海峡药学2020年第32卷第2期
雷公藤红素抗慢性阻塞性肺疾病作用机制的研究进展
尤梅桂42*，曾云°2，吴雅茗3，(1.厦门医学院基础医学部，厦门医学院呼吸疾病研究所，福建厦门36223；
0.厦门医学院机能与临床转化福建省高校重点实验室，福建厦门371203)
摘要：雷公藤红素(CeUsWa)是传统中药雷公藤(Tripteeymm wilforPii)的根部提取的五环三萜类化合物，近年来大量实验研究证明具有抗炎、抗氧化、抗生育、抗凋亡、抗肿瘤、免疫抑制等多种生物活性作用，随着慢性阻塞性肺疾病(Chronic oPstructive pulmonae diaso,COPD)发病率和病死率的升高，COPD已成为全球公共卫生问题之一，因此寻找更为安全有效的治疗药物迫在眉睫。实验研究证实Celstel具有抗COPD的作用，本文主要通过搜索大量Celstel相关研究论文，总结近几年雷公藤红素抗COPD作用及作用机制，以期为进一步的临床基础研究提供有用的线索。
关键词：雷公藤红素；慢性阻塞性肺疾病；作用机制tpk
福州白金汉英语中图分类号：R284文献标识码：A文章编号：12050755(2626)-14-0644-05
Rearch Progress about Mechanism ot Celostrai Alleviates Chranio Ob-stractive Pulmonara Dia
YOU Mei-pui3，*,ZENG Yun3，,WU Ya-mag/2(5.Department ot Basic Medicine,Xiomen Medicai Coi-lege,Xiomen321203,Chcna；2.Key laborytoy ot Functional and Clinical Translational Medicone,Fujion Pravince University,Xiomen Medical College,Xiomen361623,China)
ABSTRACT:Celastel is a peutacycHc twteaeuoin extracteU fem the roots of the traSitional Chiveso meUicive Tupteeymm wilfoaii.In receut yeyrs:a larye number of expeUmeutal stuUies have a variety of biological activities suc I i anti-inflammatoe?5n0-5xiqatiou ,anti-asoptosis,anti-feUility,anti-tumor,immuvosugpression el al.Becasso the ivcinevco of cheulc oUstactive pulmouare diyso increas and becomes a gloUal pugllc health peUlem,it is ext tremely uryeut to fink safer ank more6琏006treatweuts.The rearch on the effect ank mechanism of celastel on cheulc oUstactive pulmonae dia has yraSuaSy become one of the hotspots of cerreut rearch.IC coufiaieU that Celastel has anti-COPD6琏。0.This aUicle reviews the cerreut rearch on the action ank mechanism of celastel at gainst cheulc oUstactive pulmonae dia to peviOe uful efeeuces for further baslc rearch.
KEY WORDS2X000；COPD；Mechasism；Reviews
慢性阻塞性肺疾病(COPD)的重要特征为不完全可逆性气流阻塞，是一种慢性支气管炎和(或)肺气肿，
可逐渐发展为肺心病和呼吸衰竭，是世界上第三大致死病和引起全球第五大经济负担的疾病，并已成为全球公共卫生问题之一，全球有超过5亿多人受其困扰42。传统中药雷公藤红素(Celast wo)具有明显抗氧化和抗炎活性。临床上主要用于预防n型糖尿病引起的肝损伤⑴。近年来将CeUotO应用于肺部疾病的研究也受到了广泛的关注，并有大量研究报道Celaswot具有抗COPD的作用，然而其抗COPD的作用机制尚不清楚。因此，本文就近年来有关Celaswot抗COPD的作用及其机制的研究论文进行归纳总结，以期为临床及基础研究提供有价值的理论依据。
