分子生物医学
人类白细胞抗原Ⅱ类基因多态性与胃肠道疾病相关性的研究进展
方佳慧
△
volunteer是什么意思
(综述),
黄永坤
※
置若罔闻,
刘 梅(审校)
(昆明医学院第一附属医院儿科，昆明650032)
中图分类号:R573;R574 文献标识码:A 文章编号:1006-2084(2012)09-1281-03
基金项目：云南省自然科学研究应用基金项目(2009CD163)
摘要：人类白细胞抗原(HLA)是目前发现的与疾病关联最为密切的基因复合体，决定疾病易感性和个体差异。胃肠道疾病(如消化性溃疡)是人类最为常见的疾病。HLA-Ⅱ类基因多态性可以改变HLA 分子、抗原和T 细胞之间相互作用的特性，并因此控制对外来抗原(或自身抗原)的免疫应答，致人类疾病的易感性和临床表现不同。现就HLA-Ⅱ类基因多态性与胃肠道疾病的相关性研究予以综述。
关键词：人类白细胞抗原Ⅱ类基因；基因多态性；胃肠道疾病describe
Rearch Progres s of Co rrelation betwee n Human L euko cyt e Ant igen Class ⅡGene Polymorphism and Gast roint es tinal Dis ea s FANG Jia-hui,H UANG Yong-kun,LIU Mei.(Department of Pediatr ics,K unming M edical Univers ity Firs t Affiliated Hospital,K unm ing 650032,C hina)
Abst rac t:Human leukocy te antigen(HLA)is the g ene complex which is most cloly associated with dias,which decides individual differ ences and susceptibility to the dias.Ga str ointestina l dias such a s peptic ulcer are most com mon in human being.The polymor phism of HLA class Ⅱcan chang e the inter ac-tion char acteristics of HLA molecules,antigens and T cell,and control the immune respon from external an-tig en(or auto-antigen),causing the difference of huma
n dia susceptibility and clinical manifestations.H ere is to summa rize the correla tion between H LA-Ⅱgenes polymor phism and gastrointestinal dias.
高考听力Key words :Human leukocy te antigen-Ⅱ;Gene polymor phism;Gastr ointestinal dias
人类白细胞抗原(huma n leukocyte antigen,HLA)又称人类主要组织相容性复合体，是迄今为止发现的最为复杂的人类遗传系统。大量研究表明,HLA 等位基因的分布具有明显的种族、地域特异性，且HLA 等位基因间存在连锁不平衡,HLA 表型呈现多
样化及高度多态性[1]
。研究发现已知的多种疾病均与HLA 基因多态性相关，其中HLA-Ⅱ类基因亦与多种人类疾病相关。经典的HLA-Ⅱ类基因分别为D R 、D Q 和DP，其编码的基因及其产物在机体免疫和炎性反应中发挥重要作用。
1 HLA-Ⅱ类基因与不同人群消化性溃疡及慢性萎缩性胃炎的相关性
消化性溃疡包括胃溃疡及十二指肠溃疡(duode-na l ulcer,DU)，发病率高，易反复发作，且可出现严重的并发症，如大出血、穿孔、梗阻，甚至癌变。慢性萎缩性胃炎同消化性溃疡一样是消化系统常见病，且两者均与幽门螺杆菌(Helicobacteria pylor i,Hp)感染有关。近年来对消化性溃疡及慢性萎缩性胃
炎相关基因的研究越来越多,HLA-Ⅱ基因亦为研究热点。
Yoshita ke 等[1]
