瑞舒伐他汀钙片中国人体的药动学
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[收稿日期]2006—12(J
蒋娟娟，田蕾，黄一玲，刘红，严岩，许莉，李一石(中国医学科学院阜外心血管病医院临床药理中心，卫生部心血管药
物临床研究重点实验室，北京10()037)
[摘要]目的：研究瑞舒伐他汀在中国健康志愿者体内的药动学特征.方法：健康男性受试者24名，随机分为3个剂量组：瑞
舒伐他汀5,10和20mg组，每组8名，分别口服对应剂量的瑞舒伐他汀钙片.以高效液相一质谱/质谱(HPLC-MS/MS)法测
定血药浓度.结果：受试者单剂量空腹口服瑞舒伐他汀5,1(),20mg后，达峰浓度分别为(6.5±1.5)g,(12.6±4.4)
g和(39.7±24.8)ptg?L一,AUGl_1分另0为(58.5±12.9)ptg?h?L一',(123.5±36.5)ptg?h?L一,(268.1±161.1)ttg'h.L一,
达峰时间分别为(3.8±1.9)h,(3.5±1.3)h,(2.9±1.())h，半衰期￡l/2分别为(14.5±4.2)h,(12.3±I.9)h,(10.3±
1.9)h；受试者多次口服瑞舒伐他汀5,1()和20mg达稳态后，稳态达峰浓度分别为(6.I ±I.4)g?L～,I6.1±6.0?
I一(35.8±19.8)g?L一',AUC分另《为(71.4±6.2)g?h?L一,(168.6±50.4)ptg?h?L 一和(359.4±128.2)ptg'h'L一，稳
态达峰时间￡分别为(3.6±0.7)h,(3.9±1.1)h,(3.0±0.9)h，稳态半衰期tl/2分别为(15.6±3.1)h,(12.8±2.4)h,
(11.2±1.4)h.结论：在本研究剂量范围内，瑞舒伐他汀呈线性动力学特征而无饱和性，中国人与白种人的药动学特征存在
明显的种族差异.
[关键词]瑞舒伐他汀；药动学；高效液相色谱一串联质谱；种族差异
[中图分类号]R969.1[文献标识码]A[文章编号]10{J卜5213(2007)11—1497—04 StudyonpharmacokineticsofrosuvastatincalciumtabletsinChinehealthysubjects JIANGJuan-juan,TIANLei,HUANGYi—ling,LIUHong,Y anyan,XULi,LIYi—shi(TheKeyLaboratoryof ClinicalTrialRearchofCardiovascularDrugs.FuwaiCardiovascularHospital,CAMSan dPUMC,Beijing100037,China)
ABSTRACT:OK1『ECTIVETostudythepharmacokineticsofrosuvastatincalciumtabletsinChinehealthy volunteers.METH—
ODS24malevolunteersweredividedinto3groupsatrandom,andwereadministratedwithR osuvastatincalciumtablets5
日语听力
mg,10rngor20mgrespectively.Plasmaconcentrationwasdetectedbyrever-phaHPLC-MS/MS.RESULTSAftersingle-
doadministration,theCwas(6.5± 1.5),(12.6± 4.4),(39.7±24.8)ptg?L一for5,10,20mgrosuvastatinrespectively,
合照英文
AUGwas(58.5±12.9),(123.5±36.5),(268.1±161.1)ttg?h?L一,respectively,￡～was(3.8±1.9),(3.5±1.3),(2.9±
1.0)respectively,t1/2was(14.5± 4.2),(1
2.3± 1.9),(10.3±1.9)respectively;aftermulti-doadministration,Cwas(6.1
±1.4),(16.1±6.()),(35.8±19.8)肛g?L一for5,10,20mgrespectively,AUCsswere(71.4±6.2),(168.6±50),(359.4±
128.2)ptg?h?L一respectively,￡憾was(3.6±0.7),(3.9± 1.1),(3.0±0.9)respectively,tl,
/2was(15.6±3.1),(12.8±2.4),
(11.2±1.4)respectively.CONCIUSIONIthasbeenshownthatthereisremarkableethnicdifference inpharmacokineticpro—
fi1esbetweenChineandCaucasian.Rosuvastatinexhibited1inearpharmocokineticchara cteristicsoverthedorangestudied.
