空中美语柳暗花明⼜⼀村：托伐普坦，利尿药物的新选择
在上⼀篇⽂章中《利尿剂抵抗？Say No More 利尿剂》中，我们通过结合具体病例阐述了新药
托伐普坦与传统利尿剂，在顽固性⼼源性⽔肿以及利尿剂抵抗时机制的差别，总结出托伐普坦
在某些⽅⾯具有相关优势，但是托伐普坦作为最近新上市的新药，究竟怎么⽤呢？本期我们通
过结合指南以及相关研究，循证阐述托伐普坦在各种情况下的应⽤。
好习惯伴我成长演讲稿
⼀
托伐普坦与传统利尿剂
1.新的⼼⼒衰竭指南已推荐托伐普坦
2014年我国⼼⼒衰竭诊断与治疗指南中关于慢性⼼⼒衰竭常⽤利尿剂及其剂量如表1所⽰，托伐
普坦也已被写⼊我国⼼⼒衰竭指南之中，并指出顽固性⽔肿以及低钠⾎症患者疗效显著。
表1：慢性HF-REF常⽤利尿剂及其剂量
注：a吲达帕胺是⾮噻嗪类药物；b与⾎管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或⾎管紧张素受体拮抗
剂（AR）合⽤时的剂量，c不与ACEI或ARB合⽤时剂量。
2.托伐普坦的适应症及⽤法⽤量
适应症：
①低钠⾎症
托伐普坦适⽤于临床上明显的⾼容量性和正常容量性低钠⾎症（⾎清钠浓度＜125mEq/L，或低钠⾎症不明显但有症状并且限液治疗不佳），包括伴有⼼⼒衰竭、肝硬化以及抗利尿激素分泌异常综合征（SIADH）的患者。
②⼼⼒衰竭引起的体液储留
⽤于袢利尿剂等其他利尿剂治疗效果不理想的⼼⼒衰竭引起的液体潴留。
⽤法⽤量：起始剂量为15mg，每⽇1次，建议清晨服⽤。
3.托伐普坦与袢利尿剂对⽐
托伐普坦与传统利尿剂相⽐较除尿量增加相同外，也有许多不同（表2），⾸先成分不同，托伐普坦排出的尿液中⾃由⽔含量更多，平衡减少细胞外液和细胞内液。托伐普坦能维持⾎管内容量，故对⾎压、⼼率等没有影响。⽽呋塞⽶会导致⾎压下降、⼼率增快、⼼律失常发⽣率增⾼。托伐普坦对低钠患者⾎钠升⾼，⽽对⾎钠正常患者影响不⼤。对⾎钾影响也不⼤。⽽呋塞⽶以排电解质为主，故会导致低钠和低钾。托伐普坦改善肾功能，⽽呋塞⽶使肾功能恶化。托伐普坦不激活神经激素，⽽呋塞⽶会激活神经体液系统。一见钟情英文
表2：托伐普坦与传统利尿剂区别
wake me up when ptember ends mv
⼆
托伐普坦的具体应⽤
1.⾼容量性低钠⾎症
⾼容量性低钠⾎症时因为⽔、钠潴留会出现⽔肿症状。托伐普坦作为⾎管加压素V2受体拮抗剂，通过组织⾎管加压素与V2受体集合，从⽽促进⾃由⽔的排泄，保持Na稳定，因此针对于⼼源性⽔肿伴低钠⾎症中的治疗上，托伐普坦有明显优势。
2017年《Indian Journal of Anaesthesia》上发表了⼀篇对⽐托伐普坦与⾼渗盐⽔治疗术后低钠⾎症的临床研究中，发现⼝服托伐普坦和3%⾼渗盐⽔在48⼩时纠正低钠⾎症均有效，但⼝服托伐普坦的患者72⼩时后的⾎钠⽔平显著增⾼。在托伐普坦的SALT-1和SALT-2研究中，给予448例正常容量性或⾼容量性低钠⾎症患者⼝服托伐普坦或⼝服安慰剂治疗30天，托伐普坦从第4天开始显著增加⾎钠浓度，图1为对⽐托伐普坦4天⾄30天⾎钠浓度变化，说明托伐普坦可以显著升⾼低钠⾎症患者（包括⼼⼒衰竭、肝硬化以及SIADH）⾎钠⽔平；另有研究显⽰⼼⼒衰竭伴低钠⾎症患者中有4.96%住院患者应⽤托伐普坦，其中重症监护室使⽤率较⾼，占应⽤⼈数的
30.46%，另外，值得强调的是使⽤率随住院时长的增加⽽升⾼，说明及早应⽤托伐普坦对长期
预后有帮助。结合我国适应症可以看出⼼⼒衰竭伴液体潴留患者即使没有低钠⾎症，也是适应症范畴。
图1：托伐普坦显著升⾼低钠⾎症患者（包括⼼衰、肝硬化以及SIADH）⾎钠⽔平。
美国⼼衰指南针对住院患者容量负荷较重，包括⼼⼒衰竭伴严重持续的低钠⾎症，尽管尽最⼤化限⽔和药物指导性治疗（GDMT guideline-directed medical therapy），⾎管加压素拮抗剂在短期内可考虑提⾼⾎钠浓度、低钠状态。美国低钠⾎症诊断、评估和治疗专家⼩组建议（Diagnosis, Evaluation, and Treatment of Hyponatremia: Expert Panel Recommendations）中针对⼼⼒衰竭伴低钠⾎症患者托伐普坦应从15mg/d的起始剂量逐渐加量⾄30-60mg/d，以达到⾎钠浓度⽬标值。治疗应持续到⾎钠恢复正常，或症状缓解，或⾎钠浓度不再限制利尿剂的使⽤。并强调普坦类药物治疗2-4周后应暂停使⽤，以观察是否需要长期治疗。
