肝脏脂质代谢关键转录因子研究进展
李姣;胡群;罗佩;李文平
【摘 要】So far,the transcription factors related hepatic lipid metabolism mainly include the following three categories:Peroxisomal proliferator activated receptors (PPARs),liver X receptors (LXRs)and sterol reg-ulatory element binding proteins(SREBPs).The transcription factors play an important role in maintai-ning the balance of lipid metabolism by regulating lipid metabolism genes.With the in-depth study of tran-scription factors,targeting drugs have been developed,which is widely ud in the prevention and treat-ment of obesity,hyperlipidemia,diabetes and other lipid metabolic disorders,and show good clinical effects and application prospect.In this paper,the author summarized the key transcription factor target genes, regulatory mechanisms and clinical applications,aimed to promote the further rearch of the key transcrip-tion factors in liver lipid metabolism,and new drugs'development and application.%目前发现的与肝脏脂质代谢相关的转录因子主要包括过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）、肝 X 受体（LXRs）和固醇调节元件结合蛋
白（SREBPs）。这些转录因子通过对脂类代谢基因的调节，从而在维持机体的脂代谢平衡中起着重要作用。随着对转录因子的深入研究，以其为作用靶点的药物相继被开发出来，广泛应用于肥胖、高血脂、糖尿病等脂代谢障碍性疾病的防治，并表现出良好的临床效果和应用前景。论文通过综述肝脏脂质代谢关键转录因子的调控靶基因、调控机制和临床应用，旨在促进肝脏脂质代谢关键转录因子的进一步研究，以及临床新药的开发与应用。
高一教材【期刊名称】《动物医学进展》
【年(卷),期】2016(037)004
【总页数】4页(P90-93)
【关键词】脂质代谢;转录因子;激活剂
英语培训【作 者】李姣;胡群;罗佩;李文平
【作者单位】湖南农业大学动物医学院，湖南长沙 410128;湖南农业大学动物医学院，湖
南长沙 410128;湖南农业大学动物医学院，湖南长沙 410128;湖南农业大学动物医学院，湖南长沙 410128
【正文语种】saint patricks day中 文
【中图分类】S852.21
脂代谢是人体三大物质代谢之一，主要包括甘油三酯代谢、胆固醇及其酯的代谢、磷脂和糖脂代谢等。在这些代谢过程中，有大量的蛋白酶、受体、转运子等参与其中，而它们又受一些转录调控因子的调控，形成了复杂而精细的调控网络，以维持细胞乃至整个机体的脂代谢平衡。核受体是一类配体依赖的转录因子，在生物体内分布广泛，是一个大家族。它们通过激活或抑制靶基因的表达来调控脂质代谢。至今已发现的与脂质代谢相关的转录因子有很多，包括过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptors，PPARs)、肝X受体(liver X receptor，LXR)、视黄醛受体(retinoid X receptor，RXR)、固醇调节元件结合蛋白(sterol regulatory element binding proteins，SREBPs)、法尼酯衍生物X受体(farnesoid X receptor，FXR)、糖应答元件结合蛋白(carbohydrate respon element binding protein，ChREBP)、孕烷X受体(pregnane X receptor，PXR)
