重度哮喘：下一个抗体药物的必争之地
general是什么意思2017年8月，CFDA正式批准诺华茁乐®（奥马珠单抗）用于治疗中至重度持续性过敏性哮喘，意味着我国的哮喘治疗步入抗体药物时代。
作为哮喘抗体药物的老大哥，奥马珠单抗已经在海外上市14年，2016年为诺华带来近8亿美元的年销售额。据估计，全球约有3.4亿哮喘病人，哮喘药市场约extraterrestrial160亿美元并将持续增长。
虽然当下抗体药物只占三席，一个趋势却越来越明显：抗体药在哮喘尤其是重度不可控哮喘治疗中的作用越来越重要，其市场份额也将越来越大。
面对纷繁的免疫系统和哮喘病理，哪些靶点更有可能成为下一个市场争夺者？
哮喘：不能呼吸之痛
哮喘是一种呼吸道慢性炎症疾病，发病机制比较复杂，普遍认为是基因和环境因素共同导致。该病的主要特征是呼吸道超敏反应，可逆性气流阻塞，支气管平滑肌痉挛，以及呼吸道炎症，常见的症状包括喘息，呼吸困难，咳嗽，胸闷等。
或许我们能从病人的自述中了解一下哮喘的痛苦：“像鱼离开水”， “像大象踩在胸口上”，“像枕头狠狠捂在脸上”，“咳嗽到不能呼吸”，“每次发作都像和死神打了个照面”……很多病人因为哮喘失去了正常运动和工作的能力，生活质量急转直下。
2014全球哮喘报告显示，哮喘的发病率约为4.3%，这意味着全世界有大约3.34亿人患有不同程度的哮喘。预计到2025年，这一数字还将增长1个亿，变成4.34亿。
这一预测也不无道理，如果我们比较一下不同国家哮喘的发病率就会发现，通常发达国家的哮喘发病率会比发展中国家/欠发达国家高很多。
这意味着由于经济条件的制约，在广大发展中国家，有很多病人未能得到有效的诊断和治疗，这其中也包括中国：2013年流病调查显示我国哮喘发病率为1.24%，远低于全球平均水平。
哮喘给社会和个人带来很大的经济负担，据估算，发达经济体每年在哮喘上的花费要占到其医疗总支出的1%到2%， 比结核和艾滋病的花费加起来还要高。早上好 日语
Source: Sears, M.R., Trends in the prevalence of asthma. Chest, 2014. 145(2): p. 219-22
5.
哮喘：200亿美元市场
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哮喘的治疗一般遵循全球哮喘倡议（Global Initiative for Asthma, GINA）的阶梯治疗指南 （见指南图）。常用的药物包括吸入型/口服型糖皮质激素（ICS/OCS）， 白三烯受体拮抗剂 （LTRA），长效β2 受体激动剂（LABA），短效β2 受体激动剂（SABA），长效毒蕈碱受体拮抗剂（LAMA），茶碱等。抗体药物也从2005年开始纳入治疗指南。
Source: 2017 GINA哮喘治疗指南
由于庞大的患病人数和长久的病程，哮喘药物一直是呼吸系统用药的大头。2017全球哮喘用药市场估计在200亿美元左右，并将以每年2%的速度增长，于2022年有可能达到220亿美元。
按药物来看，长效β2 受体激动剂+糖皮质激素联用吸入剂（LABA+ICS），或者两者单用类的药物主导着市场，几乎占有一半的份额。考虑到还有一些一天一用的超长效β2 受体激动剂（ultra-LABA）在研发中，未来五年内，这类药物的市场地位会进一步得到巩固。
LAMA占据市场第二的席位（18%）。SABA作为常用的哮喘快速缓解剂，能占到大约6.5%的市场份额。由于LABA+ICS的经典联用面临专利到期等问题，新的联用剂型比如LAMA+LABA, LAMA+LABA+ICS等新组合跑步入场取代经典联用。
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一个明显的趋势是抗体药物的迅速崛起，虽然现在全球市场上仅有四支哮喘抗体药物，可以肯定的是这个比例和市场份额会持续快速的增长，5年预计可以达到22亿美元。
Source: personal sources
抗体药物：严重不可控哮喘病人的希望
大部分哮喘病人在现有的治疗指南下病情可以得到很好的控制，但是有大约5%到10%患有严重或者不可控哮喘。然而这一小部分病人的医疗支出却能占到整个哮喘治疗支出的60%以上，因为这部分病人的恶化率和住院率比较高，占用比较多的门诊和急诊资源。
混蛋英文具体到个人，严重不可控哮喘病人的花费要高于二型糖尿病、中风、或慢性肺阻病（COPD）。
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有以下几个因素导致了现有指南治疗严重哮喘的局限性：
第一， 疗效有限。轻度到中度哮喘病人可以根据指南得到很好的管理，但是严重哮喘病人的死亡率和发病率并没有得到有效的改善。
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第二， 不良反应。吸入型药物有这良好的安全记录，口服类的药物更应该引起注意。比如口服糖皮质激素更容易引起系统性的不良反应和潜在发病风险；茶碱的治疗窗又比较窄，耐受性差。
第三， 病人的依从性差。据估计，大约有50%的儿童和30-70%的成人无法严格依从哮喘指南的治疗方案。这其中有多种原因，比如吸入剂的使用方法掌握不当、治疗方案复杂、病人担忧不良反应等。
蚶子第四， 存在合并症。很多哮喘病人有肥胖、心血管疾病、过敏、吸烟等合并症，给治疗带来更多的挑战。通常情况下，合并症和哮喘会形成恶性循环。
由于抗体药物直接针对哮喘发病的免疫机制，给很多严重不可控病人带来了希望。为了更好的了解抗体药物的靶点，我们先来了解一下严重哮喘的炎症机制。
Source: Nature Reviews Drug Discovery 11, 958–972 (2012)
哮喘的炎症反应非常的复杂，涉及到呼吸腔内一系列的免疫细胞和炎症分子。
过敏性哮喘的触发始于呼吸道上皮细胞在接触过敏原后分泌白细胞介素25，33（IL-25， IL-33）,以及胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP），从而激活树突状细胞（DC）。
accesspoint免疫原经过DC的处理呈递给辅助性T细胞（Th0），后者分泌IL-4激活Th2辅助细胞。Th2细胞被激活后释放更多的IL-4和IL-13，从而促进B细胞产生免疫球蛋白E（IgE）。
Th2细胞分泌的IL-4和转化生长因子β（TGFβ），还能激活Th9辅助细胞分泌IL-9，进而促进肥大细胞（mast cells）的生长。
被IgE结合了的肥大细胞可以结合抗原，引起细胞脱粒并释放大量的化学中介物，比如组胺，前列腺素，白三烯等，诱发支气管平滑肌收缩并进一步刺激炎症反应。Th2细胞还能分泌IL-5来保证嗜酸性粒细胞的存活和生长。