作者简介：尤梅桂，女(125&05-)。学历：硕士。职称：实验师。主要从事药理实验教学工作。
基金项目：福建省中青年教师教育科研项目：JT180653，厦门医学院呼吸疾病研究所课题:HXJT-051慢性阻塞性肺疾病COPD
plumCOPD患者的主要表现为咳嗽、多痰、呼吸困难等。长期
暴露在刺激性气体或颗粒物质中是其主要诱因，致病危险因素包括抽烟、室内和室外空气污染，以及职业性尘土和化学品。需引起注意的是COPD是一种可预防和治疗的常见疾病。已知的COPD发病的分子机制包括肺泡上内皮细胞衰
老、细胞凋亡和氧化应激诱导的慢性炎症。虽然早期阶段COPD可以预防和治疗，但是也可能进一步加重和恶化，并最终无法治愈。COPD是以炎症为核心，包括炎症细胞增加、炎
症介质水平升高、蛋白酶/抗蛋白酶失衡，导致黏液纤毛功能障碍、支气管收缩、结构改变以及全身性并发症。炎症损伤是慢阻肺疾病进展的核心机制。因此COPD的治疗重在抗炎,
临床常见的药物治疗思路主要有：ICS、、CS+LABA、、CS+LA- BA+LAMA、茶碱、磷酸二酯酶O抑制剂等⑷。近年来大量实验研究为COPD的治疗提供了新的思路。我国大力支持中草药药用价值的研究和开发，已证实雷公藤红素、芍药苷⑸、表
没食子儿茶素⑹、水飞蓟素⑺等具有抗COPD的作用。本文
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Strait Phamlacexticol fouma-Vol32No.142020
重点总结有关CUvWol抗COPD的作用及其作用机制的研究概况。
2雷公藤红素CeUvWoi
CUvWol是从雷公藤根皮中提取到的第一个化合物。已被开发成为具有抗氧化、抗炎、抗血管生成和抗癌作用的潜在药物制剂。雷公藤红素作用具有多靶点特征，目前报道能影响464多个蛋白。近年来有关Celastroi在肺部疾病的应用受到广泛的关注。Mon H4等研究发现Celaswol可诱导非小细胞肺癌A
foodborne549细胞凋亡，主要是通过激活线粒体和Fas/FasL 介导的途径。周光飚研究组31发现Celastroi在体内体外均显示出较强的抗肺癌作用，且能通过抑制AKT而增强化疗药物顺钳的抗肺癌作用。此外,Celastroi还能发挥抗COPD的作用，现将已研究证实的作用及作用机制归纳如下：
3Celastroi抗COPD的作用和作用机制研究进展
3.1Celastroi的抗炎、抗氧化作用当机体有炎症反应时，通常表现为血管通透性增加、前列腺素（PGE6）和其他炎症介质的产生和释放、炎症细胞趋化、血小板聚集以及炎症后期的纤维增生等。雷公藤红素一方面抑制炎症介质释放，直接对抗炎症反应，明显抑制炎症反应的发生；另一方面，通过调节下丘脑一垂体一肾上腺轴间接发挥抗炎作用〔回。已知雷公藤红素对慢性炎症和自身免疫性疾病各种过程进行调节可涉及多种细胞信号转导通路。这些信号途径包括：NF-pB、PI3K/ Akt/m TOR、S TAT、MAPK、JAK、TLR信号通路等。
Ke ShH0等研究显示在COPD的小鼠模型中发生了严重的肺损伤。此外，在小鼠血清和肺泡灌流液中炎症细胞因子ILD、TNF-v、MCPD显著性升高，而氧化应激的标志物SOD和CAT则显著降低〔5。Celastroi会通过抑制炎症因子表达和调节氧化应激发挥出抗炎和抗氧化作用。Celaswoi在香烟提取物处理的细胞模型中也发挥相同的作用。
3.2Celastroi的抗凋亡、抗自噬作用细胞凋亡是指为维持内环境稳定，由基因控制的细胞自主的有序的
死亡。研究表明细胞凋亡可能会影响CS诱导的细胞炎症381o在Ke Shi30等研究中，CS暴露的小鼠和CSE处理的BeasDB细胞的实验中，Celastroi治疗组比模型组的细胞凋亡显著减少，炎症反应减轻。实验结果表明Celaswol能抑制CS暴露或CSE 引起的细胞凋亡，减少炎症反应。
自噬是一种自我保护机制，能实现细胞对自身代谢和能量的更新，维持细胞稳态，在调节细胞生存和死亡的过程中也起着重要作用。实验研究表明，香烟烟雾（CS）诱导的氧化应激会损害自噬，导致慢性阻塞性肺病（COPD）脓肿的严重程度相关的聚集体形成，通过评估主要自噬转录因子EB （TFEB）在CS诱导的COPD-肺气肿发病机制中的作用，证明了雷公藤红素也会影响细胞自噬通路。但是自噬、凋亡和炎症反应的严重程度的关系还有待进一步阐明。教师节 英语