2. 肾功能不全
托伐普坦在利尿的同时不刺激神经激素，不会激活RASS系统，不损伤肾功能，因此肾功能减退不是普坦类药物的禁忌症，但是值得强调的是当⾎清肌酐浓度＞2.5mg/dl时，普坦类药物的药效会减弱。
但是⽇本⼈⽊村及其团队研究发现，⽼年急性失代偿⼼⼒衰竭患者早期加⽤托伐普坦较呋塞⽶增量能保护肾功能，可以减少肾功能恶化的发⽣率，对肌酐尿素氮影响较⼩，对⾎压影响⼩。神奈川及其团队开展的托伐普坦应⽤与⼼⼒衰竭合并肾损害的研究（K-STAR）是⼀项多中⼼、开放、随机、对照的前瞻性临床试验，得出即使是充⾎性⼼⼒衰竭伴正常⾎钠合并肾功能不全的患者在早期治疗阶段，与呋塞⽶加量相⽐，托伐普坦加⽤呋塞⽶可有更⼤的利尿效果。同时值得强调的是在2016年《Circulation Journal》⼀篇研究发现，在⾮利尿剂抵抗及肾功能正常的⼼⼒衰竭患者呋塞⽶的加量会影响⼼⼒衰竭的远期预后，基于此托伐普坦与呋塞⽶头对头研究显⽰托伐普坦呋塞⽶加量组（60mg/d）效果与托伐普坦呋塞⽶减半组（30mg/d）尿量与体重减轻相似，但呋塞⽶减半组对肾功能影响较⼩，基于以上两项研究可见，在⼼⼒衰竭早期加⽤托伐普坦可减少呋塞⽶应⽤，不仅可以保护肾功能，同时可以更好的改善⼼⼒衰竭患者预后。
3.肝硬化腹⽔evilangel
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在⽇本进⾏了⼀项多中⼼、开放研究，⼊选18例肝硬化伴持续腹⽔和/或下肢⽔肿的患者，⼊选患者在常规治疗基础上加⽤托伐普坦15mg/d，持续3天，如腹⽔和⽔肿消失则停⽤药物，若症状仍然存在，则在4-6天服⽤托伐普坦30mg，第6天重复以上的评估过程，对于仍有腹⽔及⽔肿患者递增⾄60mg。图2为托伐普坦随时间的应⽤，可降低肝硬化患者的腹围和体重。在我国适应症明确只有肝硬化腹⽔伴低钠⾎症时才是适应症范畴。
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different的反义词图2：托伐普坦显著降低肝硬化患者的腹围和体重
在2012年《肝衰竭诊治指南》中针对低钠⾎症及顽固性腹⽔临床上传统补钠⽅法不仅疗效不佳，反⽽易导致脑桥髓鞘溶解症。⽽托伐普坦做为精氨酸加压素V2受体阻滞剂，可以通过选择性阻断集合管主细胞V2受体，促进⾃由⽔的排泄。同时美国低钠⾎症诊断、评估和治疗专家⼩组建议中，在肝硬化低钠⾎症对于限制⼊液量后⾎钠仍不能维持在130mmol/L的患者，可给予普坦类药物，但是只有当获益⼤于肝功能恶化的风险时，如终末期肝病和肝移植术前准备期间出现严重低钠⾎症，才建议使⽤托伐普坦。
最近FDA针对托伐普坦导致肝损伤、常染⾊体显性多囊性肾病（ADPKD）患者使⽤托伐普坦的有效性、安全性和治疗结果等问题发出警告。这⼀警告基于⼀项关于ADPKD患者参与的为期3年的临床试验，有专家发现3名患者发⽣的可逆性黄疸和转氨酶升⾼与托伐普坦的应⽤有关。此外托伐普坦组有4.4%（42/958）的ADPKD患者的丙氨酸氨基转移酶（ALT）升⾼⾄超过正常。因此在2013年FDA宣布：“如果患者出现肝损伤的迹象，应停⽌使⽤托伐普坦。托伐普坦的连续使⽤不能超过30天，并不能再⽤于肝硬化在内的肝病患者”。
三
应⽤托伐普坦你应知道
①不能紧接在其他治疗低钠⾎症⽅法后应⽤普坦类治疗，尤其是应⽤3%氯化钠之后；
②治疗最初24～48h不限制液体摄⼊量，如果限制液体量会使⾎钠纠正过快，且开始治疗的最初24～48h应多检测⾎钠浓度；
③严重的有症状的低钠⾎症应接受3%氯化钠治疗，这⽐普坦类药物纠正⾎钠更加快速有效。没有⾜够的证据⽀持普坦类药物在重度（Na＜120mmol/L）低钠⾎症中的应⽤，这类患者应慎⽤并加强监测；
④服⽤托伐普坦时，应注意其不适当应⽤导致渗透性脱髓鞘综合征（ODS）、⾼钠⾎症及其对患者患
者⽇常⽣活的影响，如果发⽣了过度纠正，应按慢性低钠⾎症过度纠正治疗，使⾎钠降⾄安全范围；
⑤注意其他的不良反应，如肝损伤，有潜在的肝功能异常的均是相对禁忌症，超过1周应⽤需要
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