及肝细胞核因子-4(hepatocyte nuclear factor 4，HNF-4)等。论文对最主要的PPARs、LXRs和 SREBPs的调控靶基因、调控过程及临床应用做一综述。
1.1 PPARs概述
PPARs是一类由配体激活的核转录因子，属于Ⅱ型核激素受体超家族，分为PPARα、PPARβ/δ和PPARγ3个亚型[1]。其中，PPAR-α主要在肝、肾、心脏等代谢活性较高的组织中表达，PPAR-γ主要在脂肪组织中高表达，而PPAR-β/δ分布较广泛，无组织特异性[2]。通常，PPARs需要与配体结合后才能被激活，从而发挥其在脂肪细胞分化和脂肪酸氧化方面的调控作用。目前已知的天然配体多为不饱和脂肪酸及其衍生物，如亚油酸、花生四烯酸、环氧化酶产物15-脱氧前列腺素J2(15d-PGJ2)等；合成配体包括贝特类和噻唑烷酮类，如苯扎贝特、罗格列酮等[3]。活化后的 PPARs与RXR结合，形成异二聚体 ，释放共抑制蛋白并结合辅激活蛋白，然后与启动子上游过氧化物酶体增殖物反应元件结合(peroxisome proliferator respon element，PPRE)，从而激活某些与脂肪代谢有关的蛋白或酶基因，起到调节转导的作用。沈奕斐
1.2 PPARs的调控机制
PPARα主要参与脂肪酸的β氧化过程，在肝脏和骨骼肌的脂质代谢中发挥重要作用。PPARα促进脂肪酸氧化的作用机制主要包括促进脂肪酸氧化限速酶肉碱脂酰转移酶(carnitine acyl transfera，CAT)的表达和促进脂酰辅酶A合成酶(acyl-CoAsyntheta，ACS)的合成，从而催化脂肪酸活化，加速脂肪酸分解。另外， PPARα还可通过以下途径促进胆固醇的逆向转运。第一条途径，PPARα通过介导下游基因，高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein，HDL-C)的主要结构蛋白，载脂蛋白AⅠ(apolpoprotein AI，Apo-AI)的表达来调节胆固醇的逆向转运；第二条途径， PPARα 直接激活 LXRα 促进三磷酸腺苷结合盒转运体A1(ABCA1)的表达，从而增加胆固醇的外流。此外， PPARα可通过激活其下游基因细胞色素p450 酶体系的一些酶，产生羟胆固醇，作为 LXRα的内源性配体进一步激活LXRα，进而激活 ABCA1[4]。PPARα还能通过抑制肝脏中载脂蛋白CⅢ(apolpoprotein CⅢ，Apo-CⅢ)的表达，促进脂蛋白酯酶(LPL)对甘油三酯(triglyceride，TG)的水解。PPARα也可直接作用于肝脏和巨噬细胞，促进LPL基因的表达。
PPARγ主要在脂肪细胞的分化中起着关键的启动作用，同时也参与脂代谢相关基因的表达调控。有大量报道指出，PPARγ可作用于LXRα，引起LXRα的表达增加，进而促进ABCA1
手干裂怎么办的表达。同时，PPAR-γ亦可增加Apo-AI和HDL，从而增加胆固醇的清除，抑制胆固醇酯的积聚。其作用机制与PPAR-α相似。PPARγ还可通过改善胰岛β细胞功能，调控肿瘤坏死因子α(TNF-α) 和脂肪细胞瘦素(leptin)的生成来抑制脂肪的生成，但活化的PPARγ又能降低TNF-α、IL-1、IL-2、IFN-γ和TGFβ等细胞因子的表达，从而促进脂肪生成[5]。虽然PPARα与PPARγ之间存在拮抗作用，但总体来说，PPARγ主要表现为促进脂质消除和排出。中层干部竞争上岗演讲稿
swordsman1.3 PPARs的临床应用