对日本人群Hp 感染相关的消化性溃疡患者HLA-Ⅱ基因研究发现,DU 患者DRB1*0405/DQB1*0401基因频率增加，胃溃疡患者DPA1*0201/DPB1*0901基因频率增加，同时发现DU 与
胃溃疡患者DRB1*1501/DQA1*01021/DQB 1*0602基因频率下降。然而,S a nto-lar ia 等[2]
对西班牙白种人Hp 感染相关消化性溃疡患者的研究发现,HLA-DQA1*0301及DQA1*0102基因对宿主Hp 易感性无影
响。Oksa nen 等[3]
报道芬兰自身免疫性胃炎患者HLA-DRB 1*04和D QB1*03等位基因与疾病相关。S akai
等
[4]
对日本122例经内镜检查确诊的萎缩性胃炎患
者HLA-DQ B1基因研究发现DQB 1*0401显著增高，认为此基因是萎缩性胃炎的易感基因。
杜意平等[5-6]
对广东地区汉族胃溃疡患者HLA-DQB 1基因遗传易感性研究发现,HLA-DQB 1*0602基因频率明显增高，而D QB1*0604则显著下降，这提示HLA-D QB1*0602对胃溃疡有遗传易感作用，而HLA-D QB1*0604则有遗传抵抗作用。同时，报道该地区DU 患者与DQ B1*0602亦有一定的相关性。钟雪梅等
[7]
报道上海地区汉族DU 患儿中HLA-
DQB 1*05031等位基因频率显著增高，提示D QB1*05031与上海地区汉族DU 患儿呈正相关。黄永坤等[8-9]对云南地区Hp 感染患儿的研究认为,HLA-DQB 1*0301等位基因可能是儿童抵抗Hp 感染的保护基因,D QA1*103/D Q B1*0401可能为Hp 相关性疾病的易感基因。汪云利等
[10]
报道成都地区Hp 阳性
的慢性胃炎患儿D Q B1*0602/D QB 1*03032等位基因阳性率明显低于Hp 阴性的慢性胃炎患儿，认为该等位基因位点对Hp 相关性胃炎具有遗传抵抗作用。
消化性溃疡及萎缩性胃炎相关易感基因众多，且存在种族、地域差异，能否通过增加Hp 的感染来发挥致病作用国内外报道也不一致。目前,HLA 基因多态性与Hp 致病相关联的可能机制有以下几个方面:①分子模拟学说。某些特定的HLA 分子与Hp
结构上有相似之处，致机体不能产生有效的免疫应答或产生的免疫应答反而损伤自身组织。②受体学说。特定的HLA分子可能作为Hp的受体，两者结合导致组织损伤。③人类控制免疫应答能力和调整免疫功能的基因包含在HLA-Ⅱ类基因中，故特定的Ⅱ类基因可能导致特定的异常免疫应答，从而表现为易感某种疾病。④连锁不平衡学说。HLA基因与Hp易感基因连锁,HLA型是一种可检出的遗传标志物，目前Hp易感基因尚未统一。
2 HLA-Ⅱ类基因与不同人群炎症性肠病的相关性
炎症性肠病包括溃疡性结肠炎(ulcer ative colitis, U C)和克罗恩病(Crohn dia,CD)，是一组原因不明的慢性肠道炎症性疾病，其发病机制目前尚未明确，目前广泛认为是包括感染在内的环境因素作用于具有多基因缺陷的易感倾向个体，诱发异常免疫反应而导致疾病。研究报道,HLA系统的6种抗原HLA-A/B/C(Ⅰ类)和DR/DQ/D P(Ⅱ类)及其基因位点都或多或少与炎症性肠病相关，目前研究最广泛和深
入的是Ⅱ类抗原及基因位点。
S tokkers等[11]对炎症性肠病与HLA-DR/D Q的相关性报道进行荟萃分析，发现与HLA-DR2/DR9和D RB1*0103U C呈显著正相关，呈负相关的是D R4;
D R7/DRB3*0301/DQ4与CD呈正相关,DR2、DR3与CD呈负相关。Ya ma moto-Furusho等[12]对墨西哥U C患者的研究表明，在严重的活动性UC及p-ANCA 阳性患者中,HLA-D RB1*07等位基因显著增加。Góm ez-Ga rcía等[13]研究发现,HLA-DRB1*03对西班牙U C患者有强大的保护作用。Trachtenber g 等[14]在对犹太(德系)及非犹太高加索炎症性肠病患者与HLA-Ⅱ类基因单倍体关联性研究中发现, D RB1*0103/D RB1*1502与炎症性肠病相关，且存在DRB1*0103-DQ A1*0501-DQB1*0301的基因关联及DRB1*1502-D QB1*0601的基因关联，非犹太CD患者D PB1*0401基因增加。Myung等[15]对韩国UC患者的研究表明,D R2/DRB1*1502与UC呈正相关,DRB1*1502与疾病的危险性及严重性呈负相关。Lu等[16]对72例中国非汉族UC患者的研究发现HLA-DRB1与UC无相关性，而对汉族U C患者研究则发现HLA-DRB1*07与全结肠炎、无肠外表现的和中重度UC呈正相关,HLA-DRB1*14和HLA-DRB1*16分别与中重度和轻度UC呈正相关，并且携带DRB1*03的患者在临床上均轻度表现，与中重度的U C呈负相关。王丽英等[17]报道U C的D R2及DR15基因携带者明显增加，这提示中国人U C亦与HLA-DR2及DR15基因存在正相关，且HLA-DRB1基因型与UC患者的病情严重程度、病变部位、分期及是否采取外科手术无关，与UC的病程有一定关系,U C慢性持续型的D RB1*15