KEYWORDS:rosuvastatin;pharmacokinetics;HPLC-Ms/MS;ethnicdifference
瑞舒伐他汀(rosuvastatin)为新的3一羟基一3一甲
基戊二酰辅酶A(HMG-COA)还原酶抑制剂，是经
合成和筛选一系列嘧啶取代的3,5一二羟基一6一庚烯
酸酯化合物后发现的一个他汀类新药，临床用于口姚明 退役
服治疗高胆固醇血症和脂质异常血症.国外文献
多采用液相色谱一质谱联用法测定血浆中的瑞舒伐
[基金项目]863国家攻关项目(编号:2002AA2Z341A,2004AA2Z3760)[作者简介]蒋娟娟，女，助理研究
怪奇物语百度云员,E-mail:jiangjuanjuan一80@163
corn[通讯作者]李一石.女，主任医师，电话:01{J一68331753,E-mail:*******************.
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他汀浓度[2]，国内未见报道.已有研究证明瑞舒伐他汀在白种人和亚洲人之间存在显着的种族差异, 相同剂量下亚洲人的血药浓度一时间曲线下面积(AUC)和最大峰浓度(C瑚)约为白种人的2倍[5], 但未见中国人口服瑞舒伐他汀后的药动学资料.本研究通过高效液相色谱一质谱/质谱(HPIC-MS/ MS)法测定血浆中的瑞舒伐他汀浓度，探讨其在健康国人体内的药动学特征，并与国外临床研究结果比较，评价该药在不同人种的种族差异.
1材料
API4000串联质谱仪(美国应用生物系统公
司)，包括Analyst1.3数据处理软件;Agilentl100
液相色谱系统(美国安捷伦公司)；瑞舒伐他汀钙片(某制药有限公司，规格为5mg)；瑞舒伐他汀对照
品(某制药有限公司，纯度为99.1)；匹伐他汀[内标，兴和(株)东京创药第一研究所，纯度为99.35,
批号NKOOSAIO]；甲酸，甲醇，叔丁基甲醚为色谱纯；盐酸为分析纯；水为纯化水.
2方法与结果
2.1受试者选择健康男性受试者24名，年龄(22.2±
3.3)岁，身高(172.1±
4.6)cm，体质量
(64.7±6.3)kg.经体检，胸片，心电图，血，尿常
规，血生化检查均无异常.无吸烟，酗酒嗜好，无食物，药物过敏史，无药物依赖史及精神病史.试验前4周未服用任何药物.所有自愿受试者签署知情同意书，试验方案经伦理委员会批准.
fat的比较级2.2试验设计采用随机开放试验设计,24名受
试者随机分为3个剂量组:5,10,20mg组，每组8 名.受试者于试验第1天晨8:O0点按规定剂量空
腹口服瑞舒伐他汀钙片,200mL温水送下.受试者
分别于试验第4天起每日晨空腹口服相同剂量的瑞舒伐他汀钙片，连续服药7d.每日服药2h后方可
饮水,4h后进食标准午餐.试验期间统一饮食，禁
忌烟酒和含咖啡因的饮料.整个试验过程均在I期病房进行，医务人员在场并监测可能出现的药物不良反应.
2.3血样收集与处理分别于第1次给药(单剂
量)和最后一次给药(多剂量)前，给药后0.5,1,2,3, 4,6,8,12,18,24,36,48,60h取静脉血5mL，肝素
抗凝,3000r?min离心10min，取血浆一7()℃保
存待测.取0.5mL血浆样本置于10mL具塞离心peoplesoft
管中，加入0.2tool?L盐酸溶液1O0L酸化血浆,
混匀后加入提取剂叔丁基甲醚(含内标匹伐他汀2.5g?L)2mL进行提取，涡旋混合3min，离心内径英文
10min(3000r?min)，分取上层有机相于室温下
氮气流吹干，残留物溶于0.2mL流动相中，取2()L 进入HPLC-MS/MS分析.
2.4生物样本测定
coo是什么意思
2.4.1色谱条件色谱柱:GLNuclosilC色谱柱
(5Omm×2mm,5m，澳大利亚SGE公司)；流动
相：甲醇一水一甲酸(7O:30:1)；流速:0.25mL?min～; 柱温:35℃.质谱检测条件：离子源为电喷雾离子
张永琪源，离子喷射电压5000V，温度为3O0oC；气帘气体(N2)压力为10unit，离子源气体GS1(N2)压力为
14unit，离子源气体GS2(N)压力为7unit，碰撞气CAD(N:)压力为7unit；正离子方式检测；扫描方式
为多反应监测(MRM)；用于定量分析的离子反应
分别为m/z481.9一m/z258.3(瑞舒伐他汀)和m/