PPARs除参与脂质代谢外，还参与糖代谢，具有降血脂、降血糖、抗炎、抗动脉粥样硬化等作用，以其为治疗靶点的降脂药和抗糖尿病药物已被大量应用于临床。贝特类是PPARα的合成配体，在20世纪60年代已被用于高脂血症的治疗。PPARγ激动剂噻唑烷二酮类(TZDs)能有效改善胰岛素抵抗，降低血糖浓度，已成为2型糖尿病的治疗药物。郑萍[6]在对冠心病患者的基因研究中发现，PPARγ基因C161→T能降低冠心病的危险。用PPARγ配体罗格列酮激动剂干预心肌梗死大鼠的试验表明，罗格列酮能有效降低心肌细胞调亡，缩小心肌梗死面积。此外，它还能降低人静脉内皮细胞炎症因子TNF-α的表达[7]。以上数据
均证实PPARγ激动剂在抑制炎症反应、改善心功能方面的作用。近年来有报道指出，单纯的PPAR-α或PPARγ兴奋剂能引起如心血管并发症等严重不良反应。之后的试验证明了这一观点，并且发现PPARα/γ激动剂不仅能避免这些不良反应，提高安全性，还能降低肝脏TG的积蓄，抑制脂肪的生成，其作用效果优于单用[8-9]。
2.1 LXRs概述
LXRs是核受体超家族配体激活的转录因子，有α、β两种亚型。LXRα主要在肝脏、肠、肾和巨噬细胞中表达，在肝脏中表达最高，而LXRβ的表达无组织特异性[10]。LXRα是胆固醇代谢感受器，在胆固醇转运、胆汁酸和脂肪酸合成等过程中起着十分重要的调控作用。胆固醇及其他的一些代谢产物如羟基固醇 24(S)，25-环氧胆固醇等为其内源性激活剂；一些合成的化合物如TO901317和GW3965为其外源性激活剂[11]。LXRs激活后，先与RXR形成杂二聚体LXR/RXR，然后与靶基因的LXR反应元件(LXRE)结合，从而发挥转录调节作用。
hazelnut2.2 LXRs的调控机制
LXRs在胆固醇代谢中发挥重要的调控作用。激活的LXR可通过DR4 序列如 ATP 结合盒转移子家族 (ATP binding-castte，ABC) 、胆固醇酯转运蛋白(cholesteryl ester transferprotein，CETP)、载脂蛋白E等介导细胞胆固醇外流[12]。此外，LXR 还可通过促进胆汁酸合成限速酶CYP7A1的转录，从而降低胞内胆固醇水平。研究表明[13]，LXRs能直接抑制胆固醇合成相关酶羊毛甾醇14α去甲基化酶(lanosterol14-ademethyla,CYP51)和鲨烯合成酶(squalena syntha)的表达，从而抑制胆固醇的生物合成。同时，LXRs还可以抑制LDLR的转录和促进LPL的表达，进而促进肝脏对HDL的摄取并降低小肠对TC的吸收。LXR除参与胆固醇代谢外，LXRα还能通过调控脂肪酸生成的关键酶乙酰CoA羧化酶(ACC)、脂肪酸合成酶(FAS)、胆固醇调节元件结合蛋白(SREBP-1c)等下游基因，参与脂肪酸的合成[14]。Cha J Y等[15]研究发现，LXRs还可通过上调葡萄糖敏感转录因子ChREBP的表达，促进肝脏中糖类向脂质转化。
2.3 LXRs的临床应用
LXRs除参与脂代谢外，还参与糖代谢以及炎症反应。PPARs激活剂已被用于糖尿病和高脂血症的治疗，而LXRα是其靶基因，其部分功能是由LXRα实现，所以LXR激活剂也可能具
有相似的作用。动物体内和体外试验表明[16]，LXR激活剂能促进肝葡萄糖生成并降低血葡萄糖浓度，预示其作为治疗糖尿病药物的潜在价值。新合成的LXRs激动剂DMHCA能有效延缓ApoE-/-小鼠粥样斑块的形成，且不引起肝脏脂肪变性和高三酰甘油血症[17]。近年来，LXR在抗炎方面的作用引起了广大学者关注，研究表明，LXR激动剂能有效降低血管内皮因子损伤导致的IL-1、IL-6、MMP-9等炎症因子的水平[18]。另外，LXR还可通过核因子κB(nuclear factor-kappa，NF-κB)信号通路抑制由细菌、TNF-α、IL-1β刺激产生的一系列促炎因子，从而阻止动脉粥样硬化的形成。但值得一提的是，LXR在发挥这些有益作用的同时，还提高了血浆TG水平和肝脏、肌肉中的脂含量，所以临床上需要开发新的具有高度亚型选择性或组织特异性的LXR激活剂来进行选择性治疗。据最新报道[19]，LXRs-/-和LXRs激动剂均可诱导ABCA1的表达，但LXRs-/-不诱导SREBP-1c的表达，这主要与辅阻遏物和辅激活物的参与有关，因此也可以从辅阻遏物和辅激活物方面着手开发新的激活剂。注册会计师先考哪科