等位基因频率较慢性复发型和初发型显著增加。另有研究发现[18],D RB1*04/DRB1*07及D RB1*12可能分别是吉林地区汉族人CD的易感基因与保护基因。可见，炎症性肠病连锁基因的多态性与其发病及表型有着密切的关系，不同地区、种族人群的炎症性肠病患者有不同的疾病特征和基因多态性改变。
3 HLA-Ⅱ类基因与不同人群胃癌及大肠癌的相关性
胃癌与结肠癌均为消化道恶性肿瘤中常见的疾病，其发病机制迄今未明。在机体抗肿瘤的免疫效应机制中HLA的作用不容忽视。近年来，随着分子生物学技术的不断发展，进行了大量关于HLA与肿瘤关系的研究，尤其是基因多态性与个体易患性关系的研究备受关注。有研究发现，已知细胞恶变过程中可获得肿瘤相关抗原，并出现HLA-Ⅱ异常表达。
Ma gnusson等[19]对瑞典胃腺癌患者的研究发现，缺乏DQA1*0102可能是宿主Hp相关性萎缩性胃炎和肠型胃腺癌的遗传危险因素，同时也发现DRB1*1601等位基因与癌症存在强相关性，且其作用不依赖Hp感染。Herrer a-Goepfert等[20]对墨西哥混血胃癌患者研究发现,HLA-DQB1*0501与其弥漫性胃腺癌的发生有关，推测无论有无Hp感染其都为易感基因。Ga rza-González等[21]对墨西哥胃癌及高异型性胃癌患者HLA-D QA1基因的研究发现,DQA1 *0503为独立的保护因素，并推测此基因为保护基因。Quintero等[22]对Hp感染的南部欧洲人群进行研究，认为DQ B1*0602基因可增加远端胃癌的风险。Wata na be等[23]对日本胃腺癌患者DQ B1基因研究发现,D QB1*0401基因频率显著增高，认为
此基因是肠型胃癌的危险基因。陈威等[24]对中国北方胃癌高发与低发区人群的研究发现,DPB1*1701为易感基因，推测DPB1*0901为保护基因。这些基因型对胃癌的病情及预后评定的意义尚需进一步研究。
对HLA-Ⅱ类基因与大肠癌相关性的报道较少，有研究表明HLA-Ⅱ在肿瘤细胞的表达主要为HLA-D R。多数学者认为高分化结肠癌高表达HLA-D R，且肿瘤生长缓慢，转移可能性小，恶性程度低，预后较好，分化程度低的结肠癌则极少表达HLA-DR，多已转移，恶性程度高。这与周建斌等[25]和程宝泉等[26]的研究一致。Lee等[27]报道在白种人中HLA-DRB1及DQB1等位基因与大肠癌无关。林军等[28]对我国湖北地区汉族大肠癌54例患者HLA-DRB1及DQ B1基因的研究发现,D RB1*0901与疾病呈正相关, DRB1*080X与疾病呈负相关。目前对于HLA-DR
在癌细胞中表达的机制尚无一致的认识，主要有以下两种学说:①癌细胞刺激机体所产生的炎性反应使癌浸润性淋巴细胞释放多种细胞因子，后者可诱导癌细胞表达HLA-DR。②在癌发展过程中,HLA-D R基因的表达或调控过程发生变化，使HLA-DR在癌细胞中由不表达变为表达，而成为在癌细胞发展早期过程中出现的一个标志物。有关HLA-Ⅱ类基因在大肠癌中的研究结果表明,HLA抗原分布存在种族差异、地区差异及样本误差，大肠癌与HLA-Ⅱ相关联系仍有待进一步研究。
4 小结
HLA-Ⅱ类基因与人类常见胃肠道疾病的相关性国内外报道尚未统一，可见HLA-Ⅱ类基因多态性表现在不同种族人群和地区的不同疾病的临床表现及疾病严重程度不同。对HLA基因的研究不仅有利于临床对疾病易感性及致病机制的认识，更有助于疾病的预防、疾病的诊断和相关药物、基因治疗的探索。
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收稿日期:2011-10-27 修回日期:2011-12-07 编辑：伊姗
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