、神经性厌食症临床药理学进展
进食障碍（ｅａｔｉｎｇｄｉｓｏｒｄｅｒ）的治疗，涉及多学科综合干预；其治疗目标，是增加体重、维持体重、优化摄食、减少精神症状（Ａｉｇｎｅｒ等．２０１１）。２０１７年，ＮＩＣＥ（ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｆｏｒＨｅａｌｔｈａｎｄＣｌｉｎｉｃａｌＥｘｃｅｌ ｌｅｎｃｅ）指南提出，轻症患者可接受心理治疗；如心理治疗失败，出现自杀及生命危险，则收治入院，进行营养、精神药物、和心理干预综合治疗［２６］。神经性厌食症可与情感障碍（ａｆｆｅｃｔｉｖｅｄｉｓｏｒｄｅｒ）及人格障碍（ｐｅｒｓｏｎａｌｉｔｙｄｉｓｏｒｄｅｒ）等［２７］共病，因此，精神药理学药物，可参与该病治疗。锌、雌激素等药物可减轻并发症；参与体重稳态调节的神经内分泌因子也成为新药开发热点。深部脑刺激（ｄｅｅｐｂｒａｉｎｓｔｉｍｕｌｕｓ，ＤＢＳ）是难治型神经性厌食症新方法［２８］，疗效和副作用仍需评估。现将近年来用于该病治疗的精神药物临床应用及研究进展综述如下。
（一）精神药理学
１．抗抑郁药：基于患者五羟色胺能神经元功能异常，抗抑郁药物可用于治疗重度神经性厌食症。
五羟色胺再摄取抑制剂（ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｓｅｒｏｔｏｎｉｎｒｅ ｕｐｔａｋｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ＳＳＲＩｓ）氟西汀（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）对体重不足和恢复期病人有效（Ｓｅｂａａｌｙ等．２０１３），能否预防复发尚在临床论证中（Ｃａｐａｓｓｏ等．２００９）；其对青少年神经性厌食症患者疗效亦有限［２９］。
地址英文去甲肾上腺素能和特定五羟色胺能抗抑郁药（ｎｏｒａｄｒｅｎｅｒｇｉｃａｎｄｓｐｅｃｉｆｉｃｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃａｎｔｉｄｅｐｒｅｓ ｓａｎｔ，ＮａＳＳＡ），可特异拮抗中枢５ ＨＴ２、５ ＨＴ３受体、α２受体，改善抑郁症相关焦虑、失眠和食欲减退症状，对神经性厌食症亦有效，其代表药物米氮平（ｍｉｒｔａｚａｐｉｎｅ）治疗８周后神经性厌食症患者ＢＭＩ显著升高（Ａｔｔｉａ等．２０１１）。
需慎用抗抑郁药物，抑郁可能只是神经性厌食症伴随症状，而非引发厌食的主因。神经性厌食症的抑郁表现是暂时的，可随进食改善而缓解［３０］。因此，抗抑郁药，只作为该病二线用药。
２．抗精神失常药：抗精神失常药物的中枢效应，与多巴胺受体和５ ＨＴ受体相关，控制精神兴奋症状。神经性厌食症患者奖赏通路过度兴奋，是其治疗依据，因此该类药物通过减轻兴奋来促进摄食、增加饥饿感，以增加体重。抗精神失常药物，可分为典型抗精神失常药（ｔｙｐｉｃａｌａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃｄｒｕｇｓ）和非典型抗精神失常药（ａｔｙｐｉｃａｌａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔ
ｉｃｄｒｕｇｓ）。绝大多数抗精神失常药物对此病并无有益疗效（Ｋｉｓｈｉ等．２０１２，Ｌｅｂｏｗ等．２０１３）。建筑工程项目管理
典型抗精神失常药，拮抗大脑皮质和纹状体多巴胺Ｄ２受体；但也会阻断其他受体（五羟色胺２ａ受体、肾上腺素α１受体、组胺和胆碱Ｍ受体）产生副作用，如锥体外系反应、抗胆碱能效应、ＱＴ间期延长等，这些副作用限制临床研究。氟哌啶醇（ｈａｌｏ ｐｅｒｉｄｏｌ）有较强多巴胺阻断作用，是首选药物之一：临床研究显示，对神经性厌食症患者有效增加摄食与体重，改善体像障碍，且有较好耐受性（Ｍａｕｒｉ等．２０１３）。
非典型抗精神失常药物，主要为多巴胺Ｄ２／３受体和五羟色胺受体阻断剂，与５ ＨＴ２受体亲和力大于与多巴胺Ｄ２受体亲和力，与多巴胺受体结合松散且解离速度快，锥体外系不良反应少。目前，用于神经性厌食症治疗的该类药物如下：（１）喹硫平（ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ）低剂量可改善心身症状，副作用较小（Ｃｏｕｒｔ等．２０１０），但对体重等症状并无改善（Ｐｏｗｅｒｓ等．２０１２）；（２）奥氮平（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）与五羟色胺２Ａ／２Ｂ／２Ｃ受体和α１受体亲和力高，与５ ＨＴ３受体和多巴胺受体亲和力低（Ｒｉｃｈｔａｎｄ等．２００７），其可减缓小鼠体重下降，提高存活率（Ｋｌｅｎｏｔｉｃｈ等．２０１５）；其对各年龄段患者体重减轻、焦虑、抑郁、强迫症状均显著改善（Ｌｅｇｇｅｒｏ等．２０１０），是抗精神失常药物中最佳选择（Ｔｉｍｏｔｈｙ．２０１５）。亦有报道，该药可引发不良事件，如抗精神失常药恶性综合征（ｎｅｕｒｏ
ｌｅｐｔｉｃｍａｌｉｇｎａｎｔｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＮＭＳ）、过度镇静、低血糖、血脂异常等（Ｈａｒｕｔａ等．２０１４，Ａｙｙｉｌｄｉｚ等．２０１６）；（３）利培酮（ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）对该病有一定疗效，但对青少年患者可能疗效有限（Ｈａｇｍａｎ等．２０１１）；（４）阿立哌唑（ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）是Ｄ２受体激动剂，可增加儿童和成年神经性厌食症患者体重［３１］。
３．抗组胺药：抗组胺药，可阻断Ｈ１受体，其可透过血脑屏障，具有中枢神经系统镇静和抗胆碱作用。其代表药物赛庚啶（ｃｙｐｒｏｈｅｐｔａｄｉｎｅ）具有刺激食欲和增加体重的副作用，被用于神经性厌食症治疗，耐受性好，无严重不良反应［３２］。
４．抗躁狂药：锂盐是躁狂症首选用药。神经性厌食症患者在心理治疗基础上服用碳酸锂，体重显著增加（Ｇｒｏｓｓ等．１９８１）。
（二）神经性厌食症新药研发热点 内分泌因子和神经递质参与摄食和能量平衡调控，是该病新