3.3内皮素受体B型内皮素受体B型（Enkotheliu B rc-ceotoe,EdnrP），是G蛋白偶联受体，主要在内皮细胞上表达。它可以刺激血管舒张和前列环素的释放。一些研究证实Ed-nrP不仅对支气管平滑肌具有收缩作用，其主要通过细胞内钙离子的摄入、调节乙酰胆碱以及诸如前列腺素、一氧化氮等舒张因子的分泌。EdnrP还对黏液分泌、气道重塑以及炎症反应有作用。而在以上的这些因素下最终会导致哮喘和吸烟者气道阻塞的发生361。研究发现EdnrP基因的第4外显子-34G/A处存在单核苷酸多态性，该处多态性位点是人类在诸如烟雾暴露或哮喘等诱发因素下导致气道阻塞的一个重要因素”771。尹琦等研究发现在COPD患者急性加重期时血浆中EdnrP和ETV浓度明显升高，诱发了一系列COPD病理生理变化，提示EdnrP浓度的升高可能是导致COPD产生的机制之一，临床检测EdnrP和ETV含量可为C
OPD患者病情观察、评估预后效果提供依据〔61。尹琦等研究还发现EdnrP-32G/A位点处的基因多态性可能与COPD的易感性相关361o EdnrP基因D4G/A的多态性可能作为一种遗传性标记用于早期发现对COPD易感的人群。2020考研时间表
ZaPehi A30等应用生物信息学研究分析显示EdnrP基因在COPD患者中的表达显著高于健康人，而在Celastroi治疗组中EdnrP基因则低表达。Ke ShU01等运用q-PCR检测COPD患者中EdnrP的表达情况。结果显示，随着COPD严重程度的增加，EdnrP的表达也显着增加，两者呈正相关。此外,EdnrP在COPD患者、CS暴露或CSE创建的动物和细胞COPD模型中均有显著性表达。以上实验结果证明EdnrP在COPD发生发展中发挥重要作用，而Celastroi发挥抗COPD作用的机制可能通过降低EdnrP基因表达，减少COPD患者的黏液分泌、抑制气道重构、降低炎症反应。
图1EdnrP基因及其他相关基因的网络信号通路图（GNRH1：促性腺激素释放激素1；EDN1：人内皮素1；EDN2：人内皮素2；EDN3：人内皮素3；ADRBK1：人0肾上腺素能受体激酶1；EDNRB：内皮素受体B型；AVP：精氨酸血管加压素；AGT：血管紧张素原蛋白;KNG1：激肽原蛋白1;GNA11和GNAQ基因负责编码G蛋白a亚基q族多肽）
du3.4激肽原蛋白（Kng1）激肽原蛋白Kng1在炎症、血压调节和血液凝固方面发挥重要作用〔5,31。研究表明，小鼠脑缺
血模型中Kny1蛋白缺失会减少炎症反应和血栓形成〔41。此外Kny1作为促炎细胞因子会促进细胞炎症的发展351。Ke Shi31等在体内和体外实验中发现Celastroi主要通过抑制细
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geneticengineering
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胞炎症反应减轻COPD症状，在CS暴露或CSE创建的COPD
模型中Kng3和EdnrU表达显著增加，而CelasWci处理后能显著降低了EdnrU和Kny3在这些模型中表达。这些差异表达
的基因形成了一个整合网络，其基因参与自噬，氧化应激和炎症反应。STRICG数据库显示Kny3是EdnrU下游的靶基因(见图3)。这表明CelasWci可能通过EdnrU/Kng3调节细胞炎症来减轻COPD。但是EdnrU/Kng3对细胞炎症和细胞凋亡作用的分子机制还需要进一步实验研究证实。
4展望
雷公藤红素具有抗炎、抗氧化、抗生育、抗凋亡、抗肿瘤、免疫抑制等多种生物活性作用，因此是雷公藤活性成分中被研究较多的成分之一，但是CelasWci具有物理化学和药代动
力学不稳定性，如：低溶解度，生物利用度差以及全身毒性作用，这些都限制了其临床应用，近年来开发研究制备雷公藤红素长循环的脂质体42、雷公藤固体分散体43、雷公藤红素缓释滴丸45等制剂，
以期为Celaswot的临床应用提供帮助。目前针对Celastel直接作用靶点的研究，均限于功能学和生物信息学研究,Celastel与靶点作用的结构学研究，特别是警惕结构研究还没有开展〔3。这些都为今后的研究指明方向。根据puUmed收录的Celastel研究相关论文，其中涉及世界著
名学术期刊，诸如Cell和BooP等，但是有关Celastel应用于COPD的研究还寥寥无几，因此COPD的发病机制，发生发展规律.Celastel抗COPD的作用机制也尚不清楚，这都需进一步的探究探讨。因此本文通过搜索大量文献，总结Celastel 对抗COPD的作用及作用机制，为进一步开发安全、有效治疗COPD的新药提供理论依据。
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